分子流行病學(xué)及其在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中的作用

吳息鳳 趙華

·專家論壇·

分子流行病學(xué)及其在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中的作用

吳息鳳 趙華

進(jìn)入21世紀(jì)以來，世界大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)學(xué)研究策略發(fā)生了重大調(diào)整，更加強(qiáng)調(diào)將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，即轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。但是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展并不順利,至今為止，只有非常少量的基礎(chǔ)研究成果被成功應(yīng)用到了臨床上［1-3］。同時(shí)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)還面臨幾個(gè)難題，例如，缺少具有多學(xué)科能力的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究人員，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的周期過長(zhǎng)等［1］。顯然，如何進(jìn)一步促進(jìn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展是一個(gè)難題。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究是多層次，需要跨學(xué)科的團(tuán)隊(duì)合作［4］，這個(gè)團(tuán)隊(duì)不僅需要分子生物學(xué)家、醫(yī)學(xué)專家，還需要流行病學(xué)家。隨著分子生物學(xué)的廣泛應(yīng)用和生物技術(shù)的飛速發(fā)展，流行病學(xué)已經(jīng)從傳統(tǒng)上的人群調(diào)查發(fā)展成了真正意義上的跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的交叉學(xué)科，進(jìn)入了基因和分子時(shí)代，即分子流行病學(xué)［5］。分子流行病學(xué)在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中的作用不僅在于為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)提供研究成果，更重要的是，它可以在基礎(chǔ)科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究之間起到銜接作用，促進(jìn)基礎(chǔ)科學(xué)成果的有效轉(zhuǎn)化。本文圍繞分子流行病學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，概述轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的歷史和現(xiàn)狀，著重闡述現(xiàn)代分子流行病學(xué)對(duì)于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的重要性。

一、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的歷史和現(xiàn)狀

1992年，Choi首次提出“從實(shí)驗(yàn)室到病床（BenchtoBedside）”的概念［6］。1996年，Geraghty第1次提出了“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”這一新名詞［7］。2003年Zerhouni全面闡述了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念［8］，其典型含義是將基礎(chǔ)研究的成果轉(zhuǎn)化為有效的臨床治療手段，強(qiáng)調(diào)從實(shí)驗(yàn)室到病床旁的連接。目前，對(duì)于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)，主流的觀點(diǎn)是將“從實(shí)驗(yàn)室到臨床使用的應(yīng)用型研究”定義為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，將在實(shí)驗(yàn)室獲得的關(guān)于疾病病理及治療機(jī)制的新認(rèn)識(shí)開發(fā)出新的臨床使用手段用于對(duì)疾病的診斷、治療和預(yù)防等。然而，另有學(xué)者指出轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念還有新的內(nèi)涵，即“將研究結(jié)果、結(jié)論應(yīng)用到日常臨床及健康保健工作中”，是一個(gè)將醫(yī)學(xué)研究成果普及大眾的過程［3］。前者被稱為T1，后者為T2。在Bench to Bedside的T1型研究中多涉及分子生物學(xué)、基因技術(shù)及其他基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)，需要有較強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)室研究基礎(chǔ)，同時(shí)要結(jié)合較多相關(guān)邊緣學(xué)科的技術(shù)；而T2型研究的“實(shí)驗(yàn)室”是社會(huì)和宣傳機(jī)構(gòu)，通過醫(yī)學(xué)科學(xué)的普及將T1的成果應(yīng)用到每個(gè)個(gè)體之中。

隨著分子生物學(xué)的突飛猛進(jìn)，許多功能強(qiáng)大的新技術(shù)不斷出現(xiàn)，比如，基因組和蛋白質(zhì)組。以人類基因組為例，它的出現(xiàn)給人們帶來了很多的期望。有人甚至預(yù)言人類基因組學(xué)將會(huì)在短時(shí)間內(nèi)對(duì)疾病的診斷、治療和預(yù)防等產(chǎn)生巨大影響，從而最終實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。但現(xiàn)實(shí)卻相反，至今為止，只有非常少量的研究成果被有效轉(zhuǎn)化。甚至在很多科學(xué)家眼里，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是一個(gè)“死亡之谷”［9］，整個(gè)過程不僅漫長(zhǎng)，而且結(jié)果也不確定。更加令人擔(dān)憂的是，從現(xiàn)狀來看，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)并沒有向好的方向發(fā)展，科學(xué)研究和應(yīng)用之間的差距并沒有在縮小，而是有越來越大的可能。

