子宮腺肌病的基因發(fā)病機(jī)制

張成宇(綜述)，彭　松，熊　郁(審校)

(　1.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，重慶 400016； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤HIFU中心，重慶 400016；

3.重慶海扶醫(yī)院婦科，重慶 401120)

子宮腺肌病的基因發(fā)病機(jī)制

張成宇1△(綜述)，彭松2※，熊郁3(審校)

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，重慶 400016； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤HIFU中心，重慶 400016；

3.重慶海扶醫(yī)院婦科，重慶 401120)

摘要：子宮腺肌病作為婦科常見疾病，發(fā)病率逐年上升。該病的發(fā)病機(jī)制雖己有多方面研究，但目前其發(fā)病機(jī)制仍不清楚，從而導(dǎo)致有效治療手段有限。任何疾病的發(fā)病機(jī)制都可以從基因?qū)W角度進(jìn)行分析，該文將近年來子宮腺肌病與相關(guān)基因(包括抑癌基因PTEN，原癌基因PTTG、c-myc，凋亡基因Bcl-2/Bax、survivin，免疫耐受相關(guān)基因Fas/Fasl、HLA-G以及雌激素代謝相關(guān)基因)的研究予以綜述，在總結(jié)既往學(xué)者研究的基礎(chǔ)上，為后者的研究提供參考。

關(guān)鍵詞：子宮腺肌病；發(fā)病機(jī)制；基因

子宮腺肌病定義為子宮內(nèi)膜浸潤(rùn)性生長(zhǎng)入子宮肌層產(chǎn)生的病變，當(dāng)病變?cè)谧訉m肌層內(nèi)表現(xiàn)為局限性的結(jié)節(jié)時(shí)，又稱為子宮腺肌瘤，多發(fā)生于30～50歲的育齡期婦女；該病以進(jìn)行性痛經(jīng)、慢性盆腔痛、月經(jīng)過多等為主要臨床表現(xiàn)[1]。患者常伴有子宮增大、性感不快及不孕等癥狀，對(duì)女性健康和生育產(chǎn)生重大影響[2]。到目前為止，該病的發(fā)病率呈日益上升趨勢(shì)，但其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。有學(xué)者研究表明，女性體內(nèi)基因水平的改變與子宮腺肌病的發(fā)生、發(fā)展有一定相關(guān)性[3-4]。因此，從分子基因水平探討子宮腺肌病與基因的相關(guān)性，可以更深入地了解該病的發(fā)病機(jī)制。現(xiàn)就子宮腺肌病的基因發(fā)病機(jī)制予以綜述。

1抑癌基因

人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源基因(mutated in multiple advanced cancers 1，PTEN)為抑癌基因，歸屬于雙特異蛋白磷酸酶家族，其特點(diǎn)是有雙重磷酸酶活性，包括脂質(zhì)磷酸酶和蛋白磷酸酶[5]。PTEN具有非常廣泛的生物學(xué)特性，可參與多種信號(hào)通路過程，通過抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡及參與血管生長(zhǎng)等多方面發(fā)揮抑癌作用[6]。夏偉蘭[7]通過收集數(shù)據(jù)進(jìn)行試驗(yàn)研究證實(shí)，PTEN在正常內(nèi)膜、在位內(nèi)膜及異位內(nèi)膜中的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明PTEN表達(dá)的下降對(duì)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生負(fù)向作用，從而導(dǎo)致異位的子宮內(nèi)膜細(xì)胞異常增生，至子宮腺肌病的發(fā)生。另外，子宮腺肌病中新生血管形成是子宮內(nèi)膜侵入肌層并生長(zhǎng)發(fā)育的必備條件,血管生成增加與子宮腺肌病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[8]。大量研究表明，PTEN基因?qū)ρ苌墒峭ㄟ^調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸激酶(phosphatidylinositol 3-kinase/serine threonine kinase,PI3K/AKT)的信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)的[9-10]。另外，缺氧誘導(dǎo)因子1信號(hào)通路是血管生成信號(hào)途徑關(guān)鍵性的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子[11]。在卵巢腫瘤細(xì)胞、胃癌及更廣泛細(xì)胞系(如PC-3、HepG2等)的試驗(yàn)研究中均證實(shí)，PTEN的表達(dá)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[12-14]。在胰腺癌的研究中，通過PI3K抑制治療可消除血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，由此推論，PTEN基因可能通過調(diào)控PI3K從而影響缺氧誘導(dǎo)因子1信號(hào)通路來調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子影響血管的生成[15]。綜上所述，PTEN基因可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和促進(jìn)血管生成兩方面因素促進(jìn)子宮腺肌病的發(fā)生和發(fā)展。

