視黃醇結(jié)合蛋白4與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性研究

姚建平 李順斌 鄭淑鶯 邱蔚

視黃醇結(jié)合蛋白4與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性研究

姚建平 李順斌 鄭淑鶯 邱蔚

目的鉬探討2型糖尿病（T2DM）患者的視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的關(guān)系。方法 應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定31例無(wú)DR的糖尿病患者（NDR組）、33例非增殖性DR患者（NPDR組）、34例增殖性DR患者（PDR組）和36例無(wú)糖尿病的健康體檢者（對(duì)照組）的血清RBP4水平，比較4組RBP4水平，并分析其與BMI、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、TG等的關(guān)系。結(jié)果NDR組、NPDR組和PDR組患者血清RBP4水平分別為（18.76±5.17）、（25.33±4.68）、（31.57±5.98）mg/L，與對(duì)照組[（11.65±4.32）mg/L]比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）；NPDR組、PDR組患者血清RBP4水平高于NDR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。相關(guān)分析顯示血清RBP4水平與BMI、hs-CRP、TG及HOMA-IR呈顯著正相關(guān)（r=0.714、0.837、0.796、0.801，均P＜0.05），多元逐步回歸分析顯示hs-CRP和HOMA-IR顯著影響RBP4水平（P＜0.05）。結(jié)論 血清RBP4在糖尿病患者中顯著升高，其水平變化與DR的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

視黃醇結(jié)合蛋白4 糖尿病視網(wǎng)膜病變 胰島素抵抗

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病主要并發(fā)癥之一，已成為成人致盲的重要因素。DR病因尚不明確，目前認(rèn)為與自由基、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等因素引起的微血管病變有關(guān)。新近研究提示，諸多細(xì)胞因子如血小板生長(zhǎng)因子（PDGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、血管生成素（Ang）、TNF及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等參與了DR的發(fā)生與進(jìn)展[1]。視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）是由脂肪細(xì)胞分泌，可與維生素A相結(jié)合，與肥胖及胰島素抵抗（IR）密切相關(guān)的新的細(xì)胞因子，和抵抗素、脂聯(lián)素及瘦素等同屬于脂肪因子家族。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)瘦素、抵抗素等脂肪因子與DR的發(fā)生相關(guān)[2-3]?；诖耍狙芯客ㄟ^(guò)測(cè)定不同時(shí)期的DR患者的RBP4水平，探討DR病程演變過(guò)程中RBP4的意義，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2013年5月至2014年8月我院內(nèi)分泌科收治的2型糖尿病（T2DM）住院患者98例，其中男47例，女51例，年齡39～63歲（50.72±10.96）歲；病程5.6～10.7（8.1±2.4）年。由指定的眼科主任醫(yī)師進(jìn)行擴(kuò)瞳后眼底熒光素血管造影（FFA）檢查，根據(jù)我國(guó)1985年第三屆眼科學(xué)會(huì)制訂的DR診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]分為3組：（1）未合并DR患者（NDR組）31例，男17例，女14例，年齡40～62（50.76±10.58）歲；BMI（22.76±2.02）kg/m2；（2）合并非增殖性DR患者（NPDR組）33例，男17例，女16例，年齡39～60（49.13±9.87）歲；BMI（23.55±1.96）kg/m2；（3）合并增殖性DR患者（PDR組）34例，男17例，女17例，年齡41～63（51.24±10.85）歲，BMI（23.32±2.58）kg/ m2。（4）同期我院門(mén)診健康體檢非糖尿病者36例為對(duì)照組（排除高脂血癥、高血壓等），其中男17例，女19例，年齡40～63（52.18±11.32）歲；BMI（22.53±1.98）kg/m2。4組對(duì)象性別、年齡、BMI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 0.530、0.471、0.502，均P＞0.05），且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）按照1997年ADA糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，（2）T2DM病程超過(guò)5年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急慢性感染、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷、手術(shù)等應(yīng)激情況。（2）惡性腫瘤、缺氧、血液系統(tǒng)疾病、肝、膽、腎疾病等全身系統(tǒng)疾病。（3）噻唑烷二酮類降糖藥治療者。（4）合并有青光眼、明顯影響眼底檢查的疾病、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜脫離、視神經(jīng)疾病等其它眼部疾病。