二、傳統(tǒng)流行病學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

流行病學(xué)的發(fā)展和人類的健康和疾病是密不可分的。在過去的幾個(gè)世紀(jì)以來，應(yīng)用流行病學(xué)方法幫助發(fā)現(xiàn)了許多人類疾病的根本原因。例如，1854年英國(guó)著名內(nèi)科醫(yī)生John Snow對(duì)于霍亂流行的調(diào)查分析［10］。英國(guó)的Doll和Hill證實(shí)了吸煙是肺癌的主要危險(xiǎn)因素［11］。美國(guó)Framingham心血管病研究，確定了心臟病、中風(fēng)等疾病的重要危險(xiǎn)因素［12］。近年來，通過長(zhǎng)期流行病學(xué)跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)缺乏身體活動(dòng)已成為全球范圍死亡的第4位主要危險(xiǎn)因素，對(duì)總體健康狀況以及心血管疾病、糖尿病和癌癥等慢性疾病患病率及其危險(xiǎn)因素（高血壓、高血糖、血脂異常和超重）等具有重要影響，有規(guī)律地進(jìn)行身體活動(dòng)可減少患慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)［13］。在超過41萬人平均8年的跟蹤調(diào)查過程中，我們發(fā)現(xiàn)每天運(yùn)動(dòng)15min可以降低14%的死亡率［14］。顯然，從傳統(tǒng)流行病學(xué)中得到的研究成果對(duì)于以疾病預(yù)防和干預(yù)為目的的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)有著重要的貢獻(xiàn)。

三、分子流行病學(xué)和T1型轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

結(jié)合流行病學(xué)現(xiàn)場(chǎng)研究方法，分子流行病學(xué)可以應(yīng)用先進(jìn)的技術(shù)測(cè)量生物學(xué)標(biāo)志的分布情況，從分子或基因水平闡明疾病的病因及其相關(guān)的致病過程，并研究疾病的防治和促進(jìn)健康的策略和措施。

1.腫瘤病毒：實(shí)際上，在分子流行病學(xué)成為一個(gè)學(xué)科之前，已經(jīng)為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)做出了重要貢獻(xiàn)。如，通過流行病學(xué)調(diào)查結(jié)合分子生物學(xué)研究，人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）被認(rèn)定是宮頸癌發(fā)病的主要病因。隨著針對(duì)HPV16和18疫苗的研制成功，宮頸癌有望成為第1個(gè)通過疫苗接種而得到全面控制的人類腫瘤［15］。更有意義的是，在進(jìn)一步分子流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，HPV也是頭頸癌發(fā)病的重要原因［16］。所以HPV疫苗可以同時(shí)在很大程度上控制頭頸癌的發(fā)病。此外，隨著乙型肝炎病毒（hepatitis Bvirus,HBV）感染和肝癌關(guān)系的明確，通過實(shí)施乙肝疫苗免疫接種，乙型肝炎的自然傳播和流行得到了有效遏制［17］。

