心臟自主神經(jīng)功能減退與特發(fā)性室性早搏惡性程度的相關(guān)性

王松云等

[摘要] 目的 探討心臟自主神經(jīng)功能對特發(fā)性室性早搏（IVPB）的影響。 方法 選擇2012年12月～2013年12月于武漢大學人民醫(yī)院就診的患者168例，將其分為正常對照組（n=25）和IVPB組（n=143）。采用24 h動態(tài)心電圖分析患者室性心律失常發(fā)生情況，并計算總功率（TP）、高頻（HF）、低頻（LF）、平衡比（LF/HF）等心率變異分析（HRV）指標及震蕩初始（TO）、震蕩斜率（TS）等心率震蕩（HRT）指標。比較兩組患者自主神經(jīng)功能差異情況，并分析自主神經(jīng)功能指標與室早頻度、發(fā)作形式及Lown分級的關(guān)系。 結(jié)果 IVPB組的HRV及HRT各項指標與正常對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；但在IVPB組中，隨著室早頻度的增加，TS值及TO絕對值均有降低趨勢。與不伴成對室早的患者比較，合并成對室早的患者TP、LF、HF、TO、TS均顯著下降（均P < 0.05）。隨著室早Lown分級增高，TP、LF、HF、TS值與TO絕對值均有降低的趨勢。與Lown 2級比較，Lown 4a、4b級室早的TP、LF、HF、TO及TS均顯著降低（P < 0.05或P < 0.01）。 結(jié)論 心臟自主神經(jīng)功能的減退與特發(fā)性室性心律失常的惡性程度相關(guān)，迷走神經(jīng)張力的下降可能增加特發(fā)性室性心律失常的惡性程度。

[關(guān)鍵詞] 心臟自主神經(jīng)功能；特發(fā)性室性早搏；惡性程度；動態(tài)心電圖

[中圖分類號] R541.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）12（c）-0030-05

Correlation of impaired cardiac autonomic function with the severity of idiopathic ventricular premature beat

WANG Songyun HE Wenbo YU Xiaomei LU Zhibing HE Bo HUANG Bing JIANG Hong

Department of Cardiovascular， Renmin Hospital of Wuhan University， Wuhan 430060， China

[Abstract] Objective To investigate the influences of cardiac autonomic function on idiopathic ventricular premature beat （IVPB）. Methods 143 cases of patients from December 2012 to December 2013 in Renmin Hospital of Wuhan University were selected， and they were divided into 143 patients with IVPB （IVPB group） and 25 controls （control group）. 24 h holter ECG were used to analyze the occurrences of ventricular arrhythmias， the HRV （TP， HF， LF， LF/HF） and HRT （TO， TS） were calculated. Autonomic nervous function of two groups were compared and the relationship between nervous function parameters and frequency， onset form， Lown grading of IVPB were analyzed. Results There was no difference in indices of HRV or HRT between two groups were observed （P > 0.05）. But in IVPB group， both TS and TO were decreased as the premature ventricular frequency increased. Patients with couplets PVC had significantly lowered TP， LF， HF， TO and TS compared with those without couplets （all P < 0.05）， and these indices also showed a decreasing trend in patients with ventricular tachycardia （VT） compared with those without VT. In addition， TP， LF， HF， TO and TS showed a decreasing trend as the Lown classification level increases. TP， LF， HF， TO and TS of patients with high Lown classifications （level 4a， 4b） were lower than those of the patients in level 2 （P < 0.05 or P < 0.01）. Conclusion Impaired cardiac autonomic function might be related to the malignancy of idiopathic ventricular arrhythmias and vagal wihtdrawl may increase the malignancy.

