惡性腫瘤患者合并深部真菌感染研究進(jìn)展

惡性腫瘤患者合并深部真菌感染研究進(jìn)展

李力翠朱敬先1張國強(qiáng)1林元珠1

(藁城市人民醫(yī)院皮膚科，河北藁城050011)

關(guān)鍵詞〔〕深部真菌感染；惡性腫瘤

中圖分類號〔〕R756.6〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

基金項(xiàng)目：河北省財(cái)政專項(xiàng)資助(2009年度)

通訊作者：張國強(qiáng)(1977-)，男，博士，副主任醫(yī)師，主要從事皮膚腫瘤、真菌及毛囊組織工程研究。

1河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院皮膚科

第一作者：李力翠(1982-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事皮膚真菌研究。

深部真菌感染是惡性腫瘤患者合并各種感染中危險(xiǎn)程度最高的一種〔1〕。本文從流行病學(xué)、感染危險(xiǎn)因素、診斷方法、治療措施對惡性腫瘤患者合并深部真菌感染的研究作一綜述。

1流行病學(xué)調(diào)查

真菌感染發(fā)生率逐年增高〔2〕。Auberger等〔3〕對1995～2004年1 095例合并真菌感染的惡性血液病患者回顧性調(diào)查顯示，1995～2000年惡性腫瘤患者真菌感染發(fā)生率為12.7%，而2001～2004年則上升到18.1%。Mor等〔4〕研究美國第三兒科診療中心的1 047例惡性腫瘤患兒中真菌感染率7.2%。Horn等〔5〕報(bào)道2 019例惡性腫瘤患者合并真菌感染中，實(shí)體惡性腫瘤患者和惡性血液病患者的真菌感染發(fā)生率分別為17.4%和9.8%。院內(nèi)真菌感染雖然不及細(xì)菌感染發(fā)生率高，但合并真菌感染患者較單純合并細(xì)菌感染者死亡率更高〔6〕。Nivoix等〔7〕認(rèn)為，真菌感染在成人惡性血液病患者中病死率高達(dá)50%，可能由真菌感染臨床診斷不易明確、致病性嚴(yán)重且常與細(xì)菌交叉感染等多個(gè)因素導(dǎo)致。并且不同真菌菌種所引起的感染后果也不徑相同，Neofytos等〔8〕于2004～2007年通過對234例接受過干細(xì)胞移植術(shù)的惡性血液病患者的回顧性調(diào)查，發(fā)現(xiàn)惡性血液病患者最常感染真菌為曲霉(59%)，其次為白念珠菌(25%)，而在這些患者中，白念珠菌感染的病死率卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于曲霉菌感染，前者與后者的12w病死率之比為49∶36。惡性腫瘤病人合并真菌感染最常見的病原菌是白念珠菌〔9，10〕，約占真菌感染的50%～70%。近年來菌種分布也發(fā)生了變化，雖仍以白念珠菌為主，但非白念珠菌感染呈持續(xù)上升趨勢〔11〕。惡性血液病患者尤其是在嗜中性粒細(xì)胞減少的情況下，侵襲性曲霉感染則是最常見病原菌類型〔12，13〕。隱球菌感染極少出現(xiàn)在惡性腫瘤患者身上，當(dāng)機(jī)體T細(xì)胞缺陷或者CD4淋巴細(xì)胞衰竭時(shí)，則可能發(fā)現(xiàn)有些患者同時(shí)合并隱球菌感染〔14〕。

2感染部位

Ahmad等〔15〕報(bào)道惡性腫瘤患者中，真菌感染最常見定植部位是肺，其次常見感染部位多在腹腔，如肝臟﹑腎臟和脾臟。然而，同一患者真菌感染的部位并不一定是單一的，惡性腫瘤患者在治療過程中全身各系統(tǒng)都受到或多或少的損傷，一旦病原菌侵入機(jī)體，就更容易導(dǎo)致全身感染的蔓延。DeGregorio等〔16〕認(rèn)為大多數(shù)合并酵母菌感染的惡性腫瘤患者都有全身廣泛多系統(tǒng)受累，其中單純念珠菌性肺部感染更是少見。

3感染危險(xiǎn)因素〔16，17〕

3.1惡性腫瘤患者免疫力低下真菌在正常人體皮膚、黏膜中均可檢查到，通常為正常菌群，當(dāng)機(jī)體免疫力降低時(shí)，內(nèi)源性真菌超常繁殖而引起機(jī)體真菌感染。惡性腫瘤患者一般狀況差，各組織器官功能逐漸減退，特別是細(xì)胞免疫力低下，更易發(fā)生院內(nèi)真菌感染。

