肥胖，代謝綜合征和勃起功能障礙

陳 凱綜述 米 華審校. 萊蕪市人民醫(yī)院泌尿外科（山東 700）; . 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科

肥胖，代謝綜合征和勃起功能障礙

陳 凱1綜述 米 華2審校
1. 萊蕪市人民醫(yī)院泌尿外科（山東 271100）; 2. 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科

勃起功能障礙（Erectile dysfunction ,ED）指不能持續(xù)達到和（或）維持充分勃起以獲得滿意的性生活，盡管不危及生命，但會造成性生活障礙，嚴重影響患者自身生活質量和性伴侶關系。ED的病因，主要有心因性、內分泌源性、神經源性和血管源性4大類[1]。ED的出現與心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）也有著密切的關系,是公認的CVD發(fā)生前兆和預警信號[2]。諸多流行病學研究顯示ED的發(fā)病率隨著年齡的增加而升高, 來自美國馬薩諸塞（Massachusetts Male Aging Study，MMAS）的一項縱向研究顯示40～70歲男性中ED發(fā)病率為 52%[3]，來自亞洲的Al Naimi等的報告顯示其研究調查人群ED發(fā)病率為54.5%[4]，而國內最近一項大型橫斷面研究結果表明在我國的成年男性中，ED發(fā)病率為49.5%[5]，由于研究人群地區(qū)、種族、年齡和文化背景的差異，發(fā)病率有所不同，但這些報道均提示ED在成年男性中有著較高的發(fā)病率，年齡增加是一個重要危險因素。此外， 教育水平、酗酒、吸煙、缺乏運動、高血壓、血脂異常和糖尿病亦是ED發(fā)病的危險因素，當上述的代謝性危險因素與肥胖集合為一個綜合的整體—代謝綜合征（Metabolic syndrome，MetS）時，將帶來更高的ED發(fā)病風險[6]。近年來，肥胖和MetS人數的不斷增多，已成為當前ED發(fā)病率升高的一個重要原因。因此，本文重點就肥胖，MetS和ED的流行病學、危險度評估分析、發(fā)病機制、介入干預和防治對策做一綜述。

一、肥胖和代謝綜合征的流行病學

肥胖已是當今全球發(fā)達國家和發(fā)展中國家的一個常見公共健康問題，并且隨著經濟的發(fā)展、飲食結構的調整和運動量的減少，肥胖發(fā)病率正在以驚人的速度增長，報道顯示在美國成年男性中35.5%的人存在肥胖，而超重人口更是接近三分之二[7]。歐洲的一項調查研究表明接近三分之一的成年男性存在肥胖或超重的情況[8]。國內一項有代表性的大樣本橫斷面調查顯示超重在男性中的發(fā)病率約為27%[9]。而來自一份包含全球106個國家的流行病學分析數據顯示23.2%的成年人存在超重，而肥胖的發(fā)病率則為9.8%，并且預計到2030年，全球超重和肥胖人口數將分別達到13.5億和5.7億[10]。肥胖已成為影響人們健康的一個嚴重問題，隨之而來的MetS發(fā)病率攀升同樣不容忽視，MetS是一個多種代謝成分異常聚集的病理狀態(tài)，以腹型肥胖、高血糖/胰島素抵抗、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥和高血壓為特征[11]。目前對MetS臨床診斷應用最廣泛的診斷標準是NCEP- ATP III（National Cholesterol Education Program-Third Adult Treatment Panel criteria），它在臨床應用中具有簡便且易操作評估的優(yōu)點[11]。盡管MetS在不同國家的發(fā)病率有所差異，但總體處于上升的趨勢，在美國發(fā)病率報道約為34%[12]，而在中國，一項涵蓋國內31個省（市、自治區(qū)）的大型調查顯示MetS的發(fā)病率為13.6%[9]，MetS已是21世紀公共健康的一個新威脅。

二、肥胖、MetSMetS與EDED危險度關系評估分析

肥胖和MetS已被證實是心血管病、糖尿病、某些癌癥和一些其他慢性疾病的重要危險因素[11]。MetS發(fā)病的兩個最主要的基礎危險因素為腹性肥胖和胰島素抵抗，而兩者之間同時存在重要的聯系，所以，肥胖是MetS發(fā)病的實際主要驅動因素[13]，兩者與ED發(fā)病風險之間有著區(qū)別的同時亦存在緊密聯系，下面將分別對其敘述。

