趙潔慧 整理
2015APASL/WHO慢性乙型肝炎防治指南速遞
趙潔慧 整理
編者按:慢性乙型肝炎(以下簡稱"慢性乙肝")給我國人群帶來了嚴重的慢性傳染性疾病負擔。2006年全國乙型肝炎流行病學調(diào)查結(jié)果表明,我國一般人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)攜帶率為7.18%,推算我國現(xiàn)有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者約9300萬,其中慢性乙肝患者約2000萬,乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陽性患者約占60%。
作為我國慢性乙肝臨床防治重要參考的亞太肝病研究學會(APASL)慢性乙肝防治指南(以下簡稱“APASL指南”)擬于近日更新,結(jié)合世界衛(wèi)生組織(WHO)2015最新慢性乙肝防治指南(以下簡稱“WHO指南”),本文特邀請中華醫(yī)學會感染病學分會候任主任委員、北京大學第一醫(yī)院感染性疾病科暨肝病中心主任王貴強教授為讀者對比解讀APASL指南主要更新內(nèi)容。
王貴強教授指出,WHO和APASL在2015年均更新慢性乙肝防治指南,但兩部指南的形成背景有較大差異。
1.指南覆蓋的區(qū)域 2015APASL指南委員會由來自亞太區(qū)不同國家的33位專家組成,其中包括我國的部分專家,國外專家主要負責起草治療目標、治療藥物等章節(jié),中國專家主要負責起草術(shù)語和定義、流行病學等章節(jié),因此在治療相關(guān)章節(jié)的參考文獻的選擇上,中國研究數(shù)據(jù)使用的較少。
WHO指南由全球各國專家共同制訂,主要針對發(fā)展中國家提出乙型肝炎防治建議,北京友誼醫(yī)院賈繼東教授參與了編寫。
2.指南要達到的目的 WHO指南旨在解決全球乙型肝炎防治策略,兼顧公共衛(wèi)生和臨床治療。
2015APASL指南則在2012版指南基礎(chǔ)上,希望通過更新的臨床研究證據(jù),為亞太區(qū)國家慢性乙肝臨床治療提供具有參考價值的治療推薦。
3.關(guān)鍵推薦考慮的出發(fā)點 WHO指南主要考慮防治成本/患者負擔、普及性/廣泛適用性診治策略和人權(quán)平等問題,APASL指南主要從循證醫(yī)學支持的臨床療效出發(fā)。
4.指南目標受眾 WHO指南主要針對各個國家衛(wèi)生策略的制定者和官員,以及公共衛(wèi)生人員和臨床醫(yī)生等。APASL指南則主要針對臨床醫(yī)生。
2015WHO指南的治療目標是降低發(fā)病率和因進展性肝病導致的死亡率,通過疫苗接種、治療和預防傳播,在全球范圍內(nèi)消除HBV感染;延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、終末期肝病、肝細胞癌和死亡的發(fā)生,從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。
2015APASL更新的治療目標更具體,并明確規(guī)定了治療終點,分為三點。
①理想治療終點,即停止治療后持續(xù)HBsAg消失,伴或不伴乙肝表面抗體(anti-HBs)出現(xiàn)。
②滿意治療終點,即停止治療后持續(xù)病毒學抑制(HBeAg陽性的慢性乙肝患者同時伴有HBeAg血清學轉(zhuǎn)換)。
③基本治療終點,即在長期治療中維持病毒學應(yīng)答。
APASL2015新指南和歐洲肝臟研究學會(EASL)《慢性乙肝診療指南》類似,明確地將慢性乙肝治療終點細化為三個層次,也明確將HBeAg血清學轉(zhuǎn)換作為HBeAg陽性慢性乙肝患者實現(xiàn)滿意治療終點的一個必要前提。
初治患者藥物治療 王貴強教授指出,對于初治患者,2015WHO指南推薦核苷(酸)類似物(NAs)恩替卡韋(ETV)和替諾福韋酯(TDF)為一線用藥。該指南力求簡明可操作和標準化。
很顯然,這一推薦與WHO指南制定的背景有關(guān),即旨在通過該指南促進乙型肝炎預防控制和治療在全球開展,首先考慮抗病毒治療在全球最廣泛慢性乙肝患者中的應(yīng)用覆蓋范圍和普及程度,對真實世界臨床實踐的指導作用有限。
2012APASL指南建議,初治患者可選擇ETV(Ⅰ/A)、TDF(Ⅰ/A)、阿德福韋酯(ADV,Ⅰ/B)、替比夫定(LdT,Ⅰ/B)或拉米夫定(LAM,Ⅰ/B)治療,其中ETV或TDF為著重推薦。2015APASL指南仍推薦初治患者選擇TDF(A1)、ETV(A1)、ADV(A2)、LdT(A2)或LAM(A2)治療,其中ETV和TDF作為一線推薦藥物(A1)。
經(jīng)治患者藥物治療 對于經(jīng)治患者,2015WHO指南建議對于全部NAs耐藥患者,全部推薦轉(zhuǎn)換成TDF治療。
