病理性瘢痕注射治療的最新進展

Aurelia Trisliana Perdanasari綜述張錚章一新審校

病理性瘢痕注射治療的最新進展

Aurelia Trisliana Perdanasari綜述張錚章一新審校

病理性瘢痕治療方式多種多樣，根據(jù)患者的個體情況和醫(yī)院的資源優(yōu)勢來選擇治療方式已逐漸成為一種趨勢。病理性瘢痕局部注射的療效令人滿意，但是否能成為瘢痕疙瘩治療的最佳選擇尚未形成共識。我們回顧了瘢痕注射治療的相關文獻，對每種注射治療藥物的作用機制、優(yōu)點、相關的不良反應及解決方法進行綜述。

增生性瘢痕瘢痕疙瘩瘢痕內注射治療

瘢痕疙瘩是皮損在愈合后形成的一種過度增生的異常瘢痕組織，向周圍正常組織浸潤，有時發(fā)病原因不明。一般來說，瘢痕疙瘩被認為是由成纖維細胞過度活躍引起的以透明膠原纖維束為特點的傷口異常愈合的結果，然而這種描述的實用性一直備受質疑[1-2]。瘢痕疙瘩會導致外觀畸形，產生瘙癢、疼痛，嚴重者可能產生功能障礙，影響關節(jié)運動。目前，瘢痕疙瘩不同治療方法的療效評估很困難，主要原因是影響療效的因素非常多，包括種族、年齡、性別和病變位置等[1-3]。

瘢痕疙瘩的治療方法很多，但是這些治療方法聯(lián)合使用時的實用性和有效性尚不明確。瘢痕疙瘩的治療方法包括手術治療和非手術治療，在許多情況下，非正常膚色、質地和厚度的瘢痕疙瘩可行手術治療[2]。但是，當患者不適合手術治療時，局部注射治療在瘢痕疙瘩的治療中就成為重要的選擇。

病理性瘢痕治療方式多種多樣，根據(jù)患者的個體情況和醫(yī)院的資源優(yōu)勢來選擇治療方式已逐漸成為一種趨勢。病理性瘢痕局部注射的療效令人滿意[3]，但是否能成為瘢痕疙瘩治療的最佳選擇尚未形成共識。我們回顧了瘢痕注射治療的相關文獻，對每種注射治療藥物的作用機制、優(yōu)點、相關的不良反應及解決方法進行綜述。

1 瘢痕注射治療在臨床中的應用

1.1 糖皮質激素

自上世紀60年代中期以來，糖皮質激素（通常為曲安耐德）注射就普遍用于治療病理性瘢痕，目前仍然在瘢痕疙瘩的治療中具有重要的作用[4-15]。根據(jù)病變大小、位置和患者年齡的不同，給藥量10～40 mg/mL不等，4～6周注射1次，持續(xù)數(shù)月或直到瘢痕變平[16-17]，根據(jù)瘢痕疙瘩病損的大小和對治療的反應不同，也可每3～4周注射一次[16-17]。注射深度應在瘢痕組織真皮層內，太淺則會造成表皮層不可逆轉的萎縮[14]。

注射曲安耐德可抑制VEGF的表達，抑制成纖維細胞增殖，并誘導瘢痕萎縮，這可能是最主要的作用機制[18]。糖皮質激素可抑制創(chuàng)面的炎癥反應，同時還能減少膠原蛋白和黏多糖的合成，抑制纖維母細胞生長，促進膠原蛋白和成纖維細胞退化[19]。曲安耐德已被證實可抑制TGF-β1的表達并誘導成纖維細胞的凋亡[18-19]。

局部曲安耐德注射常用于病理性瘢痕手術切除后的輔助治療，可復發(fā)率平均降低50%。糖皮質激素局部注射的有效率從50%到100%不等。單獨注射曲安耐德能使多數(shù)患者的病損體積有效減小[16-19]。文獻報道每月局部注射曲安耐德后瘢痕體積從（0.73±0.701）mL減少到（0.14±0.302）mL[20-21]。

糖皮質激素局部注射的副作用包括注射時疼痛、皮膚和皮下組織萎縮、類固醇痤瘡的發(fā)生、毛細血管的擴張、繼發(fā)性淋巴新生、色素沉著和線性色素脫失（色素脫失可能是永久性的），治療后復發(fā)率較高，達9%～50%[12]。Park等[22]認為解剖位置在面部瘢痕疙瘩的復發(fā)中是一個重要因素，口周區(qū)域的瘢痕疙瘩復發(fā)率最高，可能是因為口周部位的頻繁活動導致皮膚張力和創(chuàng)面張力增加。糖皮質激素局部注射更為嚴重的副作用包括局部皮膚壞死、潰瘍形成、庫欣綜合癥等[23]。