1.2 方法 在空腹（禁食10～12h）狀態(tài)下，4組對(duì)象脫鞋帽，穿單衣，測(cè)量身高、體重及腰圍，連續(xù)3次取均值。采用日本O lympus公司Au2700全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定4組對(duì)象空腹血糖（FBG）、TG、TC、LDL-C、HDL-C，采用美國(guó)Bio-RadⅡ公司的全自動(dòng)血紅蛋白批量檢測(cè)儀測(cè)定糖化血紅蛋白（HbAlc）。采用德國(guó)DRG公司的胰島素ELISA試劑盒測(cè)定空腹胰島素（FINS），批內(nèi)差異＜4.5%，批間差異＜6.2%。采用美國(guó)Phoenix公司生產(chǎn)的ELISA試劑盒檢測(cè)RBP4，批內(nèi)差異＜4.8%，批間差異＜6.3%。采用美國(guó)Beckman公司的雙光徑免疫濁度分析儀測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）（免疫透射比濁法），其批內(nèi)變異系數(shù)＜3.0%，批間變異系數(shù)＜5.0%。BMI=體重（kg）/身高2（m2）。IR穩(wěn)態(tài)模型指數(shù)（HOMAIR）計(jì)算公式：HOMA-IR=FBG（mmol/L）×FINS（mU/L）/ 22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的資料以表示，多組間比較采用One-Way ANOVA，兩組比較采用LSD-t檢驗(yàn)。血清RBP4水平與BMI、hs-CRP、TG、HOMA-IR、FBG、FINS等參數(shù)的關(guān)系做直線相關(guān)分析及多元逐步回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 4組臨床指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。

表1 4組臨床指標(biāo)比較

由表1可見(jiàn)，NDR組、NPDR組和PDR組患者血清TG水平、HOMA-IR逐漸增高，且均較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。

2.2 4組資料血清RBP4與hs-CRP水平比較 見(jiàn)表2。

表2 各組hs-CRP及血清RBP4水平比較

由表2可見(jiàn)，NDR組、NPDR組和PDR組患者血清hs-CRP和RBP4水平逐漸增高，與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。NPDR組和PDR組患者血清RBP4水平與NDR組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3 RBP4與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 （1）直線相關(guān)分析：DR患者血清RBP4水平與BMI、hs-CRP、TG及HOMA-IR呈顯著正相關(guān)（r=0.714，0.837，0.796，0.801，均P＜0.05），與FBG、FINS、TC、LDL、HDL無(wú)明顯相關(guān)（均P＞0.05）。（2）多元逐步回歸分析：以RBP4為應(yīng)變量，剔除相關(guān)分析中無(wú)顯著相關(guān)性的變量，并以相關(guān)系數(shù)的大小，即以hs-CRP、HOMA-IR、TG和BMI為序依次進(jìn)行多元逐步回歸，結(jié)果顯示，單獨(dú)考慮hs-CRP時(shí)，模型決定系數(shù)為r2=0.498，且系數(shù)通過(guò)t檢驗(yàn)（P＜0.05），引入HOMA-IR后，模型決定系數(shù)提高（r2=0.553），且系數(shù)通過(guò)t檢驗(yàn)（P＜0.05），繼續(xù)分別引入TG和BMI，模型擬合效果未見(jiàn)明顯提高，且系數(shù)未能通過(guò)t檢驗(yàn)。由此可知，hs-CRP和HOMA-IR顯著影響RBP4水平。

3 討論

RBP4是由脂肪組織和肝臟分泌具有生物活性的細(xì)胞因子，其通過(guò)內(nèi)源性信號(hào)分子作用于肝細(xì)胞、脂肪組織及肌肉組織等，控制體內(nèi)能量代謝的平衡[6]。RBP4的不適當(dāng)升高，可引起肌肉中胰島素刺激的糖攝取受損、同時(shí)肝葡萄糖輸出增加，體內(nèi)的能量代謝穩(wěn)態(tài)遭到破壞，出現(xiàn)血糖的升高[7]。

