阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療老年骨質(zhì)疏松的效果

阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療老年骨質(zhì)疏松的效果

向凝李江偉1

(貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院綜合病房，貴州貴陽550004)

摘要〔〕目的評價阿托伐他汀聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年骨質(zhì)疏松(OP)患者的療效。方法150例老年OP患者分為對照組(血脂正常)和觀察組(血脂輕度異常)各75例，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對照組口服阿侖膦酸鈉，觀察組加用阿托伐他汀，24 w為1個療程。比較兩組疼痛VAS評分，骨密度(BMD)，血鈣、血磷、堿性磷酸酶(ALP)，抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)、骨鈣素(BGP)、骨源性堿性磷酸酶(BAP)、Ⅰ型膠原氨基末端肽(NTx)和Ⅰ型膠原羧基末端肽(CTx)含量，記錄不良反應(yīng)。結(jié)果兩組共143例患者完成治療(對照組71例，觀察組72例)。治療24 w后，與對照組相比，觀察組疼痛VAS評分下降，NTx、CTx含量降低，腰椎、股骨頸及股骨處BMD增高(P<0.05)；其余指標相近。兩組不良反應(yīng)均輕微。結(jié)論阿托伐他汀聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年OP療效肯定且安全。

關(guān)鍵詞〔〕阿托伐他??；阿侖膦酸鈉；骨質(zhì)疏松；骨代謝

中圖分類號〔〕R587.2〔文獻標識碼〕A〔

1貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院骨科

第一作者：向凝(1975-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事老年心血管疾病研究。

常用的骨質(zhì)疏松(OP)治療藥物包括基礎(chǔ)性藥物(如鈣劑、維生素D)、骨吸收抑制劑(如降鈣素、二磷酸鹽)、骨形成促進劑(如甲狀旁腺激)，混合制劑(如雷奈酸鍶)及中藥制劑等五類〔1〕。同時，研究顯示，他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶的活性促進骨形態(tài)蛋白(BMP)-2表達，可以用于OP的治療〔2〕。然而已有報道對骨代謝影響的研究結(jié)果不一〔3～5〕。本研究采用阿托伐他汀聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療輕度血脂異常的老年OP患者，觀察其療效及對骨代謝的影響。

1資料與方法

1.1一般資料2012年2月至2014年3月原發(fā)性O(shè)P患者150例，其骨密度(BMD)低于正常值2.5個標準值。排除標準：繼發(fā)性O(shè)P患者；嚴重心肝腎等臟器功能障礙；腫瘤患者；近2個月服用鈣制劑、激素、雙磷酸鹽等影響骨代謝的藥物；合并甲亢、甲減、皮質(zhì)醇增高等可能影響骨代謝的疾病等。血脂正?！驳兔芏戎鞍啄懝檀?LDL-C)<2.6mmol/L〕患者入選對照組(75例)，輕度血脂異常(LDL-C：2.6～3.6mmol/L)患者入選觀察組(75例)。其中，對照組男33例，女42例，年齡(68.3±6.0)歲；體重(61.5±7.3)kg，骨痛患者71例；觀察組男30例，女45例，年齡(70.1±9.2)歲；體重(64.1±5.9)kg，骨痛患者73例。兩組年齡、體重、骨痛無差異(P>0.05)。

1.2治療措施治療期間兩組均囑低鹽、低脂飲食，戒除煙酒、接受陽光照射、適量體育運動等。對照組口服阿法骨化醇軟膠囊(南通華山藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.5μg)1粒/次，1次/d；阿侖膦酸鈉(杭州默沙東制藥有限公司，規(guī)格：70mg)1片/次，晨起以溫水送服，服藥后避免躺臥，1次/w。觀察組在上述基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：20mg)10mg/次，1次/d。均服用24w。