糖皮質激素局部注射并發(fā)癥可以通過調整劑量和聯(lián)合其他治療來避免，建議糖皮質激素的劑量為每個部位注射2.5～40 mg[24]。手術切除術中局部注射曲安耐德，之后每周重復注射1次，持續(xù)2～5周，之后再每月注射，持續(xù)4～6個月，這個治療方案取得了良好的效果，且復發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率均較低[21]。5-FU聯(lián)合曲安耐德治療瘢痕疙瘩的療效優(yōu)于曲安耐德單獨治療，可使病變體積平均縮小92%，而類固醇單獨治療使病變體積平均減少73%[13]。糖皮質激素結合其他療法，如手術、脈沖激光、放射治療、5-FU、冷凍療法時，可以取得更好的療效并降低瘢痕復發(fā)率[25-26]。

Camacho-Martinez等[6]將博萊霉素與曲安耐德聯(lián)合注射，每3個月1次。另外，Martin等[5]將CO2點陣激光、雙波長脈沖激光聯(lián)合曲安耐德治療瘢痕疙瘩，均得到了非常好的效果，病損變平，瘙癢減輕，僅有輕微的色素沉著。Son等[7]報道，42%的患者在接受578 nm溴化銅激光聯(lián)合曲安耐德注射治療后，瘢痕疙瘩體積縮小75%以上。Sadeghinia[9]的研究表明，曲安耐德和5-FU聯(lián)合治療可有效減少紅斑、瘙癢、瘢痕疙瘩的表面積和高度。此外，Anthony等[11]研究表明，曲安耐德濃度為10 mg/m L時，有著最高的有效率和最低的復發(fā)率（10%），其次是40 mg/m L。Park等[4]對瘢痕疙瘩手術切除后進行全厚皮片移植的患者，術后注射糖皮質激素，該方案的成功率達78.5%。Emad等[8]在瘢痕疙瘩手術切除術后進行放射治療，替代冷凍療法和曲安耐德注射治療，但有效率為66.7%。研究表明，瘢痕疙瘩切除術聯(lián)合皮瓣和類固醇注射取得了87.6%的有效率[10]。

1.2 5-氟尿嘧啶

5-FU是一種嘧啶類似物，通過抑制胸苷酸合成酶來抑制正常的DNA和RNA合成。5-FU可以在不產生壞死的情況下誘導成纖維細胞凋亡，并抑制TGF-β信號通路中Ⅰ型膠原蛋白合成[27]?？焖僭鲋导案叽x活性的細胞，比如真皮層內的成纖維細胞，是膠原過度產生的原因，可作為為5-FU作用的靶點[15，27-30]。

1989年后，5-FU已成功應用到瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的治療中。Kontochristopoulos等[29]對20名患者進行局部注射5-FU（50 mg/m L），每周1次，持續(xù)7周，隨訪12個月。結果顯示，85%的患者瘢痕疙瘩體積縮?。?0%。注射6周后組織學檢查示膠原纖維數(shù)量減少，同心排列的膠原結節(jié)退化，增生血管減少，真皮乳頭平整，沒有任何萎縮跡象，色素減少，ki-67表達減少，治療后TGF-β表達輕微減少。Haurani等[30]觀察5-FU治療瘢痕疙瘩的療效，隨訪1年發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩的復發(fā)率僅為19%。

據(jù)報道，5-FU局部注射的并發(fā)癥包括傷口潰瘍、色素沉著、皮膚萎縮、紅斑、組織脫落、腫脹、疼痛、蛻皮、毛細管擴張等。但是，這些并發(fā)癥可迅速消退[27，31]。

為了減少副作用，通常使用低劑量注射。有研究認為低劑量治療（1.4～3.5 mg/m L）是有效的[32-33]，但大多數(shù)研究仍使用高劑量的5-FU療法（40～50 mg/m L）。Fitzpatrick[28]報道了1 mg/m L曲安耐德聯(lián)合5-FU的混合注射，可提高療效并減少注射產生的疼痛。局部聯(lián)合注射50 mg/m L 5-FU和10 mg/m L曲安耐德或非常低濃度的倍他米松（5.7 mg/m L）有著更好的療效，包括瘢痕明顯變平，瘙癢明顯減輕，直徑＜2 cm的瘢痕疙瘩病損無復發(fā)[27]。

