腦衰老相關認知損傷研究進展

腦衰老相關認知損傷研究進展

陳琛李素霞孟適秋1閆薇1孫洪強1陸林1

(北京大學中國藥物依賴性研究所，北京100191)

關鍵詞〔〕腦衰老；認知功能；突觸可塑性；蛋白質合成；表觀遺傳

中圖分類號〔〕R74〔

基金項目：國家自然科學基金面上項目(81171251)

通訊作者：李素霞(1970-)，女，副研究員，博士，主要從事生物精神病學研究。

1北京大學第六醫(yī)院

第一作者：陳琛(1987-)，男，博士在讀，主要從事衰老相關認知損傷研究。

生物醫(yī)藥科技的發(fā)展，有效治療了青年和中年群體的疾病，使得他們的期望壽命明顯延長，也增加了老年人口數(shù)量的比例〔1〕。與此同時增加了認知功能受損和老年癡呆的潛在受累人數(shù)，這一人數(shù)將隨著人口平均年齡的增加而持續(xù)增長。然而，目前對于衰老相關認知功能損傷的原因及調控機制的認識并不透徹，導致缺乏有效的改善方法和預防措施。因此，了解衰老相關認知損傷的神經生物學機制就十分重要。

1衰老相關的認知功能損傷

人類生長發(fā)育到成熟期以后，隨著年齡的增長，腦內髓鞘發(fā)育生成受損，神經細胞萎縮，細胞內脂褐素蓄積，突觸聯(lián)系和神經遞質減少，接受和傳遞信息的能力降低，導致老年人感覺遲鈍、反應緩慢、記憶力下降、腦功能降低，這一現(xiàn)象就是腦衰老。認知功能受腦衰老影響尤為嚴重。早先的橫斷面研究提示，語音信息延遲和喚起能力降低廣泛存在于老年人群〔2〕；同樣，工作記憶和短時程喚起能力也會隨衰老而降低〔3〕。衰老相關記憶損傷的另一表現(xiàn)，是空間記憶能力的降低，這一現(xiàn)象普遍存在于包括人類、靈長類、犬科動物和嚙齒類動物在內的多個物種〔4～7〕。功能性磁共振成像和正電子斷層掃描研究發(fā)現(xiàn)，衰老相關記憶改變與前額葉皮層和海馬兩個腦區(qū)的活性改變呈相關性。執(zhí)行功能相關任務測試時，老年組前額葉皮層活性低于青年組〔8〕。通常老年人在認知損傷時，會通過激活更大面積的前額葉皮層充當補償機制〔9〕。在海馬腦區(qū)中，齒狀回是受衰老影響最嚴重的亞區(qū)〔10〕。正常狀態(tài)下與病理狀態(tài)下，衰老所致的記憶損傷同樣存在差異。腦結構研究發(fā)現(xiàn)，中顳葉體積縮小與阿爾茨海默病患者記憶受損有關，該腦區(qū)體積縮小最早可于記憶損傷的最初期出現(xiàn)；而前額葉皮層體積縮小與正常衰老所致的認知損傷相關〔11〕。

1.1海馬腦區(qū)調控的記憶范式海馬和前額葉皮層對衰老存在較高易感性。所以，經此腦區(qū)調控的任務處理能力會隨著年齡的增加出現(xiàn)相應降低。海馬是調控情景記憶和空間記憶的主要腦區(qū)〔12〕。在人群研究中發(fā)現(xiàn)，老年人的情景記憶受損，表現(xiàn)為記憶相關的環(huán)境細節(jié)喚起障礙〔13,14〕。老年人在使用幻燈片模擬空間穿越學習時，會出現(xiàn)明顯的空間記憶受損。研究發(fā)現(xiàn)，損傷海馬腦區(qū)會導致包括嚙齒動物、靈長類動物和人類〔15〕在內多個物種的空間記憶損傷。Morris水迷宮是檢測空間記憶的經典動物模型，嚙齒類動物由于逃生動機的驅使，會很快記住平臺的位置并登上平臺，登上平臺所需時間以及游泳的距離被用于評價學習記憶能力；衰老大鼠經過多天訓練后，其搜索平臺能力會增強，但測試結果明顯低于青年組〔16〕。