3.2頻繁放化療惡性腫瘤患者在接受大型腫瘤切除手術(shù)后或已失去手術(shù)最佳時(shí)期時(shí)，都會把放化療作為常規(guī)治療手段。放化療使惡性腫瘤患者免疫功能再度受損，它破壞了機(jī)體正常防御屏障，引起骨髓抑制，白細(xì)胞降低，致使機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡遭到破壞、抵御和消滅外來病原體的能力下降，更易發(fā)生真菌感染。

3.3大量抗生素和糖皮質(zhì)激素的使用多數(shù)惡性腫瘤患者常常合并細(xì)菌感染，抗生素的使用往往是起點(diǎn)高、抗菌譜廣、劑量大、療程長，易造成細(xì)菌耐藥和菌群失調(diào)，使機(jī)體微環(huán)境發(fā)生改變〔18〕。糖皮質(zhì)激素主要功能是調(diào)節(jié)機(jī)體的水鹽代謝和糖代謝，由于它具有肯定的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，臨床上習(xí)慣用于惡性腫瘤的姑息治療，但其導(dǎo)致炎性反抑制，使吞噬細(xì)胞功能減弱，并影響淋巴細(xì)胞功能，使宿主的抗原抗體反應(yīng)減弱，易誘發(fā)真菌和細(xì)菌的感染。

3.4多次侵入性操作氣管插管、導(dǎo)尿與留置尿管、胸腹腔穿刺、各種導(dǎo)管及介入性治療等破壞了人體天然免疫屏障，容易將定植于患者體表的真菌帶入體內(nèi)而發(fā)生真菌感染。惡性腫瘤患者特別是晚期患者全身各個(gè)系統(tǒng)都已遭到破壞，院內(nèi)經(jīng)常頻繁地進(jìn)行各種侵入性操作〔19〕。因此，侵入性操作的施行成為惡性腫瘤患者合并真菌感染不可避免的危險(xiǎn)因素。

3.5高齡因素老年人胸腺萎縮，胸腺素分泌減少，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞分化、成熟及功能表達(dá)的能力下降，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，對外來致病體的反應(yīng)性明顯降低；同時(shí)人類老化過程中，各臟器生理功能衰退，機(jī)體代謝減慢及適應(yīng)機(jī)制改變，逐漸失去對外環(huán)境的應(yīng)激能力，所以老年惡性腫瘤患者更加容易受到條件性致病菌的侵害。

3.6住院時(shí)間真菌感染發(fā)生率隨住院時(shí)間的延長呈遞增關(guān)系。住院時(shí)間越長，患者接觸病原菌的機(jī)會就越多，所以在治療條件允許的情況下，應(yīng)盡量縮短惡性腫瘤患者的住院時(shí)間。

4診斷

早期診斷惡性腫瘤患者合并真菌感染非常重要，但是早期診斷卻并不容易，因?yàn)楹芏嗷颊咴诤喜⒄婢腥竞?，沒有任何典型表現(xiàn)和變化或被其原發(fā)腫瘤的臨床表現(xiàn)所掩蓋。Mor等〔4〕報(bào)道真菌感染難以診斷，其中確診﹑疑似及不確定診斷分別占21.3%、24%、54.7%。如果惡性腫瘤患者治療中出現(xiàn)以下情況：在合理抗真菌藥物治療中體溫反而升高；血小板急速下降；不明原因的出血、胃腸衰竭；不能解釋的肝功能損害；無哮喘病史患者哮喘發(fā)作；軀干上部、頸項(xiàng)部出現(xiàn)癬菌疹，胸片發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)的散在或棉團(tuán)樣密度增高、邊緣不清的片狀陰影者，應(yīng)高度警惕真菌感染的發(fā)生。

診斷深部真菌感染的方法有直接鏡檢方法、真菌培養(yǎng)方法、影像學(xué)方法、血清學(xué)方法及分子生物學(xué)方法。傳統(tǒng)的深部組織活檢及組織培養(yǎng)是診斷深部真菌感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，是最常用方法，但耗時(shí)長且陽性率不高，不適宜做早期診斷。而腫瘤患者一旦感染真菌，有時(shí)會迅速波及全身各個(gè)器官，在得到培養(yǎng)結(jié)果之前就已經(jīng)危及生命。