Davison等[13]報道，足夠的證據(jù)表明5-FU聯(lián)合曲安耐德注射的療效優(yōu)于曲安耐德單獨使用。數(shù)項研究表明，這種聯(lián)合治療引起的皮膚萎縮和毛細管擴張比單獨使用曲安耐德更少[16]。此外，5-FU、糖皮質激素、脈沖激光的三聯(lián)治療被證實在瘢痕疙瘩的治療中效果突出。5-FU減少了成纖維細胞的活性，糖皮質激素抑制炎癥和成纖維細胞活性，脈沖激光抑制血管新生和血管內皮細胞活性[34]。

1.3 博萊霉素

博萊霉素硫酸鹽被認為可以減少膠原蛋白合成，抑制賴氨酸氧化酶繼而促進膠原降解。賴氨酸氧化酶被認為是參與膠原蛋白和TGF-β1成熟的一種交聯(lián)酶，博萊霉素硫酸鹽還可誘導成纖維細胞凋亡[35]。博萊霉素是通過抑制DNA、RNA和蛋白質合成以及抑制活性氧的產生，從而阻滯細胞周期[34]。博萊霉素通常用于治療疣、增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩，可通過病灶內局部注射或使用22G針頭多點穿刺給藥[36]。

Bodokh等[36]對31例瘢痕疙瘩病灶內浸潤注射博萊霉素3～5次，1個月內完成治療，結果84%的病灶變平，瘢痕疙瘩體積和引發(fā)的功能障礙顯著降低。Espana等[37]通過多個細針穿刺給藥，博萊霉素藥物濃度為1.5 UI/mL，最大劑量2 mL/cm2，每次治療最多使用6 mL博萊霉素。隨訪1年，全部病例（n=13）都有顯著療效，但1～5個療程后有2例復發(fā)。Aggarwal等[38]報道，50個瘢痕疙瘩和肥厚性疤痕瘢痕患者使用同樣的多針穿刺給藥，大約有66%的病變完全或顯著變平，同時瘢痕疙瘩的復發(fā)率為14%，而且89%的患者瘙癢癥狀完全緩解。Saray等[39]評估了15例瘢痕疙瘩內多點噴氣式注射博萊霉素的治療效果，每個病損注射博萊霉素0.1 mL（1.5 UI/mL），73.3%的病例病灶完全變平，6.7%的病例病灶接近完全變平，13.3%的病例中病灶明顯變平，6.7%的病例中病灶中度變平。Naeini等[40]報道，使用25G針多點穿刺，每個病損內給藥2 mL/cm2，治療后病損體積縮小88%，面積小于100 mm2。

博萊霉素已被證實的皮膚副作用包括鞭形紅斑（搔抓性皮炎）、色素沉著、雷諾氏現(xiàn)象、壞疽、纖維化、中性粒細胞分泌腺的汗腺炎、角質細胞壞死、脫發(fā)、水腫、指甲改變和其他多種不良反應[41]。據(jù)報道，皮膚毒性通常發(fā)生在總劑量為200～300 IU時，肺纖維化發(fā)生在劑量超過400 IU時[41]。最常見的并發(fā)癥是小潰瘍和色素沉著，小潰瘍一般在10 d內痊愈，色素沉著在1年內基本消退[38-39]。

1.4 干擾素

干擾素是一種具有抗纖維化、抗病毒及抗增殖作用的細胞因子，能抑制Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白的合成。IFN-α2還可促進膠原酶的合成[42]。IFN-α2b已被證實可以通過抑制細胞增殖和TGF-β的表達，來阻止增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩的發(fā)生，且不會引起肌成纖維細胞的凋亡[42]。然而，由于血液循環(huán)中的諸如TGF-β或N-甲基組胺等促纖維化因子的增加，使得病灶內局部治療的療效受限[43]。有研究提出IFN-α2b具有抗增殖性，從而可直接或通過拮抗TGF-β和組胺來改善真皮的纖維化[43]。

通過病灶內注射IFN-α2b（150萬IU，每天2次，持續(xù)4 d以上），9 d便可使瘢痕疙瘩減小50%，且明顯比病灶內注射糖皮質激素更為有效[44]。此外，Larrabee等[45]研究認為，每周皮內注射0.05 mg的IFN-c，持續(xù)10周，安全有效（近50%受試者獲得了大于50%的改善），最終使瘢痕疙瘩一定程度地縮小并軟化。Berman等[46]的研究顯示，復發(fā)率方面，瘢痕疙瘩手術聯(lián)合曲安奈德注射（58.5%）以及僅手術切除（51.2%）均高于局部注射IFN-α2b（18.7%）。Conejo-Mir等[47]進行的非對照性臨床試驗中，30名患者接受了CO2激光切除瘢痕，并于病灶內INF-α2bz注射治療，長期隨訪顯示治療成功率為66%。