2原癌基因

2.1垂體瘤轉(zhuǎn)化基因(pituitary tumor transforming gene,PTTG)PTTG是一種新型的原癌基因，PTTG基因編碼的分離酶抑制蛋白有抑制細(xì)胞有絲分裂后期姐妹染色單體分離的作用，PTTG基因的突變致細(xì)胞不能進(jìn)行正常有絲分裂，從而導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖[16]。有學(xué)者的試驗(yàn)表明，PTTG與垂體腫瘤細(xì)胞的增殖和浸潤(rùn)呈正相關(guān)[17-18]。另外，閏麗萍和惠京[19]研究結(jié)果提示，PTTG基因的過度表達(dá)與子宮腺肌病內(nèi)膜細(xì)胞的浸潤(rùn)和增殖同樣呈正相關(guān)。由此可見，PTTG基因的激活或突變?cè)谧訉m腺肌病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

2.2c-myc基因c-myc基因位于人染色體8q24上，是一種多功能的原癌基因，70%的腫瘤都顯示出c-myc基因的高表達(dá)[20]。c-myc作為轉(zhuǎn)錄因子，可激活或抑制10%～15%的細(xì)胞基因，影響RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄過程，而這些基因又分別涉及細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞的增殖和凋亡、蛋白合成、細(xì)胞黏附和能量代謝等多個(gè)方面[21]。研究證實(shí)，子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖與凋亡過程是內(nèi)膜周期性增生與脫落的根本原因，c-myc基因的表達(dá)可通過促進(jìn)細(xì)胞的增殖，調(diào)節(jié)細(xì)胞的周期，從而達(dá)到調(diào)控細(xì)胞凋亡的目的，c-myc基因的陽性表達(dá)和細(xì)胞的凋亡有相關(guān)性[22]。有學(xué)者通過免疫組織化學(xué)和反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)等試驗(yàn)證實(shí)，在子宮腺肌病中，c-myc基因的表達(dá)陽性率增加[23]。另外，冷維春等[24]發(fā)現(xiàn)，c-myc基因在患者的子宮內(nèi)膜中表達(dá)顯著增強(qiáng)，從而提升了內(nèi)膜細(xì)胞抗凋亡的能力，導(dǎo)致內(nèi)膜細(xì)胞在子宮肌層種植、生長(zhǎng)和侵襲，形成異位病灶。由此證明，c-myc基因的過度表達(dá)可能是子宮腺肌病發(fā)生、發(fā)展的重要因素。

3凋亡基因

細(xì)胞凋亡的同時(shí)受促凋亡基因和凋亡抑制基因的雙重調(diào)控，在正常情況下，它們處于動(dòng)態(tài)平衡，共同維持著細(xì)胞的正常功能；當(dāng)一方或雙方被異常激活或突變后發(fā)生細(xì)胞凋亡的調(diào)控失衡，即可造成細(xì)胞凋亡減弱或異常增殖，這也是腫瘤性疾病的根本原因[25]。子宮腺肌病是目前公認(rèn)的具有惡性腫瘤相似的生物學(xué)特征的一種良性疾病，當(dāng)細(xì)胞凋亡基因中的一種或多種發(fā)生異常時(shí)，均可引起子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡的失控[26]。由此推斷，細(xì)胞的凋亡調(diào)控異?？赡苁亲訉m腺肌病發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一。

3.1Bcl-2(B-cell lymphoma/leukemia-2)基因有學(xué)者在小鼠B細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的Bcl-2基因，是B-細(xì)胞淋巴瘤/白血病2家族的成員之一，且已證實(shí)該基因能夠延長(zhǎng)細(xì)胞壽命，具有抑制凋亡作用[27]。Bcl-2的表達(dá)在正常的子宮內(nèi)膜中呈周期性變化，表達(dá)強(qiáng)弱依次為增生期>分泌期>月經(jīng)期，不同于子宮腺肌病，Bcl-2在子宮腺肌病中呈持續(xù)表達(dá)并且沒有周期性的變化[28]。另有學(xué)者研究表明，Bcl-2蛋白在正常子宮內(nèi)膜組織的表達(dá)顯著低于子宮腺肌病組織[29]。

