腫瘤干細胞的靶向治療策略

蔡海斌

（徐匯區(qū)中心醫(yī)院，上海 200031）

腫瘤干細胞的靶向治療策略

蔡海斌

（徐匯區(qū)中心醫(yī)院，上海 200031）

腫瘤干細胞學說的出現使腫瘤干細胞靶向治療成為腫瘤治療的新途徑。本文從腫瘤干細胞學說出發(fā)，對腫瘤干細胞靶向治療策略的各種機制進行綜述。

腫瘤干細胞；靶向治療；治療策略

腫瘤是危害人類健康的重大問題，對腫瘤起源、發(fā)生發(fā)展、診斷治療等的研究從未間斷。隨著分子生物學與細胞生物學研究的不斷進展，腫瘤干細胞學說已成為腫瘤起源的主導理論，隨之而來的是人們對腫瘤治療方法的重新思考。腫瘤的傳統(tǒng)治療主要包括手術治療，化療和放療等，由于這些方法主要針對的是已分化并處于增殖期的腫瘤細胞，而非腫瘤的根源—腫瘤干細胞，所以即使大部分的腫瘤細胞被殺滅，但只要有一點點腫瘤干細胞的存在，即有可能引起轉移與復發(fā)，導致治療失敗?；谶@些理論，針對腫瘤干細胞的靶向治療引起了人們的廣泛關注，逐漸成為腫瘤治療的新途徑。

1　腫瘤干細胞學說

對腫瘤發(fā)生機制的研究由來已久，在一個半世紀以前即已有學者提出腫瘤起源于干細胞的假說，但一直未得到證實。1997年，Bonnet等［1］在將急性髓細胞白血?。ˋML）患者骨髓細胞移植入小鼠體內引起同類型白血病的實驗中首次發(fā)現白血病干細胞（LSCs）；2003年，Dontu等［2］在乳腺癌細胞中分離出乳腺癌干細胞；此后，人們又陸續(xù)在急性淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤等其他血液系統(tǒng)腫瘤和前列腺癌、肺癌、胰腺癌等多種實體瘤中發(fā)現腫瘤干細胞［3］。腫瘤干細胞學說逐漸成熟，該學說認為腫瘤組織中存在腫瘤干細胞，具有自我復制與分化能力，是腫瘤發(fā)生、轉移和復發(fā)的根源。關于腫瘤干細胞的起源，目前主要有兩種說法：一種認為腫瘤干細胞來源于正常干細胞的突變，另一種認為腫瘤干細胞來源于通過去分化重新獲得干細胞特性的祖細胞或已分化細胞［4］。

2　腫瘤干細胞的特性與耐藥機制

2.1腫瘤干細胞的生物學特性：腫瘤干細胞與干細胞擁有許多相同的特性，但由于腫瘤干細胞的遺傳學調控機制發(fā)生異常，因此它同時也具有一些其他的特性。腫瘤干細胞的生物學特性主要有：①自我復制更新能力；②多向分化潛能；③高增殖強致瘤能力［5］；④耐藥性強［6］。

2.2腫瘤干細胞的耐藥機制：腫瘤干細胞對傳統(tǒng)治療不敏感，與其具有強耐藥性有密切關系，是導致腫瘤治療失敗和復發(fā)的主要原因。腫瘤干細胞的耐藥機制主要有以下幾點：①腫瘤干細胞表達耐藥蛋白：如ABC（ATP binding cassette）轉運蛋白的藥泵作用將細胞內藥物泵出，保護腫瘤干細胞免受細胞毒性藥物的損傷，導致其耐藥。②腫瘤干細胞多處于靜息期。③抗凋亡基因表達導致凋亡逃逸。④DNA修復能力與自我更新能力。⑤端粒酶活性高［7］。

3　腫瘤干細胞的靶向治療

腫瘤干細胞學說的發(fā)展引起靶向治療的巨大進步，它從理論上克服了傳統(tǒng)治療方法無法從根本上治愈腫瘤，仍有轉移復發(fā)可能的局限性，而針對腫瘤干細胞進行治療，從根本上治療腫瘤。目前腫瘤干細胞的靶向治療策略只要有以下幾種：