（一）肥胖與ED

已有許多流行病學研究顯示肥胖與ED發(fā)病相關，來自前瞻性研究的結果：（1）MMAS長達8.9年的隨訪研究結果顯示，在超重人群中ED發(fā)病率危險度相對于正常組OR為1.96[14]；（2）而芬蘭一項包括1 130名男性隨訪5年的研究表明肥胖研究對象更易發(fā)生ED（OR=1.7）[15]；（3）Rancho Bernardo Study調查是一項長達25年的前瞻隨訪研究，結果顯示超重是ED發(fā)生的一個獨立危險因素（OR=1.96）[16]；上述前瞻性研究表明肥胖或超重人群相對于正常體質量人群ED的發(fā)病率增加了70%～95%。此外，諸多橫斷面調查研究亦證實肥胖與ED的密切關系：來自美國Health Professional Follow-Up Study大樣本研究（包括31 742名受試者）顯示肥胖人群相對于正常體質量人群ED發(fā)病危險度為1.4[17]。一項最近的亞洲人群的研究發(fā)現肥胖人群ED發(fā)病風險達1.62倍（OR=1.62）[18]。綜上，無論是來自前瞻性的研究還是橫斷面研究都證實了肥胖是ED發(fā)病的一個重要危險因素。

（二）MetS與ED

MetS與ED的關系是近些年才逐漸受到重視的， Gunduz首先在他的研究中闡述了MetS與ED之間存在聯系[19]，隨后Heidler的研究結果進一步強化了MetS扮演ED一個獨立危險因素的地位[20]，此外，Demir的報道顯示MetS 是ED 的一個潛在危險因素（OR=2.9; 95%CI=1.7～5.0）[21]，Weinberg等的報道亦表明MetS 對ED 的發(fā)病起重要作用（OR=2.55; 95%CI=1.85～3.52）[22]，最近來自國內Chen等[6]的一項大型橫斷面調查更顯示在校正諸多混雜因素后，MetS仍是ED一個潛在而獨立的危險因素（OR=1.34; 95%CI=1.04～1.72），特別是在中年人群中此效應更顯著（OR=2.43; 5%CI=1.71～3.47），此研究還進一步證實了隨著MetS異常成分數量的逐漸增加ED程度也愈加嚴重（IIEF-5評分逐漸下降）。此外，進一步的研究還發(fā)現MetS的單個內部組成因素也與ED存在聯系，來自Demir（OR=1.5）、Weinberg（OR = 1.22）和

hen（OR=1.31; 95%CI=1.11～1.55）的研究[6, 21, 22]均顯示MetS成分中異常的空腹血糖（fasting blood lucose , FBG）是ED發(fā)生的危險因素，但其個體成分帶來的風險效應遠小于MetS帶給ED發(fā)病的危險度。