海馬腦區(qū)在環(huán)境性恐懼記憶的調控中，同樣發(fā)揮關鍵作用，而杏仁核腦區(qū)同時參與環(huán)境性和線索誘導的恐懼記憶的調控〔17〕。研究發(fā)現(xiàn)，與衰老組相比，青年組的右側杏仁核和海馬腦區(qū)激活程度更高;衰老大鼠的記憶獲得能力完整，而長時程記憶的鞏固能力受損〔18,19〕。痕跡眨眼條件反射模型屬于海馬腦區(qū)調控的另一條件反射模型：聲音作為條件性刺激，而對眼睛吹氣屬于非條件性刺激。習得眨眼條件反射所需的時間，以及這種記憶維持的時間均作為檢測指標。研究發(fā)現(xiàn)，衰老的小鼠、大鼠、兔子和人類在痕跡眨眼條件反射記憶的獲得和維持中均出現(xiàn)損傷〔20～24〕。

1.2前額葉皮層調控的記憶范式前額葉皮層在調控執(zhí)行功能中發(fā)揮重要作用，注意力、抑制力、工作記憶、認知靈活性和決策力均屬于執(zhí)行功能的范疇〔25～27〕。與嚙齒類動物相比，靈長類動物的前額葉皮層結構要明顯復雜，所以也曾認為執(zhí)行功能是靈長類獨有的特征。然而，大量研究證明嚙齒類動物具有與靈長類同源的神經解剖和功能特性；并且能夠完成一系列復雜的、目標明確的行為〔28～30〕。

工作記憶被視作一種復雜的認知過程，需要前額葉皮層的參與，并且對年齡因素易感性強。工作記憶的經典范式為空間延遲喚起實驗，毀損人類和靈長類背外側前額葉皮層，能夠損傷此類記憶〔31,32〕；當延遲時間逐漸增加，老年組的學習能力明顯低于青年組〔27〕。在嚙齒類動物中，研究工作記憶常用的行為學模型包括：Torris迷宮，八臂迷宮等。Torris迷宮時間延遲依賴的任務中，老年組在長時間延遲中出現(xiàn)的錯誤探索次數(shù)明顯高于青年組〔33〕。八臂迷宮測試也得到相似的結果，老年組探索已選臂的次數(shù)顯著高于青年組，隨著延遲時間的增加，錯誤臂的探索次數(shù)也隨之增加〔34,35〕。在大鼠延遲喚起的水迷宮任務中，發(fā)現(xiàn)相似的結果：延遲為30 min時，老年組到達平臺所需時間與青年組無差異；延遲從2 h增加至6 h，老年組到達平臺所需時間逐漸增加，且與青年組有明顯差異〔36〕。

認知靈活性是指：當先前獲得的信息或者反應條件已不適應新的狀態(tài)時，做出的抑制性反應。這一能力依賴于前額葉皮層，并且存在年齡易感性〔37〕。人類和靈長類研究發(fā)現(xiàn)：當先前獎賞相關的線索已變成無效線索時，老年組很難做出適應性的調整〔38〕；用嚙齒動物所做研究，也得到相似的結果〔39〕。

Dias等〔40〕對威斯康星卡牌分類實驗(WCST)進行修改，使其可用于靈長類動物。其中包括兩種行為轉換：內維度轉換(IDS)和外維度轉換(EDS)，IDS是指對于兩個顏色和形狀均不同的物體，受試者最初選擇用顏色區(qū)分，那么隨后任務中也要用顏色作區(qū)分；而EDS則是在隨后的任務中用形狀作區(qū)分。研究發(fā)現(xiàn)：損毀背外側前額葉皮層能夠損傷EDS任務。采用擬人類 WCST也可用于檢測嚙齒類動物前額葉認知靈活性的注意定勢轉移任務。研究發(fā)現(xiàn)，衰老組的IDS任務表現(xiàn)與青年組相比，差異無統(tǒng)計學意義；而青年組EDS任務表現(xiàn)則明顯優(yōu)于衰老組〔41〕。

2衰老相關認知功能損傷的神經生物學機制

2.1突觸可塑性缺失與衰老相關的認知損傷突觸可塑性的改變是衰老相關認知功能下降可能的調控因素之一。皮層和海馬腦區(qū)的樹突棘與突觸數(shù)量會因衰老而發(fā)生變化。人類和靈長類的研究發(fā)現(xiàn)，衰老組額葉皮層的突觸密度降低與任務測試時表現(xiàn)出的活性降低呈正相關〔42,43〕。衰老同樣能夠導致大鼠海馬齒狀回區(qū)的突觸數(shù)量減少〔44〕；該腦區(qū)突觸數(shù)量減少是衰老大鼠空間記憶損傷的可能機制。大鼠海馬腦區(qū)長時程增強的誘導和維持會因衰老而減弱，相反長時程抑制的誘導會因衰老而易化〔45〕。突觸可塑性也受到神經元鈣離子濃度的調控。衰老大鼠神經元的鈣離子內穩(wěn)態(tài)被破壞會導致突觸可塑性的改變。衰老大鼠海馬CA1腦區(qū)的電壓門控鈣離子內流增加，這一變化會損傷神經元細胞內的離子緩沖能力〔46〕。在人類和靈長類研究發(fā)現(xiàn)，衰老組皮層神經元對鈣結合蛋白1的免疫反應性降低〔47〕。衰老個體前額葉皮層的鈣結合蛋白1的mRNA表達水平降低，這一變化會影響鈣離子的內穩(wěn)態(tài)以及突觸可塑性〔48〕。

