基于EGFR基因突變狀態(tài)的非小細(xì)胞肺癌的全程化管理

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200433

基于EGFR基因突變狀態(tài)的非小細(xì)胞肺癌的全程化管理

聶小蒙 綜述，白沖 審校

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200433

隨著晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存期的延長(zhǎng)及治療方法的增多，全程化管理的重要性日益凸顯。本文按表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變狀況不同，分別綜述了EGFR基因突變陽(yáng)性、陰性及未知的患者全程化管理策略。

全程化管理；非小細(xì)胞肺癌；表皮生長(zhǎng)因子受體

2006年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)已將癌癥定義為可控慢性疾病。慢性疾病是指病理變化緩慢、病程長(zhǎng)、短期內(nèi)不能治愈或終身不能治愈的疾病。慢性疾病雖然不能治愈，但只要按規(guī)律用藥就能夠長(zhǎng)期生存。肺癌是全球最常見(jiàn)癌癥之一，其發(fā)病率與病死率在過(guò)去的幾十年內(nèi)迅速增長(zhǎng)，迄今為止，肺癌的病死率已居癌癥之首［1］。肺癌分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，NSCLC占所有肺癌的80%～85%，近75%的NSCLC患者就診時(shí)已經(jīng)為中晚期，5年生存率極低。隨著近年來(lái)晚期NSCLC治療的飛速發(fā)展，患者中位生存期越來(lái)越長(zhǎng)，可以進(jìn)行的治療方案也越來(lái)越多。因此，NSCLC的長(zhǎng)期治療和全程化管理的重要性日益凸顯。接受更多線(xiàn)治療的晚期NSCLC患者較只接受一線(xiàn)治療的患者生存期更長(zhǎng)［2］。因此，一線(xiàn)治療后應(yīng)進(jìn)行維持治療，進(jìn)展后改為二線(xiàn)治療，再次進(jìn)展后考慮三線(xiàn)等治療。

隨著人們對(duì)腫瘤分子生物學(xué)和基因水平的深入研究，分子靶向藥物的研究和臨床應(yīng)用已成為當(dāng)前肺癌領(lǐng)域的熱點(diǎn)，其中代表性藥物是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI)。來(lái)自NEJGSG002和WJTOG3405的兩項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因敏感突變患者，應(yīng)用TKI后，其中位生存期已經(jīng)延長(zhǎng)到30.5和35.9個(gè)月［3-4］?？梢?jiàn)晚期NSCLC的治療模式已經(jīng)逐漸從以往單一的化療時(shí)代發(fā)展到今天由生物標(biāo)志物引領(lǐng)的個(gè)體化治療時(shí)代。本文根據(jù)EGFR基因突變情況的不同將晚期NSCLC的全程化管理進(jìn)行綜述。

1 EGFR基因突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的全程化管理

1.1 一線(xiàn)治療

在所有NSCLC驅(qū)動(dòng)基因中，國(guó)外統(tǒng)計(jì)資料表明，EGFR基因敏感突變約占15%［5］，而我國(guó)的1項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)患者的突變率約為28%［6］。有基因突變并接受靶向治療的NSCLC患者，中位生存期約為3.5年，而有基因突變但未接受靶向治療的NSCLC患者，中位生存期僅為2.4年［5］。因此，對(duì)EGFR基因突變患者應(yīng)用TKI治療早已達(dá)成共識(shí)。但這類(lèi)患者不能僅使用TKI治療，也需要應(yīng)用化療才能獲得更長(zhǎng)的生存期，因此，化療和TKI的順序一直有爭(zhēng)議。最新觀點(diǎn)認(rèn)為化療會(huì)降低患者EGFR基因突變的發(fā)生率［7］。IPASS研究結(jié)果顯示，對(duì)于有EGFR基因突變的肺癌患者，一線(xiàn)使用TKI吉非替尼的無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)優(yōu)于一線(xiàn)使用化療，疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了52%(HR=0.48，95%CI：0.36～0.64，P<0.001)［8］。之后，日本的兩項(xiàng)研究確認(rèn)了IPASS的結(jié)果。NEJGSG002比較了吉非替尼和卡鉑/紫杉醇在EGFR基因突變型患者一線(xiàn)治療中的療效，吉非替尼的中位PFS為10.8個(gè)月，化療為5.4個(gè)月(HR=0.36，95%CI：0.25～0.51，P<0.001)，吉非替尼一線(xiàn)治療的緩解率達(dá)到73.7%，高于吉非替尼二線(xiàn)治療的58.5%；而卡鉑和紫杉醇一線(xiàn)與二線(xiàn)治療的療效差別不大，分別為30.7%與28.8%［3］。WJTOG3405比較了吉非替尼靶向治療與順鉑+多烯紫杉醇聯(lián)合化療的療效，中位PFS分別為9.2個(gè)月和6.3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.49，95%CI：0.34～0.71，P<0.000 1)［4］，提示一線(xiàn)TKI治療能使更多EGFR基因敏感突變患者獲益。IPASS研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于EGFR基因敏感突變患者，TKI較化療能更好的提高生活質(zhì)量［9］。盡管目前尚未見(jiàn)到TKI在一線(xiàn)治療中的總生存期(overall survival，OS)優(yōu)于傳統(tǒng)化療，但因其PFS的顯著延長(zhǎng)、生活質(zhì)量提高和不良反應(yīng)降低的優(yōu)勢(shì)，EGFR基因敏感突變患者中一線(xiàn)治療應(yīng)優(yōu)先選擇使用TKI。因此，2014年版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)關(guān)于NSCLC指南提出，EGFR基因突變陽(yáng)性的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線(xiàn)治療應(yīng)首選TKI。