上述治療的療效因人而異，而且也可能出現(xiàn)全身性副作用，包括流感樣癥狀和其他不適，如注射處疼痛、局部紅斑、水腫等[17]。Davison等[13]的前瞻性對照臨床試驗顯示，瘢痕疙瘩切除術后聯(lián)合IFN-α2b注射治療，對于瘢痕疙瘩無效。受試者中，IFN-α2b組（n=13）中的7人以及曲安奈德組（n=26）中的4人出現(xiàn)了復發(fā)。A l-Khawajah[48]也曾報道有2名患者出現(xiàn)嚴重的全身反應，如發(fā)熱、頭痛、關節(jié)痛、乏力、寒戰(zhàn)和意識障礙等，而其余的患者或多或少出現(xiàn)了輕微的流感樣癥狀，由此考慮局部注射干擾素是種有一定風險的方法。

治療前服用500 mg對乙酰氨基酚可預防流感樣癥狀[49]。術后干擾素注射的推薦劑量是1 000 000 IU/cm2，術后立即注射給藥，術后1～2周再注射1次[50]。IFN-α2b聯(lián)合其他治療，例如曲安奈德局部注射和CO2激光治療，可降低復發(fā)率，并達到良好的預后[35，47]。

1.5 冷凍治療

冷凍治療常用于瘢痕疙瘩的單一治療或聯(lián)合曲安奈德局部注射治療。Layton等[51]進行的隨機臨床試驗中，血供豐富的病灶對冷凍治療較為明顯，但效果僅限于小面積病灶。組織學上，病灶內冷凍治療雖可使膠原蛋白的結構和排列恢復正常，但也可能導致肌成纖維細胞和肥大細胞減少[52]。該方法可大幅緩解臨床癥狀[52]。

2004年，Zouboulis等[53]介紹了一種對于增生性瘢痕和瘢痕疙瘩都有效的病灶內消融針設備，可使瘢痕平均縮小51%，此外主觀（疼痛、瘙癢）和客觀（硬度、色澤）癥狀的預后評分都有明顯改善。這一方法對于治療較深處的瘢痕及較大的瘢痕疙瘩有著更好的療效[15]。另一項研究顯示，經過單次冰凍治療后，耳部瘢痕疙瘩以及肩背部、胸部的瘢痕疙瘩縮小量分別達到70%及60%[54]。

針對上述研究結果的差異，我們應當進行更為深入的基礎研究予以解釋。目前尚沒有關于瘢痕治療后出現(xiàn)惡化或感染的病例，僅有少數(shù)色素減退的報道[51-54]。這一技術的無效率低于3%。這類技術可視為極有前景的瘢痕減容的備選方案[54]。1.6維拉帕米

維拉帕米是苯基烷胺類鈣通道阻滯抗心律失常藥，通過改變成纖維細胞形態(tài)（從梭形到球形），誘導膠原酶原表達，增加膠原酶，抑制細胞外基質，包括膠原蛋白、黏多糖和纖連蛋白的合成和分泌[55]。瘢痕疙瘩的成纖維細胞中，白介素和VEGF表達增加，導致基質異常和細胞增殖[56-58]。在細胞培養(yǎng)中，觀察到維拉帕米降低了瘢痕疙瘩中成纖維母細胞的IL-6水平和VEGF的產生，這意味著細胞增殖的減少，細胞凋亡的增加，核心蛋白聚糖表達的增加，這會抑制成纖維細胞的增殖和遷移[56]。核心蛋白聚糖可能少量存在于增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中。當聯(lián)合病灶內注射曲安耐德時，維拉帕米被證實能在動物模型中增加核心蛋白聚糖的表達[59]。

Lawrence[58]將瘢痕疙瘩切除后加壓包扎，并聯(lián)合病灶內注射維拉帕米，28個月隨訪期內瘢痕疙瘩復發(fā)后體積比治療前平均減少55%。D'Andrea等[59]發(fā)現(xiàn)維拉帕米作為輔助治療有助于減少瘢痕疙瘩手術切除后復發(fā)率和局部硅膠的應用量。研究表明，病灶內維拉帕米與病灶內曲安奈德注射在瘢痕疙瘩的治療中有相似的結果，病灶內注射皮質激素可快速實現(xiàn)這些效果，但其不良反應發(fā)生率高于維拉帕米[60]。

