卒中相關(guān)的粥樣硬化易損斑塊的病理與分布特點研究進展

管懋彬，趙錫海，杜芳，李澄

卒中以其高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率等特點，給人類健康造成極大威脅，現(xiàn)已成為我國居民的首位致死性疾病[1]。多數(shù)學(xué)者認為，顱內(nèi)、外動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）易損斑塊破裂所引發(fā)的血栓栓塞，是缺血性卒中的主要原因之一[2-3]。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，嚴重的主動脈弓AS斑塊與隱源性缺血性卒中關(guān)系密切[4]。了解卒中相關(guān)的AS易損斑塊的病理學(xué)特征和分布規(guī)律，對于卒中的病因?qū)W預(yù)防、診斷和治療具有重要的意義。大量研究表明，AS易損斑塊的病理學(xué)特征在顱內(nèi)、外頸動脈和主動脈弓存在一定的差異，其發(fā)生率在不同種族的人群中亦有一定的特點。本文將對發(fā)生于顱內(nèi)、外動脈包括主動脈弓等處的易損斑塊的病理學(xué)特征、分布規(guī)律和種族差異性進行綜述。

1 動脈粥樣硬化易損斑塊的病理學(xué)特征

人們對于AS易損斑塊的認識主要來自于對冠狀動脈血管床的研究。AS易損斑塊主要表現(xiàn)為：斑塊內(nèi)出血（intraplaque hemorrhage，IPH），纖維帽破裂（fibrous cap rupture，F(xiàn)CR），大脂質(zhì)核（lipid-rich necrotic core，LRNC）薄纖維帽，炎癥反應(yīng)或新生血管化，以及突向管腔內(nèi)的鈣化小結(jié)等[5]。

大量研究表明，頸動脈AS易損斑塊的病理學(xué)特征與心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。1996年，Carr等通過比較54例癥狀性和無癥狀頸動脈AS斑塊的病理學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，癥狀性頸動脈斑塊的FCR（74%vs32%，P=0.004）、薄纖維帽（95%vs48%，P=0.003）、IPH（84%vs56%，P=0.06）和纖維帽內(nèi)泡沫細胞浸潤（84%vs44%，P=0.006）的發(fā)生率均明顯高于無癥狀性頸動脈斑塊[6]。1年后，Bassiouny等[7]做了類似的研究并發(fā)現(xiàn)，與無癥狀頸動脈斑塊相比，癥狀性斑塊的FCR或潰瘍更常見（32%vs20%）、LRNC的位置更靠近管腔［（0.27±0.3）mmvs（0.5±0.5）mm，P＜0.01）］、纖維帽內(nèi)的巨噬細胞數(shù)量更多［（1114±1104）vs（385±622），P＜0.01］。隨后，Spagnoli等[8]進一步研究顯示，缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）和無癥狀患者的頸動脈AS斑塊的FCR的發(fā)生率分別為74%、35.2%和14.6%（P＜0.01）。上述研究結(jié)果表明，癥狀性頸動脈AS斑塊的易損成分（例如IPH、FCR）的發(fā)生率明顯高于無癥狀頸動脈斑塊，并且缺血性卒中患者易損斑塊成分的發(fā)生率明顯高于TIA患者。

顱內(nèi)AS易損斑塊的病理學(xué)特征與顱外頸動脈相似。一項針對大腦中動脈的尸檢研究結(jié)果表明，顱內(nèi)動脈易損斑塊的成分特征主要包括LRNC、新生血管化、IPH或斑塊內(nèi)血栓形成等，其中IPH、新生血管及斑塊內(nèi)鈣化的發(fā)生率分別為21.6%、16.2%和27.9%[9]。另外，Labadzhyan等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在8例大腦中動脈供血區(qū)梗死的患者中，7例存在基底動脈AS病變，其中57%的病灶存在LRNC，43%發(fā)生不同程度的炎癥反應(yīng)。說明在顱內(nèi)AS病變中，基底動脈有可能是最好發(fā)的部位，并以LRNC和炎癥反應(yīng)為主。

多項研究表明，嚴重的主動脈弓AS復(fù)雜斑塊的主要病理學(xué)特征包括斑塊厚度≥4 mm、斑塊突向管腔、管腔內(nèi)可移動成分及潰瘍斑塊等[11]。部分學(xué)者研究證實，主動脈弓復(fù)雜斑塊對卒中事件的發(fā)生具有一定的預(yù)測價值，尤其是不明原因的卒中[12]。一項尸檢研究顯示，潰瘍性主動脈弓斑塊在不明原因和明確病因的卒中患者中的發(fā)生率分別為61%和22%（P＜0.01）[13]。近年來有學(xué)者認為[14]，密集的二尖瓣環(huán)鈣化可能是主動脈粥樣硬化復(fù)雜斑塊的預(yù)測指標(biāo)，并與主動脈復(fù)雜斑塊的高發(fā)生率有關(guān)。