2015APASL指南建議LAM或LdT耐藥的患者轉(zhuǎn)換成TDF,ADV初治耐藥患者轉(zhuǎn)換成TDF或ETV。
王貴強教授強調(diào),中國臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)我國慢性乙肝患者的特點和國情,結(jié)合不同患者人群的特征,基于療效、安全性和藥物經(jīng)濟學選擇合適的NAs,通過個體化治療,不但讓絕大多數(shù)患者實現(xiàn)基本治療終點,并努力讓更多患者達到滿意治療終點。
治療療程2015WHO指南建議,如果無肝硬化臨床證據(jù),且能實現(xiàn)長期隨訪的患者,實現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換伴HBVDNA檢測不到和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)復常后,至少再鞏固治療1年(基于低等級證據(jù)的選擇性推薦)。
2015APASL指南建議對HBeAg陽性患者,應(yīng)在HBeAg血清學轉(zhuǎn)換伴HBVDNA檢測不出和ALT復常后再鞏固治療至少1年(A1),并推薦鞏固治療3年(C1);對HBeAg陰性患者,治療持續(xù)時間不確定,可在HBsAg血清學轉(zhuǎn)換后停止,或HBsAg消失后再鞏固治療1年(B1)。
王貴強教授提出,盡管新指南未推薦固定的治療時間,但明確了HBeAg血清轉(zhuǎn)換是HBeAg陽性患者停藥的重要前提,并建議在血清學指標轉(zhuǎn)換后鞏固治療相當長的時間。
不良反應(yīng)監(jiān)測2015WHO指南指出,所有患者在接受抗病毒治療前,都應(yīng)檢測基線腎功能,并評估發(fā)生腎功能不全的風險;接受TDF或ETV長期治療的患者,應(yīng)每年監(jiān)測腎功能(基于低等級證據(jù)的選擇性推薦)。2012APASL指南推薦,使用TDF或者ADV治療時,應(yīng)監(jiān)測腎功能(Ⅰ/A);若使用LdT治療時應(yīng)監(jiān)測有無肌力減弱(Ⅲ/A)。2015APASL指南也建議,若使用TDF或者ADV,應(yīng)至少每3個月監(jiān)測腎功能和骨狀況(A1);若使用LdT治療,應(yīng)監(jiān)測有無肌肉癥狀和肌力減弱(A1)。
特殊人群治療 對于妊娠期女性,2015WHO指南建議需要抗病毒治療時,可考慮TDF;而對防止母嬰傳播的抗病毒治療,沒有正式推薦。2015APASL指南對妊娠期女性的推薦更新為需要抗病毒治療時,可考慮妊娠全程使用TDF(B1);為了防止母嬰傳播,對于高病毒載量的妊娠婦女,在妊娠晚期可以用LdT或TDF治療(B2)。王貴強教授補充,TDF除了乙肝適應(yīng)證外,最早被用于艾滋病治療,因此在國外運用時間較長;而LdT作為第一個(2007年)在中國上市的妊娠B級藥物,在阻斷母嬰傳播方面已經(jīng)積累了大量循證醫(yī)學證據(jù),且性價比較高。
腎功能不全是慢性HBV感染或慢性乙肝患者最常見的合并癥之一。二者可互相加速進程,最終導致肝功能和腎功能衰竭。對合并腎功能不全的慢性乙肝治療,2015WHO指南建議透析和腎移植患者根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量;HBsAg陽性患者進行腎移植時,應(yīng)預防性使用NAs治療,防止HBV復發(fā)。2012APASL指南未提及慢性腎臟?。–KD)患者的用藥建議,對透析患者僅提及根據(jù)肌酐清除率調(diào)整藥物劑量,對腎移植患者僅提及為防止HBV復發(fā)使用抗病毒藥物。2015APASL指南充實并具體了慢性乙肝合并CKD患者的用藥方案,即LdT或ETV可作為慢性HBV感染合并腎功能不全或腎臟替代治療患者一線抗病毒藥物。同時應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量(A1)。
王貴強教授總結(jié)指出,APASL指南的更新充分體現(xiàn)了由亞太學者制定、以亞太研究為基礎(chǔ)、最終指導亞太患者臨床治療的“亞太”特色。新指南首次將慢性乙肝治療終點分為理想、滿意和基本三個層次,并關(guān)注了TDF和ADV對腎功能和骨狀況的不良影響。對于特殊患者,指南明確建議高病毒載量的妊娠婦女應(yīng)用LdT或TDF以減少母嬰傳播風險,LdT或ETV作為慢性HBV感染合并腎功能不全或腎臟替代治療患者一線抗病毒藥物。在治療時間上,新指南既不拘泥于固定時程,又強調(diào)了鞏固治療的關(guān)鍵地位。相信2015APASL指南的頒布將為我國慢性乙肝臨床防治提供一份新的重要參考。
(本文轉(zhuǎn)載自《中國醫(yī)學論壇報》2015年6月)