2.2蛋白質合成能力下降與衰老相關的認知損傷早在60年代，F(xiàn)lexner等〔49～51〕發(fā)現(xiàn)，顳葉腦區(qū)新的蛋白質合成是長時程記憶表達所必需，并提示新皮層腦區(qū)的蛋白合成為記憶鞏固階段所必需。隨著研究的逐步深入，研究者發(fā)現(xiàn)：在環(huán)境性恐懼記憶和抑制回避模型訓練后，立即給予大鼠或小鼠腦區(qū)注射蛋白酶合成抑制劑茴香霉素，能夠損傷長時程記憶(訓練后24 h測試)〔52,53〕。小鼠的社會認知模型也得到了相似的結果〔54〕。編碼長時程記憶需要新的蛋白質合成，然而，這一合成能力同樣會隨著衰老而逐漸降低。為此，F(xiàn)lexner等〔49〕提出：隨年齡增加導致蛋白質合成減少，可能是衰老所致認知功能降低的原因。隨著實驗方法的逐步改進，研究者們發(fā)現(xiàn)：在嚙齒動物腦中，蛋白合成從出生開始增加，至6個月達到頂峰，之后逐漸降低〔55～57〕，但是，也有研究者對出現(xiàn)降低的時間提出異議〔58〕。盡管如此，研究者們仍對于衰老導致蛋白翻譯減少這一觀點持肯定態(tài)度。

其他研究者發(fā)現(xiàn)，在衰老動物中，記憶鞏固階段蛋白合成的時間窗出現(xiàn)改變。Davis等〔59〕研究發(fā)現(xiàn)：不同年齡段小鼠(2～3月齡，6～7月齡，14～15月齡)訓練抑制性回避任務后，即刻注射蛋白酶合成抑制劑茴香霉素，能夠損傷3個年齡組動物7 d后的長時程記憶；然而，在訓練前10 min注射，僅能損傷14～15月齡組7 d后的長時程記憶。隨后，Mizumori等〔60,61〕豐富了Davis等的實驗：增加了17～20月齡組，并且在訓練后20和30 min注射，得到相同結果。上述結果提示：記憶鞏固過程在衰老小鼠腦中變得緩慢，這種緩慢的蛋白合成可能損傷記憶鞏固。

后續(xù)研究的重點逐漸轉移到轉錄調控水平：即早基因(IEG)具有激活迅速、一過性調控突觸活性以及蛋白合成的特點〔62,63〕。IEG可分為兩類：一類為可誘導的轉錄因子，另一類為可誘導的效應因子。研究發(fā)現(xiàn)，調控轉錄因子zif268可以調控晚期長時程增強和激活基因轉錄調控，在海馬依賴的學習記憶中發(fā)揮關鍵作用〔64,65〕。衰老研究發(fā)現(xiàn)，衰老大鼠海馬CA1腦區(qū)zif268 mRNA水平降低，同時行為學測試顯示空間記憶能力降低〔66,67〕。另一調控轉錄因子c-fos的表達水平，也會隨衰老而改變，但是研究結果并不一致〔68〕?；钚砸蕾嚨募毎羌芟嚓P蛋白為效應因子蛋白，參與樹突可塑性，如果抑制Arc活性，能夠選擇性的阻斷長時程增強(LTP)的維持及損傷長時程記憶〔69〕。同時，發(fā)現(xiàn)Arc表達水平隨衰老而降低，與衰老所致的認知損傷呈正相關〔10,70〕。

近期研究發(fā)現(xiàn)，cAMP反應原件蛋白(CREB)活性的改變，可能是衰老相關認知損傷的調控因子之一。CREB能夠參與海馬依賴的記憶鞏固〔71～73〕。學習任務和LTP能夠誘導CREB的活性形式，即磷酸化的CREB(pCREB)〔74,75〕表達增加。pCREB在衰老的嚙齒動物腦中含量降低，Monti等〔76〕發(fā)現(xiàn)：對5月齡和30月齡的大鼠，進行恐懼記憶訓練，24 h后檢測長時程記憶，衰老組出現(xiàn)認知損傷且pCREB/CREB比值明顯低于5月齡組。CREB共活化因子-CREB結合蛋白(CBP)在衰老大鼠海馬腦區(qū)含量也出現(xiàn)降低〔77〕。對3和15月齡大鼠腦區(qū)過表達CREB的研究發(fā)現(xiàn)，3月齡動物的空間記憶和抑制回避記憶沒有變化，而15月齡大鼠的任務相關記憶有明顯增強〔78〕；過表達cAMP抑制因子誘導性CAMP早期抑制劑(ICER)能夠降低1 d和3 d的長時程記憶維持，而不影響訓練后10 min的短時程記憶。大量研究結果提示，衰老動物調控蛋白合成能力的下降，導致了長時程記憶能力的受損。