3.1針對腫瘤干細胞表面特異標志的靶向治療：腫瘤干細胞表面多有獨特表達的特異性標志，可與其他細胞進行區(qū)分，在臨床中針對這些表面特異標志進行靶向治療殺傷腫瘤干細胞是治療腫瘤的有效途徑。急性髓細胞白血?。ˋML）的腫瘤干細胞表面有CD123表達，與正常造血干細胞不同。CD123是白細胞介素-3受體α鏈（IL-3-α），Feuring等［8］通過實驗證實白喉毒素-IL-3融合蛋白（DT388IL3）可殺傷AML腫瘤干細胞，但對正常造血干細胞無毒性。與此相似，80%～90%AML腫瘤干細胞表面表達CD33［9-10］，也可使用針對CD33的藥物對AML進行靶向治療，吉妥單抗即使其中的代表。與此類似，許多實體瘤也可針對其腫瘤干細胞表面所表達的特異標志進行靶向治療，如卵巢癌表面標志物CA123，ER，PR［11］；三陰性乳腺癌表面標志物CK5/6、CK14、CK17、EGFR等［12］。

3.2針對腫瘤干細胞信號轉導通路的靶向治療：干細胞的正常功能有賴于多種信號轉導通路的正常調控，腫瘤干細胞信號轉導通路的調控作用異常，導致其增殖分化異常。所以，針對腫瘤干細胞信號轉導通路進行靶向治療是一種有效方法，常見的幾種信號轉導通路有：①Wnt信號途徑：Hu等［13］使用Wnt信號途徑干擾劑W1F1-Fc和sFRP1-Fc使E2F1、cyclin D1、c-myc等分子表達減少，促進肝癌細胞凋亡，同時抑制腫瘤血管形成抑制其生長。②Notch信號途徑：Fan等［14］用GSI抑制成膠質細胞瘤Notch通路，發(fā)現GSI可下調成膠質細胞瘤干細胞表面標志的表達，降低其成瘤能力。③Hedgehog途徑：Bar等［15］在人多形性成膠質細胞瘤（GBM）中檢測到Hedgehog信號分子的異常表達，用其拮抗劑環(huán)王巴明處理后可顯著抑制其克隆能力，降低其致瘤能力。

3.3誘導腫瘤干細胞分化的靶向治療：腫瘤干細胞分化異常是腫瘤形成的一個重要原因，因此誘導腫瘤干細胞正常分化，是腫瘤治療的一種重要方法。在這之中，全反式維甲酸最早被使用。Ohno等［16］發(fā)現，使用全反式維甲酸誘導分化治療急性早幼粒細胞白血病后，將近90%的患者完全緩解，70%以上患者治愈。

3.4針對腫瘤干細胞微環(huán)境的靶向治療：微環(huán)境是細胞生存的重要條件，對細胞的增殖分化起著重要調節(jié)作用。干細胞微環(huán)境，即niche，包括niche細胞，細胞外基質和來自niche細胞的可溶性因子。各種原因導致的微環(huán)境改變，可能導致正常干細胞轉化為腫瘤干細胞，引起腫瘤發(fā)生。針對微環(huán)境的靶向治療，對于腫瘤的治療有著重要意義。Blyasnikova等［17］通過實驗發(fā)現，將間充質細胞與腫瘤干細胞共同培養(yǎng)可使腫瘤細胞顯著減少。

3.5針對端粒末端轉移酶的靶向治療：端粒酶的活化導致端粒維持，其在腫瘤干細胞的永生化中起重要作用。腫瘤干細胞與正常細胞相比，端粒酶活性更高，端粒長度更短。針對端粒末端轉移酶的靶向治療可特異性使腫瘤干細胞端?？s短，引起其細胞周期停止，導致其衰老凋亡，而對正常細胞的損傷較小。Marian等［18］用端粒末端轉移酶抑制劑GRN163L靶向治療惡性膠質瘤（GBM），在體內體外實驗中均取得良好療效。

3.6使用正常干細胞靶向治療腫瘤干細胞：Brown等［19］在實驗中將NSC通過尾靜脈注入裸鼠神經或非神經源性腫瘤模型中，結果發(fā)現NSC可通過周圍脈管系統(tǒng)遷移進入顱內和顱外神經或非神經源性腫瘤區(qū)域。神經干細胞（NSC）具有極強的趨向并移入腫瘤的能力。如果以NSC為載體，將治療基因加載于其之上，通過其趨向并移入腫瘤干細胞，可對腫瘤進行有效的靶向治療［20］。