近年來(lái)，RBP4作為糖尿病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，眾多科研提示其與肥胖和IR密切相關(guān)，從而在糖尿病發(fā)病機(jī)制中扮演著重要的角色[8-9]。本研究顯示RBP4與BMI、TG及IR呈正相關(guān)，支持RBP4參與了肥胖及糖尿病患者的IR。

DR作為糖尿病的重要微血管并發(fā)癥，在我國(guó)發(fā)病率高達(dá)43.1%[10]。其早期病理改變有毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜增厚、周細(xì)胞喪失、毛細(xì)血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能喪失，隨后出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能損害，血－視網(wǎng)膜屏障破壞，血液成分滲出、毛細(xì)血管閉塞，視網(wǎng)膜水腫，晚期可見(jiàn)新生血管、異常血管形成及纖維化增生。

DR的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，Parvanova等[11]研究發(fā)現(xiàn)IR可能參與DR發(fā)病過(guò)程，而RBP4與IR相關(guān)，推測(cè)RBP4參與了IR過(guò)程從而影響DR的發(fā)生與發(fā)展。另有研究者亦有類似的推論，他們的研究顯示在DR患者中RBP4水平較NDR顯著升高，且在PDR患者中較NPDR患者進(jìn)一步升高[12]。而國(guó)內(nèi)關(guān)于RBP4與DR的相關(guān)性研究不多，基于此開(kāi)展本研究。

本研究提示：血清RBP4水平在糖尿病患者中，無(wú)論是否合并DR，均較對(duì)照組顯著升高，且隨著DR的進(jìn)展，RRP4的水平進(jìn)一步升高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,根據(jù)RBP4與HOMA-IR顯著相關(guān)，推測(cè)RBP4通過(guò)IR，脂質(zhì)代謝紊亂等機(jī)制引起DR的發(fā)生與發(fā)展。且經(jīng)多元回歸分析發(fā)現(xiàn)hs-CRP與RBP4水平顯著相關(guān)，推測(cè)RBP4可能通過(guò)炎癥反應(yīng)等途徑而影響DR的發(fā)生與進(jìn)展。

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Relationship between serum retinol binding protein 4 and diabetic retinopathy

YAO Jianping,LI Shunbin,ZHENG Shuying,et al.Department of Endocrinology，Huzhou Central Hospital，Huzhou 313000,China

Objective To investigate the relationship between serum retinal bind ing p rotein 4(RBP4)and d iabetic retinopathy(DR)in type 2 d iabetes.Methods Serum RBP4 levels weremeasured by ELISA in 31 d iabetic patients w ithoutdiabetic retinopathy(NDR),33 patients w ith non-p roliferative diabetic retinopathy(NPDR),34 patients w ith p roliferative d iabetic retinopathy(PDR)and healthy sub jects(controls).Results Serum RBP4 levels were higher in NDR,NPDR and PDR groups [(18.76±5.17),(25.33±4.68),(31.57±5.98)mg/L]than that in controlg roup[(11.65±4.32)mg/L,P＜0.05 or 0.01]．And the serum RBP4 levels were higher in NPDR and PDR g roups than that in NDR g roup(P＜0.05 or 0.01).Univariate analysis showed that serum RBP4 was positively associated w ith BMI,hs-CRP,TG and HOMA-IR(r=0.714,0.837,0.796,0.801,P＜0.05).Multip le stepw ise reg ression analysis showed thaths-CRP and HOMA-IR could significantly influence the serum RBP4 level(P＜0.05). Conclusion Serum RBP4 level is significantly higher in T2DM patients．The change of RBP4 is c losely related to the occurrence and developmentofd iabetic retinopathy.

Retinolbind ing p rotein 4(RBP4)Diabetic retinopathy Insulin resistance

2015-01-23）

（本文編輯：楊麗）

313000湖州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科

姚建平，E-mail：gtl52@163.com