三、肥胖和MetSMetS導致EDED的相關機制分析

盡管肥胖和MetS顯著的增加ED發(fā)病危險度已明確，但其具體相關機制尚未完全闡明，目前存在有以下幾種解釋：（1）MetS中升高的血糖導致彈性纖維的糖基化，進一步產生的糖基化終產物會增加活性氧化物質、減少一氧化氮（Nitric oxide ，NO）產生，進而導致陰莖海綿體的勃起功能下降；（2）糖尿病神經病變和神經元型一氧化氮合成酶減少導致來自脊髓的神經信號傳遞失敗，從而降低了釋放到陰莖海綿體平滑肌的神經NO水平[23]；（3）血脂異常、高血壓和高血糖對大血管造成損傷，引發(fā)陰莖動脈粥樣硬化，進而降低了陰莖的血流量，引發(fā)陰莖勃起功能的障礙[24]；（4）肥胖和MetS產生的雄激素缺乏和性腺機能減退，已有許多研究顯示肥胖與低水平的總睪酮[25]、游離睪酮和性激素結合球蛋白（sex hormone-binding globulin ，SHBG)[26]有關，而在MetS人群中性腺機能減退的發(fā)生率甚至10倍于正常人群[27]，最近一項關于MetS和雄激素水平的Meta分析顯示MetS人群睪酮基線水平明顯降低（相對危險度RR=2.17）[28]；五是低度慢性炎癥狀態(tài)（low grade chronic inflammation），報道揭示肥胖和MetS導致的慢性炎癥狀態(tài)是ED發(fā)生的重要因素。肥胖人群中，增加的內臟脂肪帶來了諸多促炎癥因子的改變，如升高的纖溶酶原激活物抑制物-1 （Plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α, TNF-α）、瘦素 、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、血管緊張素和減少的脂聯素。這些細胞因子和脂肪細胞因子的失衡將導致細胞核因子kB增加，此外還導致 NO合酶和 NO 活度降低，黏附分子、單核細胞趨化蛋白-1（ Chemokine monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1） 和巨噬細胞集落刺激因子（Macrophage-colony stimulating factor, M-CSF）增加，引發(fā)內皮損傷和功能受損， 從而導致陰莖和盆腔周圍血管床處于血流動力學減少的病理生理狀態(tài)，這最終導致ED的發(fā)生[29]，此外，還有許多炎癥因子在MetS與ED關系中發(fā)現有預測意義，如高敏C反應蛋白（High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、TNF- α、IL-6、PAI-1和纖維蛋白原，隨著肥胖和MetS與ED內在機制研究的逐漸深入，能否利用這些炎癥反應標記物來協助ED診斷，或者作為ED治療及療效評估的評價標準，具體的量化指標又是多少，未來的研究可以在此基礎上繼續(xù)深入，以進一步闡明相互之間的關系。

四、處理和對策

為了改善和解決肥胖和MetS導致的ED問題，部分學者相繼開展了有關的流行病學、病因基礎和治療手段的研究，目前報道顯示有幾種有效的治療方法。首先是積極健康的生活方式干預，來自意大利的一項隨機對照試驗提供了這方面強有力的證據[30]：研究者將110名肥胖且伴有ED的患者隨機分為兩組，實驗組在采取鍛煉減重等生活方式介入2年后，勃起功能評分明顯改善（治療后IIEF-EF 分數從13.9提升到17.0，P＜0.001），并且實驗組30%的患者恢復到正常勃起功能狀態(tài)，此外實驗組相關的血管內皮功能的一些指標（L-精氨酸）明顯改善，因此推薦健康的生活方式介入干預為ED伴有肥胖患者的一線治療手段。其次，來自Esposito團隊的研究[31]發(fā)現一種富含全谷物、水果、蔬菜、豆類、核桃仁和橄欖油的地中海飲食可以減少患有MetS 男性中ED發(fā)病率，并且改善血管內皮評分和炎癥標志物CRP。另外，也有數個研究[32]證實睪酮替代治療（testosterone replacement therapy, TRT）可以對代謝失調狀態(tài)有改善，從而改善ED，并且對于單獨使用5型磷酸二酯酶（Phosphodiesterase type 5，PDE5）抑制劑治療ED失敗的性腺功能減退男性患者，TRT也證實有效。最近一項新的研究顯示法尼酯衍生物X受體（Farnesoid X receptor，FXR）拮抗劑6α-乙基鵝去氧膽酸（INT-747）能明顯改善MetS導致的ED模型大鼠病情，研究者認為這可能是通過上調NO 傳輸和抑制 RhoA/ROCK 途徑來實現的[33]。我們期待今后更多的研究發(fā)現行之有效的治療途徑和方法。

五、小結和展望

綜上所述，肥胖、MetS與ED之間存在著非常密切的關系,盡管目前大量研究對它們之間的內在發(fā)病機制聯系和有效治療手段進行了報道，但更為重要的是要從預防著手，首先是群體預防，把監(jiān)測和控制肥胖與預防MetS發(fā)展作為防治ED的重要措施之一，肥胖和MetS的防治不單純是個人問題，應引起全社會的關注與支持，從宣傳、教育和健康促進入手，做好社區(qū)人群的監(jiān)測和管理。認識到肥胖、MetS與ED的高度相關性對于臨床醫(yī)師具有非常重要的意義，因為肥胖和MetS在一般患者和醫(yī)師眼中并不是疾病,比如腹型肥胖或輕度的高血壓等。這樣很容易忽視ED產生的潛在風險因素,造成治標不治本,治療效果不佳。在診療過程中對于類似患者應當嚴格評估,及時發(fā)現高危個體及可能伴發(fā)的并發(fā)癥，并進行具體指導。肥胖和MetS的防治需要有關政策的支持，不僅是公共衛(wèi)生的重要內容，同時需要組織機構和個人共同參與合作，加強建立基層防治網并采取行動?？傊?，積極提倡健康合理的生活方式，預防和控制與肥胖和MetS導致的ED及其他有關的疾病、改善健康狀況、提高人群生活質量。