2.全基因多態(tài)性比較：在過去十幾年中，分子流行病學(xué)對(duì)于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)的最佳范例是疾病的全基因多態(tài)性比較研究［18］。全基因多態(tài)性比較研究可以比較已知遺傳基因位點(diǎn)的多態(tài)性，研究這些基因位點(diǎn)和疾病的關(guān)系，從而找到和疾病有關(guān)的基因。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）總結(jié)并歸類了至今為止已發(fā)現(xiàn)的遺傳基因位點(diǎn)（在http://www.genome.gov/gwastudies/）［19］。到2014年12月18日為止，總共發(fā)現(xiàn)了15 176個(gè)和疾病有關(guān)的遺傳基因位點(diǎn)。在膀胱癌的研究中，我們發(fā)現(xiàn)了多個(gè)遺傳基因位點(diǎn)和膀胱癌的發(fā)病有關(guān)，這些多態(tài)位點(diǎn)包括rs10936599在 3q26.2，rs907611 在11p15.5，rs6104690在20p12.2和rs4510656在6p22.3上［20］。我們還發(fā)現(xiàn)ITPR2基因rs718314和rs1049380多態(tài)位點(diǎn)與腎癌的發(fā)病相關(guān)［21］。全基因多態(tài)性比較研究不僅可以找到和疾病發(fā)病有關(guān)的遺傳基因位點(diǎn)，還可以幫助發(fā)現(xiàn)與疾病惡化和治療效果相關(guān)的遺傳基因位點(diǎn)。如，在肺癌患者中，發(fā)現(xiàn)CMKLR1基因rs1878022多態(tài)位點(diǎn)和治療之后的存活率有關(guān)［22］。

但是全基因多態(tài)性比較研究本身也存在一些不足之處，以致于限制了它對(duì)于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)。對(duì)于大多數(shù)已發(fā)現(xiàn)的遺傳基因位點(diǎn)來說，它們對(duì)于疾病危險(xiǎn)性的貢獻(xiàn)都非常低，所以并不能對(duì)疾病的預(yù)測(cè)和診斷提供很大的幫助。現(xiàn)有的全基因多態(tài)性比較研究只限于高頻基因多態(tài)性，低頻基因多態(tài)性對(duì)于疾病的貢獻(xiàn)被忽略了。更為重要的是，至今為止，這些已知的遺傳基因位點(diǎn)也只能解釋很小一部分的疾病遺傳性。隨著DNA測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步和費(fèi)用的降低，分子流行病也漸漸進(jìn)入了全外顯子組測(cè)序或者更進(jìn)一步全基因組測(cè)序時(shí)代［23］。全外顯子組測(cè)序不僅只檢測(cè)有限的已知基因多態(tài)性位點(diǎn)，而且只限于高頻基因多態(tài)性，它可以搜索整個(gè)外顯子從而找出和疾病有關(guān)的遺傳基因位點(diǎn)。在不遠(yuǎn)的將來，隨著全基因組測(cè)序的進(jìn)一步推廣，我們還可以研究在任何基因組上和疾病有關(guān)的遺傳基因位點(diǎn)。當(dāng)然，基因組的研究也包括甲基化的研究［24-25］。這些分子流行病學(xué)研究成果將對(duì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)產(chǎn)生重要的影響。

3.族裔的特異性：在不同的人群和族裔中，許多遺傳危險(xiǎn)因素的分布是有差異的。相較白人婦女來說，黑人婦女的乳腺癌發(fā)病率較低，但她們更容易得最惡性的乳腺癌，從而導(dǎo)致死亡率更高。在前列腺癌中，黑人的發(fā)病率是所有族裔中最高的［26-27］。分子流行病學(xué)研究能幫助了解遺傳危險(xiǎn)因素在不同人群和族裔群體中的分布，同時(shí)評(píng)估遺傳危險(xiǎn)因素對(duì)于疾病的影響。迄今為止，發(fā)現(xiàn)約有80個(gè)遺傳基因位點(diǎn)和乳腺癌有關(guān)［28］。非常有趣的是，大約有一半以上的基因多態(tài)性位點(diǎn)的分布在不同的族裔中是不一樣的。同樣的現(xiàn)象也在前列腺癌中被觀察到［29］。這些遺傳危險(xiǎn)因素及人群和族裔的特異性可以幫助更好地將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化到臨床上。