[Key words] Cardiac autonomic function； IVPB； Malignancy degree； Dynamic electrocardiogram

心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）在調(diào)控室性心律失常的發(fā)生、維持和終止的過程中發(fā)揮著十分重要的作用[1]，但ANS對特發(fā)性室性心律失常的影響尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，病理情況下ANS紊亂、調(diào)控功能顯著受損，可導致交感神經(jīng)活性增強以及副交感神經(jīng)活性下降，進而誘導或加重室性心律失常事件的發(fā)生[2]。反之，增強副交感神經(jīng)活性或降低交感神經(jīng)活性則可抑制室性心律失常事件的發(fā)生，該猜想已在動物模型及臨床模型中得到證實[2-5]。通過心率變異性（heart rate variability，HRV）分析，有研究發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性室性心動過速出現(xiàn)前常伴隨有交感神經(jīng)活性增高和（或）副交感神經(jīng)活性下降[6-9]。但特發(fā)性室性早搏（idiopathic ventricular premature beat，IVPB）患者是否伴有ANS調(diào)控的異常及ANS對IVPB的影響還有待進一步研究。本研究通過分析臨床上IVPB患者的ANS功能指標，探討患者是否存在ANS失衡及ANS對室性心律失常的影響，為IVPB的治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年12月～2013年12月于武漢大學人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）就診的143例IVPB患者為研究對象。IVPB的納入標準：①24 h動態(tài)心電圖檢查發(fā)現(xiàn)室早（室早頻度>10個/h）[10]，伴或不伴短陣室速；②竇性心律；③經(jīng)病史、體格檢查、胸片、體表心電圖、心臟超聲及血常規(guī)、肝腎功能等實驗室檢查，部分有冠心病風險的患者（年齡>40歲、有吸煙史、有胸痛、胸悶史、存在血脂異常等）行活動平板試驗、冠脈CTA或冠脈造影。排除標準：①伴有其他類型的心血管系統(tǒng)疾病，如高血壓病、冠心病、心臟瓣膜病、先天性心臟病、心肌病、長QT間期綜合征和Brugada綜合征等遺傳性心律失常；②伴有其他心律失常如房顫、房室傳導阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征等，NYHA心功能分級≥2級；③糖尿?。虎車乐氐母文I、甲狀腺及血液系統(tǒng)功能異常。

選擇同期我院健康體檢者25名為正常對照組，納入標準為：①無心律失常病史，24 h長程心電圖未發(fā)現(xiàn)室早；②在年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙史、飲酒史等方面與IVPB組無明顯差異。排除標準：同IVPB組。

1.2 研究指標及方法

1.2.1 一般資料的采集 研究對象入院時常規(guī)收集其基本資料包括：心率、呼吸頻率、收縮壓和舒張壓、BMI（體重指數(shù)）、吸煙史、左室射血分數(shù)、血常規(guī)、血糖、血脂、肝腎功能等。

1.2.2 動態(tài)心電圖監(jiān)測、HRV及心率震蕩分析 在進行動態(tài)心電圖監(jiān)測前，所有近期服用的可能影響心率、心律或ANS的藥物都于檢查前停用至少5個半衰期。所有患者均進行24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測（BI 9800，China），計數(shù)總心搏數(shù)、室早數(shù)并進行HRV及心率震蕩（heart rate turbulence，HRT）分析。

1.2.3 HRV分析 為排除室早對HRV的影響，所有動態(tài)心電圖記錄均人工選取5 min無室早頻段進行HRV短時頻域分析。HRV短時頻域指標包括總功率（total power，TP）、低頻（low frequency，LF）、超低頻（very low frequency，VLF）、高頻（high frequency，HF）、平衡比（LF/HF）、以及標準化的LF（LF nu）、HF（HF nu）[11]。其中TP反映交感和迷走的總體活性；LF受交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)共同影響，但以交感神經(jīng)為主；HF主要反映迷走神經(jīng)調(diào)制強度；LF/HF反映植物神經(jīng)之間的平衡，其升高表示交感神經(jīng)興奮。室早頻度、LF nu、HF nu的計算公式：室早頻度（%）=100×室早數(shù)/總心搏數(shù)；LF nu（%）=100×LF/（TP-VLF）；HF nu（%）=100×HF/（TP-VLF）。室早的Lown分級常用于器質(zhì)性室早嚴重程度的評價，與患者的預后相關(guān)。具體分級標準如下[15]：無室早為0級；偶發(fā)單形室早為1級；頻發(fā)單形室早為2級；多形室早為3級；成對室早為4a級；室速為4b級；高危室早（R-on-T室早）為5級。