1.2 維持治療

Cappuzzo等［10］維持治療研究結(jié)果顯示，在晚期EGFR基因突變的NSCLC患者一線(xiàn)化療獲益(完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定)后給予厄洛替尼維持治療，較安慰劑降低了90%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.10，95%CI：0.04～0.25，P<0.000 1)，但OS無(wú)差別，提示對(duì)這一亞組患者維持治療是可取的。

1.3 二線(xiàn)治療

EGFR基因敏感突變的患者，如果一線(xiàn)未使用TKI，在一線(xiàn)治療失敗后，二線(xiàn)治療仍可以選用TKI。有研究證實(shí)厄洛替尼作為二線(xiàn)治療較多西他賽的中位PFS及OS都有延長(zhǎng)［11］。如果一線(xiàn)使用TKI，平均經(jīng)過(guò)10～14個(gè)月會(huì)產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥，疾病進(jìn)展［8,12］。繼發(fā)性耐藥多數(shù)是由EGFR基因20外顯子上的T790M突變?cè)斐傻?，繼發(fā)性耐藥后，換為化療或停用一段時(shí)間TKI后再次應(yīng)用也可能有效［13］。還有研究表明，進(jìn)展后繼續(xù)使用TKI超過(guò)3個(gè)月能夠明顯延長(zhǎng)生存期［14］。進(jìn)展后繼續(xù)應(yīng)用TKI的患者較換為化療的患者生存期長(zhǎng)［15］。2014年版NCCN指南將服用TKI后進(jìn)展的患者分為有癥狀進(jìn)展及無(wú)癥狀進(jìn)展，無(wú)癥狀進(jìn)展患者的二線(xiàn)治療應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用TKI，有癥狀進(jìn)展的患者如果是出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移或孤立的其他部位轉(zhuǎn)移，給予有效的局部治療后，同時(shí)可以繼續(xù)應(yīng)用TKI。

因此，EGFR基因突變陽(yáng)性患者的全程化管理是以EGFR-TKI為基礎(chǔ)的一系列治療方案的結(jié)合。全程化管理的關(guān)鍵是TKI的盡早暴露及暴露的最大化。

2 EGFR基因突變狀況未知或陰性NSCLC患者的全程化管理

2.1 一線(xiàn)治療

對(duì)于EGFR基因突變狀況未知或陰性的NSCLC患者，一線(xiàn)使用TKI的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加18%，而一線(xiàn)使用化療的PFS明顯延長(zhǎng)(P<0.001)，因此，一線(xiàn)應(yīng)接受化療［8］。有關(guān)化療方案的選擇，JMDB研究發(fā)現(xiàn)非鱗癌患者應(yīng)用培美曲塞+順鉑聯(lián)合化療較吉西他濱+順鉑聯(lián)合化療能明顯延長(zhǎng)OS，且3～4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、發(fā)熱和脫發(fā)等不良反應(yīng)都明顯減少［16］；西妥昔單抗與長(zhǎng)春瑞濱+順鉑聯(lián)用對(duì)于免疫組化中EGFR基因高表達(dá)的患者可輕度延長(zhǎng)中位OS(P=0.044)，EGFR基因突變陰性的患者療效無(wú)差別［17］。由于化療的不良反應(yīng)較大，幾個(gè)規(guī)模較小的隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)突變狀況未知的老年或一般情況較差的患者一線(xiàn)使用了TKI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吉非替尼在OS和PFS方面與安慰劑相當(dāng)［18］；而厄洛替尼聯(lián)合比泰素+卡鉑方案OS縮短(P=0.018)［19］。TOPICAL試驗(yàn)證實(shí)對(duì)于確實(shí)有化療禁忌癥的患者，可以選用厄洛替尼進(jìn)行治療［20］。厄洛替尼與安慰劑相比雖然不能延長(zhǎng)OS，但可以明顯延長(zhǎng)PFS，且提高生活質(zhì)量。由于TOPICAL試驗(yàn)證實(shí)在服藥早期(28 d內(nèi))出現(xiàn)皮疹與OS和PFS延長(zhǎng)有關(guān)，因此，如果沒(méi)有在服藥28 d內(nèi)出現(xiàn)皮疹，應(yīng)終止TKI治療［20］。