3.2Bax基因Bax基因作為B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2家族的另一個(gè)成員，與Bcl-2具有21%的同源性，其能促進(jìn)由線粒體通路引起的細(xì)胞凋亡，因而被稱為凋亡促進(jìn)基因，有拮抗Bcl-2基因抑制凋亡的作用[30]。當(dāng)Bcl-2呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)時(shí)形成Bcl-2同源二聚體，有抑制凋亡的作用；當(dāng)Bax呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)時(shí)形成Bax同源二聚體，將加速細(xì)胞的凋亡；若兩者達(dá)到平衡，即形成Bcl-2/Bax的異源二聚體，將終止細(xì)胞的凋亡[31]。細(xì)胞是否進(jìn)入凋亡狀態(tài)與Bcl-2和Bax比值的高低有絕對(duì)相關(guān)性，兩者的比例調(diào)控著細(xì)胞對(duì)凋亡刺激的敏感性，兩者基因表達(dá)蛋白的互相拮抗過程，實(shí)際上是通過調(diào)控凋亡誘導(dǎo)蛋白來實(shí)現(xiàn)的，并共用BH1、BH2和BH3結(jié)構(gòu)域[32]。高秋等[33]也有相似的研究結(jié)果，證實(shí)Bcl-2過度表達(dá)與Bax表達(dá)下調(diào)的共同調(diào)節(jié)作用導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡減弱和增殖能力增強(qiáng)，從而促使子宮腺肌病的發(fā)生。由此可見，子宮腺肌病的發(fā)病機(jī)制與凋亡基因Bcl-2/Bax調(diào)控失衡及內(nèi)膜細(xì)胞對(duì)凋亡敏感性下降有關(guān)。

3.3survivin基因近年來，新發(fā)現(xiàn)的survivin基因是細(xì)胞凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis，IAP)家族中的新成員，具有腫瘤特異性，主要通過抑制胱天蛋白酶(caspases)的活化和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期依賴激酶兩條途徑來抑制細(xì)胞凋亡[34]?？梢?，survivin基因的過度表達(dá)能抑制細(xì)胞凋亡，從而有利于細(xì)胞的異常增殖和向惡性的轉(zhuǎn)化。更有研究表明，survivin基因的高表達(dá)在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病中起重要作用[35]。許多學(xué)者分別用試驗(yàn)學(xué)方法進(jìn)行研究，并取得了類似的結(jié)果，即異位的子宮內(nèi)膜組織中survivin基因的表達(dá)明顯高于在位子宮內(nèi)膜；進(jìn)一步推論，survivin基因的過度表達(dá)增強(qiáng)了內(nèi)膜細(xì)胞抗凋亡的能力，致使細(xì)胞凋亡減弱，使其在子宮肌層存活概率更大，從而導(dǎo)致子宮腺肌病的發(fā)生[36-38]。

4雌激素代謝相關(guān)基因

眾多學(xué)者一致認(rèn)為，多種婦科疾病包括子宮腺肌病均屬于雌激素依賴性疾病，雌激素的代謝障礙可引起疾病的發(fā)生；具體表現(xiàn)為當(dāng)體內(nèi)雌激素濃度失衡可引起雌激素相關(guān)性受體表達(dá)紊亂，從而引起相關(guān)疾病[39]。有關(guān)雌激素合成過程中的關(guān)鍵酶及最后一步限速酶——芳香化酶的研究表明，異位子宮內(nèi)膜組織中芳香化酶的表達(dá)與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[40-41]；同時(shí)，亦有學(xué)者證實(shí)，芳香化酶抑制劑具有同促性腺激素釋放激素受體激動(dòng)劑相似的減少腺肌體積、改善癥狀的作用[42]。而芳香化酶是由芳香化酶基因(CYP19)編碼的，因此認(rèn)為其等位基因突變與雌激素依賴性的子宮腺肌病發(fā)病可能有關(guān)[43]。