1.2.4 HRT分析 HRT現(xiàn)象反映了竇房結(jié)對室早的一種雙向生理反應(yīng)，它是一種比HRV更強的反映機體ANS功能狀態(tài)的指標[12]。選取圖形清晰且基線平穩(wěn)的5次室早并進行HRT分析。HRT主要包括震蕩初始（turbulence onset，TO）和震蕩斜率（turbulence slope，TS）兩個指標。其中TO主要反映室早后短暫的心率加速現(xiàn)象，TS反映后續(xù)的心率減速現(xiàn)象，具體計算方式參照Schmidt等[13]的報道，其正常值分別為< 0%及≥2.5 ms/RR。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計處理。所有數(shù)據(jù)均以Kolmogorov-Smirnov檢驗判斷是否符合正態(tài)分布。符合正態(tài)分布的計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或單因素方差分析；偏態(tài)分布資料以中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗或Kruskal Wallis檢驗。計數(shù)資料用率表示，組間比較采用卡方檢驗。HRT指標對成對室早或室速風險的預測價值采用二分類Logistic回歸分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料及ANS功能情況

如表1所示，室早組和對照組血壓和心功能均正常，兩組在年齡、性別、BMI、吸煙史、呼吸頻率、血壓、24 h平均心率方面差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。HRV分析結(jié)果顯示，IVPB組的HRV各項指標與正常對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。

2.2 ANS功能與室早頻度

室早組的平均室早數(shù)為（15 766±13 284）次/24 h，室早頻度為0.31%～49.86%，平均（14.85±12.05）%。根據(jù)室早頻度將室早組患者分為四組[14]：偶發(fā)為發(fā)作頻率<1000 次/24 h；低度頻發(fā)為發(fā)作頻率1000～5000 次/24 h；中度頻發(fā)為發(fā)作頻率5000～20 000 次/24 h；高度頻發(fā)為發(fā)作頻率>20 000 次/24 h。在143例患者中，共有7例偶發(fā)，30例低度頻發(fā)，58例中度頻發(fā)，48例高度頻發(fā)。如表2所示，各頻度組的HRV及HRT指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；但隨著室早頻度的增加，TS值及TO絕對值均呈現(xiàn)降低趨勢。

2.3 ANS功能與室早發(fā)作形式

143例IVPB患者中，57例合并成對室早。如表3所示，與無成對室早的患者比較，成對室早的患者其TP、LF、HF、TO、TS均顯著下降，差異均有統(tǒng)計學意義（均P < 0.05）。單變量Logistic回歸表明，TO值增大（絕對值降低）時成對室早發(fā)生風險增加（OR=1.225，95% CI：1.025～1.464，P = 0.026），TS值增大時成對室早發(fā)生風險降低（OR=0.921，95% CI：0.864～0.982，P = 0.012）。

2.4 ANS功能與室早的Lown分級

在143例IVPB中，共有Lown 1級3例，Lown 2級70例，Lown 3級12例，Lown 4a級32例，Lown 4b級26例。如表4所示，隨室早分級增高，反映總體ANS功能的HRV指標TP、LF及HRT指標TS值、TO絕對值均有降低的趨勢。與Lown 2級比較，Lown 4a級室早的TP、LF、HF及TS均顯著降低（P < 0.05或P < 0.01），Lown 4b級室早的TP、TO及TS亦顯著降低（P < 0.05）。