影像學(xué)檢查如肺部CT、胸片對肺部真菌感染診斷意義較大，陽性表現(xiàn)有肺部CT的“暈輪征”“新月體征”“曲霉球”，但感染早期很難見到這些特征性表現(xiàn)；經(jīng)支氣管鏡肺組織活檢特異性較高，但是由于病變的不均一性，結(jié)果陽性率較低〔20〕。

因此，近年來國外學(xué)者把研究重點(diǎn)集中到血清抗原和分子生物的快速檢測方面。(1-3)-β-D-葡聚糖廣泛存在于除接合菌和隱球菌之外的真菌細(xì)胞壁中，不存在于細(xì)菌、病毒和人類細(xì)胞中，是一種真菌廣譜循環(huán)標(biāo)志物；而半乳甘露聚糖為曲霉和青霉細(xì)胞壁的特異性熱穩(wěn)定多糖成分。血清曲霉半乳甘露聚糖抗原(GM)和(1-3)-β-D-葡聚糖抗原(G)的檢測，是快速簡便早期診斷侵襲性真菌感染微生物學(xué)的檢測方法，有文獻(xiàn)報(bào)道其靈敏度和特異度均達(dá)到80%以上〔21〕，但各自存在一定程度的假陰性和假陽性。

5治療

5.1預(yù)防性治療對惡性腫瘤患者預(yù)防性使用抗真菌藥物比確診治療更經(jīng)濟(jì)有效，但應(yīng)避免濫用抗真菌藥物，造成耐藥菌株出現(xiàn)和不良反應(yīng)增加。Bow等〔22〕對7 014例惡性腫瘤患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性抗真菌治療減少了腸外抗真菌藥物的使用，降低了淺表真菌感染及深部真菌感染的發(fā)生，降低了真菌感染相關(guān)的死亡率。目前常用的預(yù)防性藥物是伊曲康唑或氟康唑。研究〔23，24〕表明伊曲康唑能有效降低血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者化療后粒細(xì)胞減少期真菌感染的概率。氟康唑聯(lián)合碳酸氫鈉霧化吸入預(yù)防胸部惡性腫瘤合并呼吸道真菌感染取得良好效果，患者生活質(zhì)量得到提高，住院費(fèi)用減少。

5.2臨床治療德國社會血液病及腫瘤疾病防治組織(DGHO)下屬的傳染病工作委員會(AGIHO)〔25〕提出一套防治惡性腫瘤患者合并侵襲性真菌感染的指導(dǎo)方案，早期給予合并真菌感染的惡性腫瘤患者抗真菌藥物能夠有效提高患者的生存率，相對于以往的治療標(biāo)準(zhǔn)，大量有效且耐受性好的抗真菌藥正在廣泛應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)今，用于深部真菌感染的藥物主要是多烯類、氟嘧啶類、三唑類和棘白菌素類〔26〕。在治療惡性腫瘤患者合并真菌感染時(shí)，對合并侵襲性念珠菌感染患者建議使用氟康唑﹑伏立康唑﹑兩性霉素B及其脂質(zhì)復(fù)合體；侵襲性曲霉感染比較有效的藥物有伏立康唑﹑兩性霉素B及其脂質(zhì)復(fù)合體﹑卡泊芬凈﹑伊曲康唑﹑普沙康唑；隱球菌感染可選用氟康唑。但是新藥一般價(jià)格昂貴，所以制定個(gè)體治療方案應(yīng)考慮多方面因素，當(dāng)然，經(jīng)驗(yàn)性用藥是研究的一個(gè)重點(diǎn)，對于有確切的真菌學(xué)證據(jù)的患者，可參考體外藥敏試驗(yàn)，使用針對性抗真菌藥物，進(jìn)行足量、足療程治療。

5.3耐藥分析隨著抗真菌藥物的逐漸增多，耐藥菌的產(chǎn)生已有許多相關(guān)報(bào)道〔24〕。惡性腫瘤患者常見真菌菌種的耐藥性分析表明，耐藥性最高的是伊曲康唑和酮康唑，二者耐藥率都在40%～50%，其次是益康唑和酮康唑在20%～40%；而抗真菌敏感性最高的是5-氟胞嘧啶，敏感率在90%以上。所以，在已確定病原菌類型的情況下，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選擇高效低毒藥物及時(shí)進(jìn)行治療。

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〔2013-06-24修回〕

(編輯安冉冉/杜娟)