2 動脈粥樣硬化病變在不同血管床的發(fā)生率

國內(nèi)外研究表明，卒中相關(guān)的AS易損斑塊在顱內(nèi)、外動脈包括主動脈弓等處的分布規(guī)律具有一定的種族差異性[15-18]。

2.1 顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生率 在亞洲人群中，卒中相關(guān)的顱內(nèi)AS病變的發(fā)生率為26.4%～56.3%[19-25]。1997年，國內(nèi)學(xué)者Huang等[19]通過對96例卒中患者進行多普勒超聲研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動脈發(fā)生狹窄或閉塞的檢出率為51%。2000年，Wong等[20]采用經(jīng)顱多普勒超聲進一步研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者的顱內(nèi)AS病變的發(fā)生率為37%，閉塞性病變的發(fā)生率達49%。隨后，Wong在《顱內(nèi)動脈粥樣硬化病變的全球負擔(dān)》的綜述中總結(jié)，中國人群卒中患者的顱內(nèi)AS嚴重病變（管腔狹窄＞50%）的發(fā)生率為33%～50%[21]。國內(nèi)一項多中心研究——中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化病變研究（the Chinese Intracranial Atherosclerosis Study，CICAS）的結(jié)果表明，與卒中相關(guān)的顱內(nèi)動脈閉塞性AS病變的發(fā)生率為46.6%[22]。在韓國人群中，Lee等[23]和Kim等[24]通過影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者顱內(nèi)AS病變的發(fā)生率比較高，分別約為56.3%和26.4%。一項針對泰國人群的研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者顱內(nèi)AS嚴重病變的發(fā)生率為47%[25]。從以上研究結(jié)果可以看出，在亞洲人群的卒中患者中，顱內(nèi)AS病變的發(fā)生率較高，可能是導(dǎo)致缺血性卒中的主要原因。

在歐洲人群中，顱內(nèi)AS病變亦是卒中的一個主要病因。在一項鹿特丹研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)75%的白種人卒中患者存在顱內(nèi)頸動脈鈣化[26]。另一項針對癥狀性腦血管病患者的計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）研究結(jié)果顯示，顱內(nèi)頸動脈和大腦中動脈狹窄或閉塞性病變的發(fā)生率為38.6%[27]。一項基于法國腦血管疾病患者（339例）的尸檢研究結(jié)果表明，259例腦梗死患者中的62.2%存在顱內(nèi)AS斑塊，主要分布于基底動脈（32.7%）、大腦中動脈（28.9%）、椎動脈（20.6%）和大腦后動脈（9.4%）[18]。該研究提示，基底動脈可能是顱內(nèi)AS病變的最好發(fā)部位。

美國學(xué)者對不同種族人群卒中相關(guān)的AS病變做了大量的研究。北曼哈頓卒中研究小組發(fā)現(xiàn)，白種人、非洲裔和西班牙裔卒中患者的顱內(nèi)動脈病變發(fā)生率分別為1%～9%、6%～17%和11%～15%[15-16]?？梢钥闯?，美國白種人顱內(nèi)AS病變的發(fā)生率明顯低于黑種人和西班牙裔。不過，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，白種人和黑種人的顱內(nèi)AS病變發(fā)生率并無明顯差異（分別為24%和22%）[17]。上述研究結(jié)果的不同，可能與研究樣本的選取或人群地域性差異有關(guān)。

2.2 顱外頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率 顱外頸動脈具有管徑大、位置表淺、手術(shù)標(biāo)本容易獲得等特點。因此，國內(nèi)外學(xué)者對顱外AS病變的病理學(xué)及影像學(xué)研究也更加廣泛。

與顱內(nèi)動脈相比，亞洲人群卒中患者顱外頸動脈AS病變的發(fā)生率相對較低，為12.2%～34%。早期國內(nèi)的多普勒超聲研究顯示，卒中相關(guān)的顱外AS病變發(fā)生率為19%[19]。研究表明，卒中患者中僅發(fā)生在顱外動脈的AS發(fā)生率約為2.3%，同時發(fā)生在顱內(nèi)、外動脈的AS發(fā)生率為10%[20]。學(xué)者發(fā)現(xiàn)，韓國和泰國卒中患者的顱外AS病變發(fā)生率分別為12.2%[24]和34%[25]。韓國學(xué)者Kim YD等[24]通過影像學(xué)［數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）和磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）］研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動脈病變發(fā)生率（26.4%），約是顱外動脈（12.2%）的2倍。