3 討論

ANS與室性心律失常的發(fā)生、維持和終止密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，病理情況下ANS功能紊亂，調(diào)控功能顯著受損，可導致交感神經(jīng)活性增強以及副交感神經(jīng)活性下降，進而誘發(fā)或加重室性心律失常事件的發(fā)生[3-4]。然而，目前關(guān)于ANS與IVPB的關(guān)系報道甚少。本研究發(fā)現(xiàn)，無器質(zhì)性心臟病的IVPB患者，其HRV各項指標均與正常對照組無明顯差異，提示其功能尚在正常范圍。進一步分析HRV及HRT各項指標與IVPB臨床特點的關(guān)系可發(fā)現(xiàn)：各頻度組的HRV（TP、HF、LF、LF/HF）及HRT（TO、TS）指標差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），但隨著室早頻度的增加，HRT指標逐漸降低；隨著室早Lown分級的增高，反映總體功能的HRV指標（TP、LF）、反映迷走神經(jīng)張力的指標（HF）以及HRT指標均有降低的趨勢。其原因可能為偶發(fā)組患者例數(shù)過少，僅為7例，尚需進一步增大樣本量以明確各頻度室早患者的HRV及HRT指標是否存在顯著性差異。與Lown 2級比較，Lown 4a、4b級患者的TP、LF、HF、TO及TS均明顯降低。同時，與不伴成對室早的患者比較，合并成對室早的患者TP、LF、HF、TO、TS均顯著下降。單因素Logistic回歸分析結(jié)果也表明，HRT值降低時，即ANS功能受損時，成對室早發(fā)生風險增加。上述結(jié)果表明，IVPB惡性程度的增加與ANS功能受損相關(guān)。

在Lown分級高的患者和伴成對室早的患者，反映迷走神經(jīng)張力的HRV指標HF都顯著降低，同時HRT指標TS也顯著下降，但交感神經(jīng)張力指標（LF/HF）無明顯差異。關(guān)于HRT的研究表明，TS與迷走神經(jīng)張力呈正相關(guān)，提示其主要反映迷走神經(jīng)調(diào)控功能[16]。因此，室早惡性程度的增加可能主要與心臟迷走神經(jīng)調(diào)控的受損和/或交感神經(jīng)張力的異常增加有關(guān)。研究表明，迷走神經(jīng)調(diào)控受損可增加致命性室性心律失常的易感性[4，17]，而正常的迷走神經(jīng)張力可能通過多種機制抑制室性心律失常的發(fā)生。例如，迷走神經(jīng)調(diào)控可能是通過減慢心率、降低心肌對能量和氧的需求從而改善心肌損傷、抑制心律失常。在電生理性質(zhì)上，迷走神經(jīng)刺激可延長心室肌有效不應(yīng)期、降低回復曲線斜率并抑制電交替發(fā)生[18]。同時，迷走神經(jīng)調(diào)控還具有抗感染及抗凋亡作用[19]，對心肌有保護作用。另外，縫隙連接蛋白43（Cx43）是主要表達于心室肌的一種縫隙連接蛋白[20]，其表達下降可增加室性心律失常的風險[21]，而迷走神經(jīng)調(diào)控可抑制心肌缺血時Cx43表達的降低[22]，從而可能發(fā)揮抗心律失常作用。

綜上所述，盡管目前尚未發(fā)現(xiàn)IVPB患者器質(zhì)性心臟病的臨床證據(jù)及明顯的ANS調(diào)控異常，但本研究發(fā)現(xiàn)ANS功能的減退可能與IVPB的惡性程度相關(guān)。迷走神經(jīng)張力下降時，成對室早等惡性程度較高的心律失常更易發(fā)生。因此，本研究推測評估IVPB患者的ANS的功能狀態(tài)并改善其ANS功能有可能降低惡性室性心律失常發(fā)生的風險。

[參考文獻]

[1] Tomaselli GF，Zipes DP. What causes sudden death in heart failure？ [J]. Circ Res，2004，95（8）：754-763.

[2] Inagaki M，Kawada T，Lie M，et al. Intravascular parasympathetic cardiac nerve stimulation prevents ventricular arrhythmias during acute myocardial ischemia [J]. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2005，7：7076-7079.

[3] Vanoli E，De Ferrari GM，Stramba-Badiale M，et al. Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction [J]. Circ Res，1991，68（5）：1471-1481.

[4] La Rovere MT，Pinna GD，Hohnloser SH，et al. Baroreflex sensitivity and heart rate variability in the identification of patients at risk for life-threatening arrhythmias：implications for clinical trials [J]. Circulation，2001，103（16）：2072-2077.

[5] Behling A，Moraes RS，Rohde LE，et al. Cholinergic stimulation with pyridostigmine reduces ventricular arrhythmia and enhances heart rate variability in heart failure [J]. Am Heart J，2003，146（3）：494-500.