5免疫耐受相關(guān)基因

5.1Fas/Fasl系統(tǒng)Fas基因位于人類染色體10q23上，編碼316個(gè)氨基酸，F(xiàn)as抗原位于細(xì)胞膜表面，其天然配體Fasl與Fas的結(jié)合是傳遞死亡信號(hào)的重要通路；Fasl與Fas抗原結(jié)合后，F(xiàn)as相關(guān)死亡區(qū)蛋白構(gòu)象發(fā)生改變，結(jié)合caspase-8的前蛋白，形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物，從而使caspase-1、caspase-3、caspase-7等一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)被激活，促使表達(dá)Fas蛋白的細(xì)胞發(fā)生凋亡[44]，免疫細(xì)胞即通過此通路消除表達(dá)Fas的靶細(xì)胞。而同時(shí)在多種腫瘤細(xì)胞中Fasl的表達(dá)水平上調(diào)，同樣可以通過Fas/Fasl通路誘導(dǎo)表達(dá)Fas抗原的免疫細(xì)胞的凋亡，從而逃避體內(nèi)免疫細(xì)胞的監(jiān)視繼續(xù)生長(zhǎng)而致病[45]。而子宮腺肌病在其生物學(xué)行為上與很多腫瘤有類似之處。由此推測(cè)，當(dāng)這些表達(dá)Fas的免疫細(xì)胞與表達(dá)Fasl的子宮腺肌病內(nèi)膜細(xì)胞結(jié)合后，可能會(huì)激活Fas/Fasl信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起免疫細(xì)胞的凋亡，從而使免疫細(xì)胞無法殺傷增生的內(nèi)膜細(xì)胞，導(dǎo)致子宮腺肌病的發(fā)生。但是，目前針對(duì)子宮腺肌病與Fas/Fasl的研究相對(duì)較少，因此該課題還需進(jìn)一步的研究。

5.2非經(jīng)典的人類白細(xì)胞抗原G(human leucocyte antigen-G，HLA-G)HLA-G最先在母胎界面的細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)，其屬于主要的組織相容性復(fù)合物，在免疫抑制及免疫耐受中發(fā)揮著舉足輕重的作用[46]。研究表明，具有免疫抑制功能的HLA-G可能參與了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生[47]。已有文獻(xiàn)證實(shí)，異位的子宮內(nèi)膜中有HLA-G分子的存在[48]。由此推測(cè)，HLA-G分子增強(qiáng)了該類患者的免疫耐受，可能是導(dǎo)致異位內(nèi)膜生長(zhǎng)增殖的重要因素。

6小結(jié)

隨著細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、分子基因?qū)W、基因工程學(xué)等學(xué)科的進(jìn)一步發(fā)展，子宮腺肌病與遺傳基因分子學(xué)的關(guān)系及受相關(guān)基因調(diào)控的過程日益受到重視。歷年研究證實(shí)，子宮腺肌病的發(fā)生、發(fā)展與免疫、遺傳、血管生成、細(xì)胞凋亡等密切相關(guān)，而這些眾多非獨(dú)立因素都受基因的影響。因此認(rèn)為，子宮腺肌病可能是相關(guān)基因的調(diào)控失衡所致，深入研究其基因發(fā)病機(jī)制，將為今后子宮腺肌病的診治提供更加有效的臨床方案。

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The Genetic Pathogenesis of Uterine Adenomyosis

ZHANGCheng-yu1,PENGSong2,XIONGYu3.

(1.CollegeofBiomedicalEngineering,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China； 2.DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China; 3.DepartmentofGynecology,HaifuHospital,Chongqing401120,China)

Abstract:Uterine adenomyosis is one of the most common diseases in gynecology and its incidence is in a rising trend annually,though its pathogenesis still remains obscure despite massive researches,which results in the limitation of treatment.The pathogenesis of any disease can be attributed to genetics,and here is to make a review of the recent advances in genetics related to uterine adenomyosis,including tumor suppressor gene(PTEN),proto-oncogene(PTTG,c-myc),apoptotic gene(Bcl-2/Bax,survivin),genes related to immunological tolerance(Fas/Fasl,HLA-G)and estrogen metabolism related genes,to summarize the previous studies and provide references for the future studies.

Key words:Uterine adenomyosis； Pathogenesis； Gene

收稿日期：2014-08-07修回日期：2014-10-29編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：“十二五”國家科技支撐計(jì)劃(2011BAI14B01)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.005

中圖分類號(hào)：R711.71

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)04-0588-03