關鍵詞肥胖癥; 代謝綜合征; 勃起功能障礙

參 考 文 獻

1 Simopoulos EF, Trinidad AC. Gen Hosp Psychiatry 2013; 35(1): 33-38

2 Gandaglia G, Briganti A, Jackson G, et al. Eur Urol 2014; 65(5): 968-978

3 Feldman H A, Goldstein I, Hatzichristou DG, et al. J Urol 1994; 151(1): 54-61

4 Al Naimi A, Majzoub A A, Talib R A, et al. Sex Med 2014; 2(2): 91-95

5 Wu C, Zhang H, Gao Y, et al. J Androl 2012; 33(1): 59-65

6 Chen K, Mi H, Gao Y, et al. Urology 2012; 80(6): 1287-1292

7 Flegal KM, Carroll MD, Kit BK, et al. JAMA 2012; 307(5): 491-497

8 Ogna A, Forni Ogna V, Bochud M, et al. Eur J Nutr 2014; 53(5): 1281-1290

9 Gu D, Reynolds K, Wu X, et al. Lancet 2005; 365(9468): 1398-1405

10 Kelly T, Yang W, Chen CS, et al. Int J Obes (Lond) 2008; 32(9): 1431-1437

11 Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al. Circulation 2005; 112(17): 2735-2752

12 Ramphal L, Zhang J, Suzuki S. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2014; 27(2): 92-95

13 Grundy SM. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(6): 2595-2600

14 Feldman HA, Johannes CB, Derby CA, et al. Prev Med 2000; 30(4): 328-338

15 Shiri R, Koskimaki J, Hakama M, et al. Int J Impot Res 2004; 16(5): 389-394

16 Fung MM, Bettencourt R, Barrett-Connor E. J Am Coll Cardiol 2004; 43(8): 1405-1411

17 Bacon CG, Mittleman MA, Kawachi I, et al. Ann Intern Med 2003; 139(3): 161-168

18 Shi MD, Chao JK, Ma MC, et al. J Sex Med 2014; 11(1): 230-239

19 Gunduz MI, Gumus BH, Sekuri C. Asian J Androl 2004; 6(4): 355-358

20 Heidler S, Temml C, Broessner C, et al. J Urol 2007; 177(2): 651-654

21 Demir T, Demir O, Kefi A, et al. Int J Urol 2006; 13(4): 385-388

22 Weinberg A E, Eisenberg M, Patel C J, et al. J Sex Med 2013; 10(12): 3102-3109

23 Fonseca V, Jawa A. Am J Cardiol 2005; 96(12B): 13M-8M

24 Corona G, Mannucci E, Forti G, et al. Int J Androl 2009;32(6): 587-598

25 Osuna JA, Gomez-Perez R, Arata-Bellabarba G, et al. Arch Androl 2006; 52(5): 355-361

26 Svartberg J, von Muhlen D, Sundsfjord J, et al. Eur J Epidemiol 2004; 19(7): 657-663

27 Corona G, Mannucci E, Schulman C, et al. Eur Urol 2006; 50(3): 595-604; discussion 604

28 Corona G, Monami M, Rastrelli G, et al. J Sex Med 2011; 8(1): 272-283

29 Traish A M, Feeley R J, Guay A. FEBS J 2009; 276(20): 5755-5767

30 Esposito K, Giugliano F, Di Palo C, et al. JAMA 2004; 291(24): 2978-2984

31 Esposito K, Ciotola M, Giugliano F, et al. Int J Impot Res 2006; 18(4): 405-410

32 Yassin AA, Saad F. World J Urol 2006; 24(6): 639-644

33 Vignozzi L, Morelli A, Filippi S, et al. J Sex Med 2011; 8(1): 57-77

（2014-09-08收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.02.017

中圖分類號R 698.1; R 589.25