4.基因表型：分子流行病學(xué)對(duì)于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的影響不僅局限于基因多態(tài)性，它同樣可以幫助基因表型的研究。以用于早期診斷的腫瘤標(biāo)志物為例，腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及預(yù)后判斷除了依賴于先進(jìn)的技術(shù)設(shè)備外，腫瘤標(biāo)志物的研究也至關(guān)重要。但是由于較低的預(yù)測(cè)性、靈敏度和特異度，現(xiàn)有的基因多態(tài)性還不能作為腫瘤標(biāo)志物，需要尋找新的標(biāo)志物。尋找的過程包括發(fā)現(xiàn)和篩選疾病標(biāo)志物以及應(yīng)用到臨床上，整個(gè)過程體現(xiàn)了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的模式。在篩查過程中，篩查方案是否合理，靈敏度和特異度如何，是否能大規(guī)模推廣應(yīng)用等需要分子流行病學(xué)驗(yàn)證。在近20年的研究中，我們應(yīng)用分子流行病學(xué)方法，在血液中發(fā)現(xiàn)了許多可以用于腫瘤檢測(cè)的標(biāo)志物，這些標(biāo)志物包括蛋白、代謝物、非編碼小RNA等［30-31］。在血液或者尿液中檢測(cè)這些標(biāo)志物的含量變化可以為腫瘤的早期診斷提供依據(jù)。

5.疾病預(yù)測(cè)模型：分子流行病學(xué)的研究還可以檢測(cè)和評(píng)價(jià)基因與基因、基因與環(huán)境之間的交互關(guān)系。對(duì)于遺傳危險(xiǎn)因素和疾病的影響，分子流行病學(xué)不僅可以研究它們之間的關(guān)系有多強(qiáng)，而且可以研究它們之間關(guān)系的敏感性和特異性，同時(shí)還可以幫助建立疾病預(yù)測(cè)模型［10，32-34］?，F(xiàn)有的乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型可以通過計(jì)算幾個(gè)特定的危險(xiǎn)因素組合來確定特定人群患乳腺癌的概率［32，35］。大多數(shù)模型都是基于傳統(tǒng)流行病學(xué)危險(xiǎn)因素以及某些臨床信息而建立的。但是這些風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型不能預(yù)測(cè)個(gè)人絕對(duì)患乳腺癌的概率。如果在這些模型中加入新發(fā)現(xiàn)的遺傳和分子生物標(biāo)志物，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性可能大大提高，從而達(dá)到個(gè)體預(yù)測(cè)的目標(biāo)。最近我們建立了第1個(gè)肝癌預(yù)測(cè)模型［36］，即使在不知道HBV和HCV是否陽性的情況下，預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率仍能達(dá)到91.2%。如果加入HBV和HCV，預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率將達(dá)到93.3%。

6.疾病的發(fā)展和結(jié)果：分子流行病學(xué)的作用還在于預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展和結(jié)果，包括治療、康復(fù)和患者的生存。在癌癥研究中，臨床結(jié)果預(yù)測(cè)模型可以用來預(yù)測(cè)癌癥治療的結(jié)果和患者的生存時(shí)間?，F(xiàn)有的臨床結(jié)果預(yù)測(cè)模型中大多只包括與臨床和腫瘤有關(guān)的信息，這樣的模型只能夠提供非常有限的預(yù)測(cè)。加入分子流行病學(xué)的成果可以幫助提高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)率，從而能夠?qū)⑦@些模型真正應(yīng)用到臨床上。如，將遺傳多態(tài)性的信息加入預(yù)測(cè)模型，尤其是化療藥物代謝變化有關(guān)的基因，可以幫助醫(yī)生在實(shí)際治療前就能預(yù)測(cè)化療的效果和可能帶來的負(fù)作用，從而選擇最佳的治療方案。如在用他莫昔芬（tamoxifen）治療乳腺癌的婦女中，CYP2D基因的多態(tài)性對(duì)于臨床結(jié)果有著很大的關(guān)聯(lián)［37］，存在兩個(gè)CYP2D6基因多態(tài)性的患者將會(huì)有更好的治療效果，包括低復(fù)發(fā)率和長(zhǎng)的存活時(shí)間。除了遺傳多態(tài)性外，生物標(biāo)志物也非常有用。最近我們發(fā)現(xiàn)，血清中的非編碼小分子RNA可以幫助預(yù)測(cè)肺癌患者的存活時(shí)間［38］。如果肺癌患者的血清中存在特定的非編碼小分子RNA，他們的存活時(shí)間將會(huì)減少7.8個(gè)月。