2.3表觀遺傳與衰老相關的認知損傷表觀遺傳學機制，對神經系統(tǒng)功能調控發(fā)揮著重要作用。DNA甲基化和組蛋白乙?；潜碛^遺傳學中兩種重要的調控方式，主要通過動態(tài)可逆的調控核染色質重塑過程調控基因表達。直到1983年，發(fā)現(xiàn)異常的DNA甲基化參與腫瘤細胞生長〔79〕，這類調控機制才逐漸成為研究的焦點。

DNA甲基化是指在DNA甲基轉移酶(DNMT)調控下，胞嘧啶的5'碳端連接上甲基的過程，該修飾會沉默DNA轉錄和抑制下游蛋白的翻譯〔80〕。研究者們發(fā)現(xiàn)，環(huán)境恐懼訓練能夠增加海馬腦區(qū)DNMT的表達，提高記憶抑制基因PP1甲基化的程度，減少PP1蛋白的翻譯水平；去甲基化和轉錄激活突觸可塑性基因reelin及腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)的活性，進而調控海馬依賴的長時程記憶的表達和維持〔81,82〕。Miller等〔83〕在前額葉皮層也有相似的發(fā)現(xiàn)：環(huán)境恐懼記憶的訓練能夠誘導鈣調磷酸酶CaN基因高甲基化，降低CaN蛋白的表達，DNMT抑制劑能夠干擾長時程記憶的維持以及調控CaN甲基化水平。隨后，Oliveira等〔84〕發(fā)現(xiàn)，衰老小鼠的Dnmt3a2含量低于青年小鼠，外源性補充Dnmt3a2，能夠逆轉衰老所致海馬依賴性認知功能的損傷，這一結果提示，DNA甲基化從轉錄前水平調控下游功能蛋白的水平，影響了衰老相關認知功能。

3衰老相關的認知功能損傷的預防

鍛煉身體不僅能夠降低心血管類疾病的發(fā)病率，還能直接促進認知功能，其調控機制包括：增加BDNF和其他神經生長因子的含量〔85,86〕。人群研究發(fā)現(xiàn)，長時間的有氧運動能夠增強70～81歲年齡段女性的認知能力〔87〕。動物研究發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境飼養(yǎng)對小鼠認知的改善優(yōu)于單純的有氧運動〔88〕。

降低氧化應激對DNA和其他大分子的損傷，是減緩衰老的理論治療靶點之一。但實際操作存在很大的局限性：自由基的清除因子需要在腦內維持很高的濃度，才能有效改善氧化應激。流行病學調查發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者飲食中添加大量維生素E或者選擇性的單胺氧化酶抑制劑，能夠在一定程度上改善認知損傷〔89〕。動物研究發(fā)現(xiàn)，衰老大鼠飲食中添加線粒體代謝合成產物乙?；笮鯄A和抗氧化劑硫辛酸鹽，能夠促進空間記憶，防止線粒體結構退化〔90〕。大鼠注射乙酰輔酶Q10，即線粒體電子傳遞鏈因子，能夠起到神經保護作用〔91〕。

對蠕蟲、果蠅和小鼠的研究發(fā)現(xiàn),限制卡路里攝入能夠明顯延長壽命，并且促進機體對抗一系列衰老相關的病理變化。調控機制可能是通過調節(jié)去乙酰化酶家族基因的表達而實現(xiàn)〔92〕。研究證實：限制卡路里攝入能夠改善嚙齒動物和人類衰老所致的學習記憶功能損傷〔93,94〕。

4展望

通過研究發(fā)現(xiàn)，在衰老影響的諸多腦區(qū)中，海馬和前額葉皮層尤為易感。腦區(qū)特異性的突觸可塑性改變，以及調節(jié)信號通路中關鍵因子的轉錄和翻譯水平的變化，可能是衰老相關認知功能損傷的主要誘因。全面深入了解衰老大腦信號傳導、轉錄和翻譯的調控機制，有助于清晰的認識腦衰老，以及腦衰老相關的認知損傷。如何將分子實驗、動物實驗以及臨床實驗多層面研究結果相結合，探索出有效的預防、改善衰老相關認知損傷的方法，是未來研究的重點。

5參考文獻

1Agarwal SK.Primary attenuation of the aging process in humans:an integrative approach〔J〕.Discovery Life,2013;7(3):6-8.