[6] Zimmermann M. Sympathovagal balance prior to onset of repetitive monomorphic idiopathic ventricular tachycardia [J]. Pacing Clin Electrophysiol，2005，28（Suppl 1）：S163-167.

[7] Hayashi H，F(xiàn)ujiki A，Tani M，et al. Role of sympathovagal balance in the initiation of idiopathic ventricular tachycardia originating from right ventricular outflow tract [J]. Pacing Clin Electrophysiol，1997，20（10 Pt 1）：2371-2377.

[8] Osaka M，Saitoh H，Sasabe N，et al. Changes in autonomic activity preceding onset of nonsustained ventricular tachycardia [J]. Ann Noninvasive Electrocardiol，1996，1（1）：3-11.

[9] Fei L，Statters DJ，Hnatkova K，et al. Change of autonomic influence on the heart immediately before the onset of spontaneous idiopathic ventricular tachycardia [J]. J Am Coll Cardiol，1994，24（6）：1515-1522.

[10] Kanei Y，F(xiàn)riedman M，Ogawa N，et al. Frequent premature ventricular complexes originating from the right ventricular outflow tract are associated with left ventricular dysfunction [J]. Ann Noninvasive Electrocardiol，2008，13（1）：81-85.

[11] Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability：standards of measurement，physiological interpretation and clinical use [J]. Circulation，1996， 93（5）：1043-1065.

[12] Ghuran A，Reid F，La Rovere MT，et al. Heart rate turbulence-based predictors of fatal and nonfatal cardiac arrest （the autonomic tone and reflexes after myocardial infarction substudy J]. Am J Cardiol，2002，89（2）：184-190.

[13] Schmidt G，Malik M，Barthel P，et al. Heart-rate turbulence after ventricular premature beats as a predictor of mortality after acute myocardial infarction [J]. Lancet，1999，353（9162）：1390-1396.

[14] Niwano S，Wakisaka Y，Niwano H，et al. Prognostic significance of frequent premature ventricular contractions originating from the ventricular outflow tract in patients with normal left ventricular function [J]. Heart，2009，95（15）：1230-1237.

[15] Lown B， Wolf M. Approaches to sudden death from coronary heart disease [J]. Circulation，1971，44（1）：130-142.

[16] Lin LY，Hwang JJ，Lai LP，et al. Restoration of heart rate turbulence by titrated beta-blocker therapy in patients with advanced congestive heart failure：positive correlation with enhanced vagal modulation of heart rate [J]. J Cardiovasc Electrophysiol，2004，15（7）：752-756.

[17] Adamson PB，Vanoli E. Early autonomic and repolarization abnormalities contribute to lethal arrhythmias in chronic ischemic heart failure：characteristics of a novel heart failure model in dogs with postmyocardial infarction left ventricular dysfunction [J]. J Am Coll Cardiol，2001，37（6）：1741-1748.

[18] Ng GA，Brack KE，Patel VH，et al. Autonomic modulation of electrical restitution，alternans and ventricular fibrillation initiation in the isolated heart [J]. Cardiovasc Res，2007， 73（4）：750-760.

[19] Calvillo L，Vanoli E，Andreoli E，et al. Vagal stimulation，through its nicotinic action，limits infarct size and the inflammatory response to myocardial ischemia and reperfusion [J]. J Cardiovasc Pharmacol，2011，58（5）：500-507.

[20] Dhein S，Polontchouk L，Salameh A，et al. Pharmacological modulation and differential regulation of the cardiac gap junction proteins connexin 43 and connexin 40 [J]. Biol Cell，2002，94（7-8）：409-422.

[21] Lerner DL，Yamada KA，Schuessler RB，et al. Accelerated onset and increased incidence of ventricular arrhythmias induced by ischemia in Cx43-deficient mice [J]. Circulation，2000，101（5）：547-552.

[22] Ando M，Katare RG，Kakinuma Y，et al. Efferent vagal nerve stimulation protects heart against ischemia-induced arrhythmias by preserving connexin43 protein [J]. Circulation，2005，112（2）：164-170.

（收稿日期：2014-08-17 本文編輯：任 念）