1.3觀察指標(1)治療前后疼痛視覺模擬評分(VAS)評價疼痛等級，分值范圍0～10 分，表示無痛至劇痛；(2)010-0575型雙能X線骨密度儀(Hologic公司)測量患者腰椎(L2、L3、L4)、左側(cè)股骨頸、Ward三角區(qū)、股骨粗隆以及左側(cè)股骨上端的BMD；(3)晨起抽取空腹肘血，分離血清，凍存待測。全自動生化分析儀(SIEMENSBC-A-002型)測量血鈣、血磷、堿性磷酸酶(ALP)，ELISA法測量血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)，電化學發(fā)光免疫分析儀(羅氏cobase411 型)測量血清骨鈣素(BGP)、骨源性堿性磷酸酶(BAP)、Ⅰ型膠原氨基末端肽(NTx)和Ⅰ型膠原羧基末端肽(CTx)；(4)測量血、尿、糞常規(guī)、肝腎功能等，記錄不良反應(yīng)。

1.4完成實驗情況對照組和觀察組各有4例、3例患者脫落。

1.5統(tǒng)計學方法采用SPSS19.0統(tǒng)計學應(yīng)用軟件對數(shù)據(jù)的組間比較進行χ2及t檢驗。

2結(jié)果

2.1兩組疼痛VAS評分比較治療前，對照組和觀察組疼痛VAS評分分別為(7.13±1.50)和(7.03±1.78)，兩組相近(P>0.05)；治療后，兩組分別降至(2.55±0.61)和(1.73±0.49)，與治療前相比均有顯著差異(P<0.05)，且治療后觀察組VAS評分更低(P<0.05)。

2.2兩組患者BMD比較治療前，兩組各部位BMD均無顯著差異，治療后，兩組腰椎、股骨頸、Ward三角區(qū)、股骨粗隆及股骨的BMD均顯著增高(P<0.05)，其中觀察組腰椎、股骨頸及股骨處BMD明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　兩組患者不同部位 BMD比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組治療后相比：2)P<0.05，下表同

2.3兩組患者血清學指標比較治療前，兩組各血清學指標均無顯著差異，治療后，兩組血清BGP、BAP明顯升高，血清TRACP-5b、NTx、CTx顯著降低(P<0.05)，其中觀察組NTx、CTx明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　兩組患者血清學指標比較 ±s)

2.4兩組不良反應(yīng)比較兩組治療前后血、尿、糞常規(guī)，肝腎功能無明顯改變，對照組出現(xiàn)腹痛、腹脹4例，頭痛、便秘各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率8.45%(6/71)；觀察組出現(xiàn)腹痛、腹脹5例，惡心嘔吐2例，不良反應(yīng)發(fā)生率9.72%(7/72)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相近(P>0.05)。因癥狀輕微，未予特殊處理，自行緩解。

3討論

BGP、BAP、TRACP-5b、NTx、CTx等是骨代謝標志物，可間接反映OP的程度及治療藥物的效果。

阿侖膦酸鈉含有P-C-P基團，是第三代雙膦酸鹽類藥物，口服吸收后通過抑制破骨細胞活性、誘導凋亡，發(fā)揮特異性減少骨吸收，增加骨密度的作用，在OP等相關(guān)疾病中應(yīng)用廣泛〔6〕。他汀類藥物除具有降低膽固醇及防治心血管疾病外，還具有抗炎、擴張血管、免疫調(diào)節(jié)等多重功能，近來發(fā)現(xiàn)他汀類可恢復(fù)骨骼微結(jié)構(gòu)、增加骨骼強度和BMD，用于OP骨折的治療〔2〕，如動物實驗發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀增高了老年去勢雄性大鼠及子宮切除雌性大鼠的BMD和骨生物力學特性〔7，8〕，以兔為研究對象也得到了類似的結(jié)果〔9〕。來自臨床的數(shù)據(jù)也顯示了阿托伐他汀具有提高OP患者BMD的作用〔5，10〕。但對骨代謝的影響的機制尚未明了，如Bone等〔3〕開展的一項前瞻、隨機、雙盲、安慰劑對照的劑量探索試驗顯示，針對絕經(jīng)期女性，服用2.5、10、20、40及 80mg長達52w，未觀察到患者BMD及骨轉(zhuǎn)化生化指標有改變。Majima等〔4〕認為10mg的劑量服用3個月，即可明顯改善NTx含量。一項針對輕度血脂障礙老年男性患者的為期1年的前瞻、隨機、對照試驗表明，與對照組相比，服用10mg的阿托伐他汀組股骨BMD明顯升高(P<0.01)，CTx降低(P<0.001)〔5〕；另一項一年期的隨機、雙交叉對照試驗入選114例高脂血癥患者(57例/組)，與對照組相比，他汀組(服用阿托伐他汀30例，服用辛伐他汀27例)的腰椎和股骨頸25OHD無差別，但腰椎和股骨頸的BMD顯著較高(P分別為0.05和0.03)〔6〕。因此探索阿托伐他汀聯(lián)合阿侖膦酸鈉對OP患者骨代謝的影響有較大的臨床意義。