2Albert M,Duffy FH,Naeser M.Nonlinear changes in cognition with age and their neuropsychologic correlates〔J〕.Can J Psychol,1987;2(41):141-57.

3Craik FI,Moscovitch M,McDowd JM.Contributions of surface and conceptual information to performance on implicit and explicit memory tasks〔J〕.J Exp Psychol Learn Mem Cogn,1994;4(20):864-75.

4Montgomery EB,Koller WC,LaMantia TJ,etal.Early detection of probable idiopathic Parkinson's disease:Ⅰ.Development of a diagnostic test battery〔J〕.Mov Disord,2000;3(15):467-73.

5Lai ZC,Moss MB,Killiany RJ,etal.Executive system dysfunction in the aged monkey:spatial and object reversal learning〔J〕.Neurobiol Aging,1995;6(16):947-54.

6Head E,Mehta R,Hartley J,etal.Spatial learning and memory as a function of age in the dog〔J〕.Behav Neurosci,1995;5(109):851-8.

7Bach ME,Barad M,Son H,etal.Age-related defects in spatial memory are correlated with defects in the late phase of hippocampal long-term potentiation in vitro and are attenuated by drugs that enhance the cAMP signaling pathway〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1999;9(96):5280-5.

8Persson J,Sylvester CY,Nelson JK,etal.Selection requirements during verb generation:differential recruitment in older and younger adults〔J〕.Neuroimage,2004;4(23):1382-90.

9Remy F,Mirrashed F,Campbell B,etal.Mental calculation impairment in Alzheimer's disease:a functional magnetic resonance imaging study〔J〕.Neurosci Lett,2004;1(358):25-8.

10Small SA,Chawla MK,Buonocore M,etal.Imaging correlates of brain function in monkeys and rats isolates a hippocampal subregion differentially vulnerable to aging〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,2004;18(101):7181-6.

11Hedden T,Gabrieli JD.Insights into the ageing mind:a view from cognitive neuroscience〔J〕.Nat Rev Neurosci,2004;2(5):87-96.

12Nadel L,Moscovitch M.Memory consolidation,retrograde amnesia and the hippocampal complex〔J〕.Curr Opin Neurobiol,1997;2(7):217-27.

13Spencer WD,Raz N.Differential effects of aging on memory for content and context:a meta-analysis〔J〕.Psychol Aging,1995;4(10):527-39.

14McIntyre JS,Craik FI.Age differences in memory for item and source information〔J〕.Can J Psychol,1987;2(41):175-92.

15Goldstein LH,Canavan AG,Polkey CE.Cognitive mapping after unilateral temporal lobectomy〔J〕.Neuropsychologia,1989;2(27):167-77.

16Foster TC.Involvement of hippocampal synaptic plasticity in age-related memory decline〔J〕.Brain Res Brain Res Rev,1999;3(30):236-49.

17Phillips RG,LeDoux JE.Differential contribution of amygdala and hippocampus to cued and contextual fear conditioning〔J〕.Behav Neurosci,1992;2(106):274-85.

18Ward MT,Oler JA,EJ M.Hippocampal dysfunction during aging Ⅰ:deficits in memory consolidation〔J〕.Neurobiol Aging,1999;4(20):363-72.

19Houston FP,Stevenson GD,McNaughton BL,etal.Effects of age on the generalization and incubation of memory in the F344 rat〔J〕.Learn Mem,1999;2(6):111-9.

20Kishimoto Y,Suzuki M,Kawahara S,etal.Age-dependent impairment of delay and trace eyeblink conditioning in mice〔J〕.Neuroreport,2001;15(12):3349-52.

21Knuttinen MG,Gamelli AE,Weiss C,etal.Age-related effects on eyeblink conditioning in the F344 x BN F1 hybrid rat〔J〕.Neurobiol Aging,2001;1(22):1-8.

22Thompson LT,Moyer JR,Disterhoft JF.Trace eyeblink conditioning in rabbits demonstrates heterogeneity of learning ability both between and within age groups〔J〕.Neurobiol Aging,1996;4(17):619-29.

23Solomon PR,Groccia-Ellison ME.Classic conditioning in aged rabbits:delay,trace,and long-delay conditioning〔J〕.Behav Neurosci,1996;3(110):427-35.