四、分子流行病學(xué)和T2型轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)只有一半患者能接受到以證據(jù)為基礎(chǔ)的各項(xiàng)預(yù)防性服務(wù)和治療。同時(shí)，科技的高速發(fā)展并沒有減少那些已經(jīng)過時(shí)的預(yù)防和治療措施。許多措施不僅效率低下而且還可能有害。另外，許多科技創(chuàng)新不能被有效轉(zhuǎn)化的原因是由于缺乏對(duì)于轉(zhuǎn)化過程的檢測(cè)。因?yàn)獒t(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化過程很難用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來研究，所以在很多時(shí)候，我們不能準(zhǔn)確地知道轉(zhuǎn)化的效率。在這種情況下，分子流行病學(xué)方法可以有效地替代隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從而對(duì)于醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化過程進(jìn)行評(píng)估。如，2005年，美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組建議，為了盡早發(fā)現(xiàn)乳腺癌，如果家庭成員中存在BRCA1或者BRCA2基因有風(fēng)險(xiǎn)增加的有害突變的女性，應(yīng)該進(jìn)行遺傳咨詢和BRCA測(cè)試［39］。因?yàn)槿狈τ行У谋O(jiān)控機(jī)制，很難知道有多少人遵從了這種建議，也很難知道這項(xiàng)建議有多少效果。在這種情況下，分子流行病學(xué)的方法能夠幫助找到答案。根據(jù)最近的兩個(gè)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有很大一部分人認(rèn)可BRCA測(cè)試。但是許多因素會(huì)影響人們認(rèn)可的程度，比如，性別、年齡、教育和種族。建立有效的監(jiān)控機(jī)制來監(jiān)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)于改善人口健康狀況是至關(guān)重要的。流行病學(xué)方法也可以幫助建立用于監(jiān)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)因素或者疾病的監(jiān)控機(jī)制。比如，我們可以建立監(jiān)測(cè)肥胖和吸煙的機(jī)制，找到影響肥胖和吸煙的因素，從而達(dá)到降低肥胖和吸煙在人群中的比例。

綜上所述，分子流行病學(xué)是轉(zhuǎn)化科學(xué)成果到實(shí)際應(yīng)用中必不可少的因素。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式復(fù)雜，面臨巨大的挑戰(zhàn)，從事轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究工作者不能過于依賴動(dòng)物模型及數(shù)學(xué)模型等對(duì)人體疾病進(jìn)行預(yù)測(cè)，而應(yīng)重視流行病學(xué)研究，來自于人類循證醫(yī)學(xué)的直接證據(jù)將對(duì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究發(fā)揮不可替代的作用。正因?yàn)槿绱?，我們需要大力發(fā)展分子流行病學(xué)，加大對(duì)分子流行病學(xué)的投入，培養(yǎng)更多的跨學(xué)科合作及復(fù)合型人才。

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2015-01-05）

（本文編輯：顏艷）

吳息鳳博士是德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心流行病學(xué)系系主任，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和公共健康基因組學(xué)中心主任，Betty B.Marcus癌癥預(yù)防特聘教授，是國(guó)際知名的癌癥分子流行病學(xué)家。她和她的團(tuán)隊(duì)采用多學(xué)科研究手段將基礎(chǔ)科學(xué)、流行病學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床研究綜合起來，構(gòu)建了多個(gè)綜合性的可用于病因篩檢、預(yù)后、治療反應(yīng)和生存的臨床適用風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。她研究發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了一系列有臨床應(yīng)用價(jià)值的預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物和具有治療潛力的分子靶點(diǎn)。她主持發(fā)表了350多篇論文，其中多數(shù)發(fā)表于著名期刊，如，Lancet，Nature Genetics，American Journal of Human Genetics和Journal of National Cancer Institute。

趙華博士是德克薩斯大學(xué)，MD安德森癌癥中心，流行病學(xué)系的副教授。他的研究主要集中于確定遺傳及流行病學(xué)因素與癌癥發(fā)生、發(fā)展和臨床結(jié)局的關(guān)系。他研究的癌癥包括黑素瘤、皮膚癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和乳腺癌。

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.03.001

TX77030美國(guó)休斯敦，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心流行病學(xué)系

吳息鳳，Email：xwu@mdanderson.org