與已有報道相吻合〔5，6〕，本研究結(jié)果顯示阿托伐他汀對骨吸收有明顯抑制作用，而對骨形成的影響不明顯。已有報道的阿托伐他汀用藥劑量包括2.5、10、20、40及 80mg，以10mg常見，考慮到本研究中觀察組的治療對象合并輕度血脂異常，因此選用的是低劑量的10mg，考慮到多數(shù)藥物存在量效關(guān)系，是否高劑量的阿托伐他汀有更好的治療作用，也是后續(xù)擬開展的工作；已有報道的用藥時間包括3個月〔4〕、6個月〔11〕和1年〔5,10,12〕。

4參考文獻

1李井山，張石龍.骨質(zhì)疏松骨折治療的藥物選擇〔J〕.中國老年學雜志,2011;31(23)：4732-5.

2TangQO,TranGT,GamieZ,et al.Statins:underinvestigationforincreasingbonemineraldensityandaugmentingfracturehealing〔J〕.ExpertOpinInvestDrugs,2008;17(10):1435-63.

3BoneHG,KielDP,LindsayRS,et al.Effectsofatorvastatinonboneinpostmenopausalwomenwithdyslipidemia:adouble-blind,placebo-controlled,dose-rangingtrial〔J〕.JClinEndocrinolMetab,2007;92(12):4671-7.

4MajimaT,KomatsuY,FukaoA,et al.Short-termeffectsofatorvastatinonboneturnoverinmalepatientswithhypercholesterolemia〔J〕.EndocrJ,2007;54(1):145-51.

5ChenZG,CaiHJ,JinX,et al.Effectsofatorvastatinonbonemineraldensity(BMD)andbonemetabolisminelderlymaleswithosteopeniaandmilddyslipidemia:a1-yearrandomizedtrial〔J〕.ArchGerontolGeriatr,2014;59(3):515-21.

6PiscitelliP,AuriemmaR,NegliaC,et al.Alendronate:newformulationsofanoldandeffectivedrugtoimproveadherenceavoidinguppergastrointestinalsideeffects〔J〕.EurRevMedPharmacolSci,2014;18(24):3788-96.

7UyarY,BayturY,IncebozU,et al.Comparativeeffectsofrisedronate,atorvastatin,estrogenandSERMsonbonemassandstrengthinovariectomizedrats〔J〕.Maturitas,2009;20;63(3):261-7.

8GradosovaI,ZivnaH,PalickaV,et al.ProtectiveeffectofatorvastatinonbonetissueinorchidectomisedmalealbinoWistarrats〔J〕.EurJPharmacol,2012;679(1-3):144-50.

9HandalJA,JohnTK,GoldsteinDT,et al.Effectofatorvastatinonthecorticalbonesofcorticosteroidtreatedrabbits〔J〕.JOrthopRes,2012;30(6):872-6.

10ThabitA,AlhifanyA,AlsheikhR,et al.Effectofsimvastatinandatorvastatinonserumvitamindandbonemineraldensityinhypercholesterolemicpatients:across-sectionalstudy〔J〕.JOsteoporos,2014;2014:468397.

11郭丙杰，張東陽.阿侖膦酸鈉與他汀類降脂藥聯(lián)合治療老年性骨質(zhì)疏松伴高脂血癥患者的臨床觀察〔J〕.醫(yī)學研究雜志,2014;43(10)：166-9.

12趙志坤，曲峰，劉潤梅，等.阿托伐他汀與阿侖膦酸鈉聯(lián)合用藥在中老年骨質(zhì)疏松治療中的應(yīng)用〔J〕.中國骨與關(guān)節(jié)雜志,2014;3(1)：54-7.

〔2014-09-12修回〕

(編輯曹夢園)