24Finkbiner RG,Woodruff-Pak DS.Classical eyeblink conditioning in adulthood:effects of age and interstimulus interval on acquisition in the trace paradigm〔J〕.Psychol Aging,1991;1(6):109-17.

25Funahashi S,Bruce CJ,Goldman-Rakic PS.Dorsolateral prefrontal lesions and oculomotor delayed-response performance〔J〕.J Neurosci,1993;4(13):1479-97.

26Mair RG,Burk JA,Porter MC.Lesions of the frontal cortex,hippocampus,and intralaminar thalamic nuclei have distinct effects on remembering in rats〔J〕.Behav Neurosci,1998;4(112):772-92.

27Godefroy O,Cabaret M,Petit-Chenal V,etal.Control functions of the frontal lobes.Modularity of the central-supervisory system〔J〕.Cortex,1999;35(1):1-20.

28Brown VJ,Bowman EM.Rodent models of prefrontal cortical function〔J〕.Trends Neurosci,2002;7(25):340-3.

29Uylings HB,Groenewegen HJ,Kolb B.Do rats have a prefrontal cortex〔J〕?Behav Brain Res,2003;1-2(146):3-17.

30Kesner RP,Churchwell JC.An analysis of rat prefrontal cortex in mediating executive function〔J〕.Neurobiol Learn Mem,2011;3(96):417-31.

31Mishkin M.Effects of small frontal lesions on delayed alternation in monkeys〔J〕.J Neurophysiol,1957;6(20):615-22.

32Freedman M,Oscar-Berman M.Bilateral frontal lobe disease and selective delayed response deficits in humans〔J〕.Behav Neurosci,1986;3(100):337-42.

33Ramos BP,Birnbaum SG,Lindenmayer I,etal.Dysregulation of protein kinase a signaling in the aged prefrontal cortex:new strategy for treating age-related cognitive decline〔J〕.Neuron,2003;4(40):835-45.

34Luine V,Bowling D,Hearns M.Spatial memory deficits in aged rats:contributions of monoaminergic systems〔J〕.Brain Res,1990;1-2(537):271-278.

35Mizumori SJ,Barnes CA,McNaughton BL.Differential effects of age on subpopulations of hippocampal theta cells〔J〕.Neurobiol Aging,1992;6(13):673-9.

36Bizon JL,LaSarge CL,Montgomery KS,etal.Spatial reference and working memory across the lifespan of male Fischer 344 rats〔J〕.Neurobiol Aging,2009;4(30):646-55.

37Rapp PR,Amaral DG.Evidence for task-dependent memory dysfunction in the aged monkey〔J〕.J Neurosci,1989;10(9):3568-76.

38Steere JC,Arnsten AF.The alpha-2A noradrenergic receptor agonist guanfacine improves visual object discrimination reversal performance in aged rhesus monkeys〔J〕.Behav Neurosci,1997;5(111):883-91.

39Barense MD,Fox MT,Baxter MG.Aged rats are impaired on an attentional set-shifting task sensitive to medial frontal cortex damage in young rats〔J〕.Learn Mem,2002;4(9):191-201.

40Dias R,Robbins TW,Roberts AC.Dissociation in prefrontal cortex of affective and attentional shifts〔J〕.Nature,1996;6569(380):69-72.

41Rodefer JS,Nguyen TN.Naltrexone reverses age-induced cognitive deficits in rats〔J〕.Neurobiol Aging,2008;2(29):309-13.

42Liu X,Erikson C,Brun A.Cortical synaptic changes and gliosis in normal aging,Alzheimer's disease and frontal lobe degeneration〔J〕.Dementia,1996;3(7):128-34.

43Bourgeois J,Rakic P.Synaptogenesis in the occipital cortex of macaque monkey devoid of retinal input from early embryonic stages〔J〕.Eur J Neurosci,1996;5(8):942-50.

44Geinisman Y,Toledo-Morrell L,Morrell F.Loss of perforated synapses in the dentate gyrus:morphological substrate of memory deficit in aged rats〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1986;9(83):3027-31.

45Norris CM,Korol DL,Foster TC.Increased susceptibility to induction of long-term depression and long-term potentiation reversal during aging〔J〕.J Neurosci,1996;17(16):5382-92.

46Thibault O,Landfield PW.Increase in single L-type calcium channels in hippocampal neurons during aging〔J〕.Science,1996;5264(272):1017-20.

47Geula C,Bu J,Nagykery N,etal.Loss of calbindin-D28k from aging human cholinergic basal forebrain:relation to to neuronal loss〔J〕.J Comp Neurol,2003;2(455):249-59.