4　總結與展望

腫瘤干細胞學說是目前腫瘤起源的主導學說，以此學說為基礎而實施的腫瘤干細胞靶向治療策略是腫瘤治療的新方向。與傳統(tǒng)治療方法相比，腫瘤干細胞靶向治療通過消滅腫瘤干細胞，真正實現了從根本上治療腫瘤，具有許多傳統(tǒng)治療方法所無法企及的優(yōu)勢。但目前關于腫瘤干細胞靶向治療的研究還未完全成熟，仍有許多尚未解決的問題，仍需要進一步研究才能實現突破。如腫瘤耐藥性的解決方法雖已有一些進展，但仍未完全解決；針對腫瘤干細胞表面特異標志的靶向治療，還需要發(fā)現更多特異性標志物；只有對信號傳導通路進一步深入了解，才能更有效的使用針對其的靶向治療等等。目前對于腫瘤干細胞學說的研究正在加緊進行中，相信隨著更多的研究成果出現，腫瘤干細胞的靶向治療會有更大進展。

［1］Bonnet D，Dick JE.Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell［J］.Nat Med，1997，3（7）:730-737.

［2］Dontu G，Al-Haij M.Stem cells ln normal breast development and breast cancer［J］.Cell Prolif，2003，36（Supp 1）:59-72.

［3］Spillane JB，Henderson MA.Cancer stem cells:a review［J］.ANZ J Surg，2007，77（6）:464-468.

［4］Bjerkvig R，Tysnes BB.The origin of the cancer stem cell； current controversies and new insishts，Nat Rev Cancer，2005，5（11）:899-904.

［5］Pim D，Massimi P，et al.Activation of the protein kinase Bpathway by the HPV-16 E7 oncoprotein occurs through［J］.Oncogene，2005，24（53）:7830-7838.

［6］曹棉富，周代君。腫瘤干細胞的靶向治療策略［J］.醫(yī)學研究生學報，2012，25（8）:886-888.

［7］張金龍，錢海利等。腫瘤干細胞靶向治療研究進展［J］.中國醫(yī)藥生物技術，2010，5（5）:371-373

［8］Feuring-Buske M，Frankel AE，et al.Adiphtheria toxin-interleukin 3 fusion protein is cytotoxic to Primitive acute myeloid leukemia progenitors［J］.Cancer Res，2002，62（6）:1730-1736.

［9］Tang C，Ang BT.Cancer stem cell: target for anticancer theraphy［J］. FASEB J，2007，21（14）:3777-3785.

［10］ten Cate B，de Bruyn M.Targeted elinimation of leukemia stem cells；a new therapeutic approach［J］.Curr Drug Targets，2010，11（1）:95-110.

［11］劉沖，石群立.卵巢癌免疫標志物研究進展［J］.醫(yī)學研究生學報，2010，23（9）:985-988.

［12］顧軍，于澤平，李寧.三陰性乳腺癌的研究進展［J］.醫(yī)學研究生學報，2010，23（1）:105-109.

［13］Hu J，Dong A.Blockade of Wnt signaling inhibits angigenesis and tumor growth inhepatocellular carcinoma［J］.Cancer Res，2009，69（17）:6951-6959.

［14］Fan X，Khaki L.NOTCH pathway blockade depletes CD133-positive glioblastoma cells and inhibits growth［J］.Stem Cells，2010，28（1）:5.

［15］Bar EE，Chaudhry A.Cyclopamine-mediated hedgehog pathway inhibition depletes stem-like cancer cells［J］.Stem Cells，2007，25（10）:2524.

［16］Ohno R，Asou N.Treatment of acute promyelocytic leukemia，strategy toward further increase［J］.Leukemia，2003，17（8）:1454-1463.

［17］Balyasnikova IV，Ferguson SD.Mesenchymal stem cells modified with a singlechain antibody against EGFRvIII successfully inhibit the growth［J］.PLoS One，2010，5（3）:e9750.

［18］Marian CO，Cho SK.The telomerase antagonist， imetelstat， efficiently targets glioblastoma tumor-initiating cells leading［J］.Clin Cancer Res，2010，16（1）:154-163.

［19］Brown AB，Yang W.Intravascular delivery of neural stem cell lines to target intracranial and extracranial tumors［J］.Hum Gene Ther，2003，14（18）:1777-1786.

［20］王瓊秀，周菁.腫瘤干細胞靶向治療研究進展［J］.數理醫(yī)藥學雜志，2013，26（1）:95-96.

R73

A

1671-8194（2015）19-0056-02