2 未來的治療方向

2.1 白細胞介素-10

IL-10是一種細胞因子，能減少炎癥反應。無瘢痕愈合的研究中，IL-10是必要的，其抗炎作用是通過減少促炎因子IL-6和IL-8發(fā)揮作用的[61]。

IL-10的缺失導致了炎癥反應惡化和異常的膠原蛋白沉積。成年小鼠創(chuàng)面愈合實驗顯示，與對照組相比，受傷前48 h注射IL-10組，炎癥和促炎介質減少，3周后，傷口炎癥減少，皮膚結構正常，沒有異常的膠原蛋白沉積[62]。

2.2 A型肉毒毒素

A型肉毒毒素（BTX-A）是一種強效神經毒素，來自肉毒梭狀芽胞桿菌，肉毒桿菌通過抑制神經肌肉接頭處的乙酰膽堿釋放，導致橫紋肌松弛性麻痹。BTX-A廣泛應用于上面部年輕化的治療[63]，可使局部肌肉麻痹，減少肌肉牽拉引起的皮膚張力，從而減少微小創(chuàng)傷和隨后的炎癥反應[64]。其可在愈合過程中減少張力，在成纖維細胞增殖和細胞凋亡之間建立平衡，對于術后瘢痕的外觀改善可能是一種新的治療選擇。

Gassner等[65]證明，BTX-A注入創(chuàng)面鄰近的肌肉組織，導致傷口愈合增強，形成的瘢痕不明顯。細胞周期分布的測量表明，與對照組（36%）相比，大量的成纖維細胞（64%）處于非增生階段（G0和G1期）[66]。另一項前瞻性的非對照研究，評估了24G針注射BTA治療耳部瘢痕疙瘩的效果[67]。每個人每個月注射3次，將70～140 IUs的肉毒素注入12個耳部瘢痕疙瘩病灶。1年隨訪顯示，3個患者結果甚佳，5個患者恢復較好，4個患者恢復一般，不存在治療失敗或復發(fā)的跡象。研究證實了A型肉毒毒素可減少瘢痕疙瘩成纖維細胞中TGF-β1的表達[67]。TGF-β1是瘢痕疙瘩病理過程中的主要調控因子，并與瘢痕組織基質過度沉積和纖維化有關[68]。Xiao等[69]的研究顯示，19個病例每個療程使用BTX-A 2.5 IU/cm3（不超過100 IU/人），注射間隔為1個月。在治療后6個月，所有患者紅斑、瘙癢感、瘢痕質地均有所改善。Haubner等[70]在細胞培養(yǎng)模型中，將BTX-A與特定患者的瘢痕疙瘩成纖維細胞進行共培養(yǎng)，以確定BTX-A在細胞增殖和細胞因子如IL-6、VEGF和TGF-β表達方面的作用。結果顯示，上述指標中沒有一個受到影響[70]。BTX-A還有鎮(zhèn)痛的屬性，機制尚未完全清楚[71]。

關于這種治療的嚴重不良反應尚無報道。BTX-A似乎是一個安全有效的潛在的治療選擇，BTX-A可通過影響細胞凋亡和增殖，達到預防和治療瘢痕疙瘩的目的。

3 展望

瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的治療方法眾多，局部注射已顯示了較好的治療效果，但目前尚沒有能永久治療增生性瘢痕或瘢痕疙瘩的方案。最新的研究將各種傳統(tǒng)療法和尚在開發(fā)的新的治療方式相結合，可能會為瘢痕的治療提供新的途徑。未來仍需要進一步的研究來闡明瘢痕形成的機制和提供更多的技術，以有效地預防和治療病理性瘢痕。

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Research Progress of Intralesional Injection for the Treatment of Pathological Scars

Aurelia Trisliana Perdanasari, ZHANG Zheng,ZHANG Yixin.
Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:ZHANG Yixin(E-mail: zhangyixin6688@163.com).

【Summary】Intralesional injection treatments have demonstrated some promising results over the years,including improvements in both function and aesthetics.Trends continue to evolve because many viable options exist for the treatment of pathological scarring,depending on the characteristics of the individual and institutional preferences.However,there is still no consensus regarding which intralesional injection techniques are optimal for keloid treatment.In this paper,according to the latest literature available on the subject,the mechanism of each treatment,their benefits and associated adverse reactions,and possible strategies to address adverse reactions were reviewed.

Hypertrophic scars;Keloid;Intralesional injection therapy

R619+.6

B

1673－0364（2015）03－0216－05

10.3969/j.issn.1673-0364.2015.03.028

2015年1月17日；

2015年3月20日）

200011上海市上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院整復外科。

章一新（E-mail：zhangyixin6688@163.com）。