48Cohen E,Paulsson JF,Blinder P,etal.Reduced IGF-1 signaling delays age-associated proteotoxicity in mice〔J〕.Cell,2009,6(139):1157-69.

49Flexner JB,Flexner LB,Stellar E.Memory in mice as affected by intracerebral puromycin〔J〕.Science,1963;3575(141):57-9.

50Flexner JB,Flexner LB,Stellar E,etal.Inhibition of protein synthesis in brain and learning and memory following puromycin〔J〕.J Neurochem,1962;(9):595-605.

51Flexner LB,Flexner JB,Roberts RB.Memory in mice analyzed with antibiotics〔J〕.Science,1967;3768(155):1377-83.

52Bourtchouladze R,Abel T,Berman N,etal.Different training procedures recruit either one or two critical periods for contextual memory consolidation,each of which requires protein synthesis and PKA〔J〕.Learn Mem,1998;4-5(5):365-74.

53Quevedo J,Vianna MR,Barichello T,etal.Protein synthesis,PKA,and MAP kinase are differentially involved in short- and long-term memory in rats〔J〕.Behav Brain Res,2004;2(154):339-43.

54Kogan JH,Frankland PW,Silva AJ.Long-term memory underlying hippocampus-dependent social recognition in mice〔J〕.Hippocampus,2000;1(10):47-56.

55Dwyer BE,Fando JL,Wasterlain CG.Rat brain protein synthesis declines during postdevelopmental aging〔J〕.J Neurochem,1980;3(35):746-9.

56Ekstrom R,Liu DS,Richardson A.Changes in brain protein synthesis during the life span of male Fischer rats〔J〕.Gerontology,1980;3(26):121-8.

57Ingvar MC,Maeder P,Sokoloff L,etal.Effects of ageing on local rates of cerebral protein synthesis in Sprague-Dawley rat〔J〕.Brain,1985;108(Pt 1):155-7.

58Smith CB,Sun Y,Sokoloff L.Effects of aging on regional rates of cerebral protein synthesis in the Sprague-Dawley rat:examination of the influence of recycling of amino acids derived from protein degradation into the precursor pool〔J〕.Neurochem Int,1995;4-5(27):407-16.

59Davis HP,Rosenzweig MR,Kinkade PT,etal.Effects of anisomycin on retention of the passive-avoidance habit as a function of age〔J〕.Exp Aging Res,1981;1(7):33-44.

60Mizumori SJ,Rosenzweig MR,Bennett EL.Long-term working memory in the rat:effects of hippocampally applied anisomycin〔J〕.Behav Neurosci,1985;2(99):220-32.

61Essman WB.Aging-related changes in retrograde amnesia for mice〔J〕.Gerontology,1982;5(28):303-13.

62Cole AJ,Saffen DW,Baraban JM,etal.Rapid increase of an immediate early gene messenger RNA in hippocampal neurons by synaptic NMDA receptor activation〔J〕.Nature,1989;6233(340):474-86.

63Dragunow M,Abraham WC,Goulding M,etal.Long-term potentiation and the induction of c-fos mRNA and proteins in the dentate gyrus of unanesthetized rats〔J〕.Neurosci Lett,1989;3(101):274-80.

64Abraham WC,Williams JM.Properties and mechanisms of LTP maintenance〔J〕.Neuroscientist,2003;6(9):463-74.

65Abraham WC,Williams JM.LTP maintenance and its protein synthesis-dependence〔J〕.Neurobiol Learn Mem,2008;3(89):260-8.

66Desjardins S,Mayo W,Vallee M,etal.Effect of aging on the basal expression of c-Fos,c-Jun,and Egr-1 proteins in the hippocampus〔J〕.Neurobiol Aging,1997;1(18):37-44.

67Blalock EM,Chen KC,Sharrow K,etal.Gene microarrays in hippocampal aging:statistical profiling identifies novel processes correlated with cognitive impairment〔J〕.J Neurosci,2003;9(23):3807-19.

68Touzani K,Marighetto A,Jaffard R.Fos imaging reveals ageing-related changes in hippocampal response to radial maze discrimination testing in mice〔J〕.Eur J Neurosci,2003;3(17):628-40.

69Guzowski JF,Lyford GL,Stevenson GD,etal.Inhibition of activity-dependent arc protein expression in the rat hippocampus〔J〕.J Neurosci,2000;11(20):3993-4001.

70Penner MR,Roth TL,Chawla MK,etal.Age-related changes in Arc transcription and DNA methylation within the hippocampus〔J〕.Neurobiol Aging,2011;12(32):2198-210.

71Guzowski JF,McGaugh JL.Antisense oligodeoxynucleotide-mediated disruption of hippocampal cAMP response element binding protein levels impairs consolidation of memory for water maze training〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1997;6(94):2693-8.