歐洲人群顱外頸動脈AS病變的發(fā)生率明顯低于顱內(nèi)動脈。法國的一項尸檢研究發(fā)現(xiàn)，顱外動脈近段AS斑塊和管腔狹窄的發(fā)生率分別為46.9%和19.8%[28]，而顱內(nèi)AS斑塊和管腔狹窄的發(fā)生率則高達62.2%和43.2%[29]。荷蘭鹿特丹研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[26]，白種人顱外動脈鈣化（25%）引起卒中的概率明顯低于顱內(nèi)頸動脈鈣化（75%）。

一項針對美國多種族人群卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)，顱外AS病變的發(fā)生率在美國白種人為11%，黑種人為8%，西班牙裔為9%[16]，說明美國白種人卒中患者中顱外AS病變的發(fā)生率高于黑種人和西班牙裔。另有學(xué)者得出了類似的結(jié)論，認為美國白種人顱外頸動脈AS病變發(fā)生率約為黑種人的2倍，分別為33%和15%[17]。

2.3 主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生率

作為卒中潛在的栓塞來源，主動脈弓的AS病變很有可能是隱源性缺血性卒中的重要病因之一，逐步受到學(xué)者們的關(guān)注。1990年，Tunick等[4]首次報道了3例急性腦梗死患者的經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)主動脈弓處有較大的向管腔突出的斑塊，很有可能是本次腦血管事件的血栓來源。多項研究表明，卒中患者主動脈弓AS病變的發(fā)生率明顯高于無癥狀人群[30]，并且這種斑塊的分布存在著一定的種族差異性[18，31-34]。

1996年，Di Tullio等開展的一項多種族混合人群研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者中較大的主動脈斑塊（26%vs13%）和潰瘍性或可移動斑塊（12%vs5%）的發(fā)生率明顯高于正常受試組[30]。國內(nèi)最新研究顯示，缺血性卒中患者中主動脈弓AS斑塊的發(fā)生率為40.6%，其中復(fù)雜性斑塊占84.8%[31]。

19世紀90年代，荷蘭鹿特丹地區(qū)的Pop等[32]報道了72例卒中或TIA患者的TEE檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)主動脈弓AS斑塊的發(fā)生率高達44.4%。另一項研究結(jié)果顯示，歐洲白種人主動脈鈣化引起卒中的發(fā)生率（45%）介于顱內(nèi)、外動脈鈣化（75%vs25%）之間[25]。1992年法國的Amarenco等研究組成員發(fā)表的一項尸檢研究結(jié)果表明，239例卒中患者中，主動脈弓潰瘍性斑塊的發(fā)生率為26%，在隱源性缺血性卒中死亡的患者中該發(fā)生率高達61%[18]。

2003年，Vishal Gupta等[33]在美國伯明翰地區(qū)開展了一項研究，發(fā)現(xiàn)黑種人和白種人的主動脈弓AS斑塊的發(fā)生率（62.5%vs67.7%）均明顯高于升主動脈（11.1%vs14.7%）和降主動脈（50.3%vs58.4%），且白種人比黑種人的斑塊發(fā)生率更高、斑塊負荷更大（斑塊厚度4.28 mmvs4.97 mm，P=0.007）。Russo等[34]開展的一項關(guān)于主動脈斑塊和缺血性卒中風(fēng)險的研究（Aortic Plaques and Risk of Ischemic Stroke Study，APRIS）發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中患者的主動脈弓斑塊的發(fā)生率為62.2%，其中大斑塊（厚度≥4 mm）的發(fā)生率為23.9%。另有研究報道，卒中患者在未接受華法林或阿司匹林治療的情況下，大的主動脈斑塊可能會增加2年內(nèi)復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險[35]。因此，了解主動脈AS斑塊的發(fā)生率及斑塊進展的規(guī)律，對于卒中復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療起著至關(guān)重要的作用。

目前的研究結(jié)果表明，卒中與顱內(nèi)、外動脈包括主動脈弓等處的AS易損斑塊密切相關(guān)。在亞洲人群、歐洲人群及美國黑種人中，顱內(nèi)AS易損斑塊可能是引起卒中的主要原因，而美國白種人的卒中事件則更可能來源于顱外AS病變。這些差異可能與遺傳、地域環(huán)境、飲食及生活習(xí)慣等因素有關(guān)，確切原因還有待學(xué)者們進一步研究。

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