2.2 維持治療

四次含鉑一線(xiàn)治療后未進(jìn)展的患者，培美曲塞單藥維持較安慰劑相比具有更長(zhǎng)的PFS(P<0.000 1)和OS(P=0.012)［21］。有薈萃分析顯示，無(wú)論是同藥維持還是換藥維持，化療的PFS和OS都比安慰劑或不用藥觀察長(zhǎng)；同藥維持和換藥維持對(duì)OS的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；亞組分析顯示，換藥維持無(wú)論是換成化療藥還是TKI，對(duì)OS和PFS的影響差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，而化療藥物毒性更大［22］。因此，維持治療可以將一線(xiàn)治療的療效最大化，維持治療藥物可以是化療藥物或TKI。

2.3 二線(xiàn)治療

在EGFR基因突變狀況未知或陰性的NSCLC患者的二線(xiàn)治療上，多個(gè)臨床試驗(yàn)對(duì)比了化療與TKI的療效，結(jié)果說(shuō)明化療比TKI更加有效［23-25］。其中，Garassino等［25］比較了一線(xiàn)含鉑化療方案失敗后，厄洛替尼和多西他賽作為二線(xiàn)治療對(duì)于EGFR基因突變陰性的晚期NSCLC的療效，發(fā)現(xiàn)使用多西他賽進(jìn)行化療的中位OS為8.2個(gè)月(5.8～10.9個(gè)月)，而厄洛替尼為5.4個(gè)月(4.5～6.9個(gè)月；HR=0.73，95%CI：0.53～1.00，P=0.05)；多西他賽的中位PFS為2.9個(gè)月(2.4～3.8個(gè)月)，明顯優(yōu)于厄洛替尼的2.4個(gè)月(2.1～2.6個(gè)月，HR=0.71，95%CI：0.53～0.95，P=0.02)。還有多個(gè)臨床試驗(yàn)比較了TKI與安慰劑在基因突變狀況未知或陰性患者二線(xiàn)治療中的療效，如Zhu等［26］研究發(fā)現(xiàn)，盡管使用TKI的反應(yīng)率僅8%，TKI的中位生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于安慰劑(P<0.001)，且至癥狀?lèi)夯瘯r(shí)間也延長(zhǎng)。ISEL試驗(yàn)同樣證實(shí)吉非替尼較安慰劑延長(zhǎng)了生存期，在亞洲人群中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)［27］。

在EGFR基因突變狀況未知或陰性患者的治療中，化療較TKI在PFS方面更有優(yōu)勢(shì)，但部分患者的二線(xiàn)治療可以使用TKI。

3 結(jié)語(yǔ)

為了使晚期NSCLC患者獲得更長(zhǎng)的生存期，我們需要對(duì)其制定全程化管理策略。全程化管理以EGFR基因突變與否作為第一依據(jù)，EGFR基因突變的患者一線(xiàn)應(yīng)使用TKI，影像學(xué)進(jìn)展后如果沒(méi)有癥狀或是可以控制的局部進(jìn)展仍應(yīng)繼續(xù)使用TKI，即TKI的盡早暴露及暴露的最大化。而對(duì)于占大多數(shù)的EGFR基因突變狀況未知或陰性的患者，一線(xiàn)治療仍以化療為主，二線(xiàn)治療中化療較TKI似乎仍有優(yōu)勢(shì)。

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The whole-process management of advanced non-small cell lung cancer according to the EGFR gene mutation state

NIE Xiaomeng, BAI Chong (Department of Respiratory Medicine, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

BAI Chong E-mail: bc7878@sohu.com

Along with prolongation of overall survival and increasing of therapeutic methods in advanced non-small cell lung cancer, whole-process management has become more and more important. We reviewed the wholeprocess management strategy according to difference of mutation state of epidermal growth factor receptor (EGFR) gene.

Management; Non-small cell lung cancer; Epidermal growth factor receptor

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.05.014

R734.2

A

1007-3639(2015)05-0397-04

2014-03-03

2014-08-18）

白沖 E-mail:bc7878@sohu.com