72Frankland PW,Josselyn SA,Anagnostaras SG,etal.Consolidation of CS and US representations in associative fear conditioning〔J〕.Hippocampus,2004;5(14):557-69.

73Brightwell JJ,Smith CA,Countryman RA,etal.Hippocampal overexpression of mutant creb blocks long-term,but not short-term memory for a socially transmitted food preference〔J〕.Learn Mem,2005;1(12):12-7.

74Bito H,Deisseroth K,Tsien RW.CREB phosphorylation and dephosphorylation:a Ca(2+)- and stimulus duration-dependent switch for hippocampal gene expression〔J〕.Cell,1996;7(87):1203-14.

75Taubenfeld SM,Wiig KA,Bear MF,etal.A molecular correlate of memory and amnesia in the hippocampus〔J〕.Nat Neurosci,1999;4(2):309-19.

76Monti B,Berteotti C,Contestabile A.Dysregulation of memory-related proteins in the hippocampus of aged rats and their relation with cognitive impairment〔J〕.Hippocampus,2005;8(15):1041-9.

77Chung YH,Kim EJ,Shin CM,etal.Age-related changes in CREB binding protein immunoreactivity in the cerebral cortex and hippocampus of rats〔J〕.Brain Res,2002;2(956):312-8.

78Mouravlev A,Dunning J,Young D,etal.Somatic gene transfer of cAMP response element-binding protein attenuates memory impairment in aging rats〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,2006;12(103):4705-10.

79Feinberg AP,Vogelstein B,Droller MJ,etal.Mutation affecting the 12th amino acid of the c-Ha-ras oncogene product occurs infrequently in human cancer〔J〕.Science,1983;4602(220):1175-7.

80Holliday R,Pugh JE.DNA modification mechanisms and gene activity during development〔J〕.Science,1975;4173(187):226-32.

81Lubin FD,Roth TL,Sweatt JD.Epigenetic regulation of BDNF gene transcription in the consolidation of fear memory〔J〕.J Neurosci,2008;42(28):10576-86.

82Miller CA,Sweatt JD.Covalent modification of DNA regulates memory formation〔J〕.Neuron,2007;6(53):857-69.

83Miller CA,Gavin CF,White JA,etal.Cortical DNA methylation maintains remote memory〔J〕.Nat Neurosci,2010;6(13):664-6.

84Oliveira AM,Hemstedt TJ,Bading H.Rescue of aging-associated decline in Dnmt3a2 expression restores cognitive〔J〕.Nat Neurosci,2012;8(15):1111-3.

85van Praag H,Shubert T,Zhao C,et al.Exercise enhances learning and hippocampal neurogenesis in aged mice〔J〕.J Neurosci,2005;38(25):8680-5.

86Kramer AF,Erickson KI,Colcombe SJ.Exercise,cognition,and the aging brain〔J〕.J Appl Physiol,2006;4(101):1237-42.

87Weuve J,Kang JH,Manson JE,etal.Physical activity,including walking,and cognitive function in older women〔J〕.JAMA,2004;12(292):1454-61.

88Wolf SA,Kronenberg G,Lehmann K,etal.Cognitive and physical activity differently modulate disease progression in the amyloid precursor protein(APP)-23 model of Alzheimer's disease〔J〕.Biol Psychiatry,2006;12(60):1314-23.

89Sano M,Ernesto C,Thomas RG,etal.A controlled trial of selegiline,alpha-tocopherol,or both as treatment for Alzheimer's disease〔J〕.N Engl J Med,1997;17(336):1216-22.

90Liu J,Head E,Gharib AM,etal.Memory loss in old rats is associated with brain mitochondrial decay and RNA/DNA oxidation:partial reversal by feeding acetyl-L-carnitine and/or R-α-lipoic acid〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,2002;4(99):2356-61.

91Matthews RT,Yang L,Browne S,etal.Coenzyme Q10 administration increases brain mitochondrial concentrations and exerts neuroprotective effects〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1998;15(95):8892-7.

92Haigis MC,Guarente LP.Mammalian sirtuins-emerging roles in physiology,aging,and calorie restriction〔J〕.Genes Dev,2006;21(20):2913-21.

93Ingram Dk,Weindruch R,Spangler EL,etal.Dietary restriction benefits learning and motor performance of aged mice〔J〕.J Gerontol,1987;1(42):78-81.

94Witte AV,Fobker M,Gellner R,etal.Caloric restriction improves memory in elderly humans〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,2009;4(106):1255-60.

〔2014-07-20修回〕

(編輯安冉冉/張慧)