2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀

董志霞 陸倫根

●指南解讀

2015JSGENAFLD/NASH循證臨床實踐指南解讀

董志霞 陸倫根

導(dǎo)讀

本文在已發(fā)表的NAFLD相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床實踐中的常見問題進(jìn)行簡單解讀。

2015||JSGE|NAFLD|NASH|指南

在西方和許多亞洲國家，飲食和生活方式的改變導(dǎo)致肥胖和代謝綜合征發(fā)生率顯著增加，也導(dǎo)致了非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）發(fā)病率顯著增加。NAFLD包括非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）兩種臨床形式。NAFLD是目前最常見的慢性肝病，已成為重要的公共健康問題。因此需要NAFLD/NASH的循證臨床實踐指南，然而目前尚無足夠的證據(jù)可以用于制定指南。此外，關(guān)于以酒精攝入的閾值來定義“非酒精性肝病”，并從NAFLD到組織學(xué)上定義的NASH中排除其他肝病亦無明確的共識，因此，2015年2月，日本胃腸病學(xué)會（JSGE）發(fā)布了《非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎循證臨床實踐指南》（簡稱指南）。指南總結(jié)了1983～2012年1月底的研究數(shù)據(jù)。本文在已發(fā)表的NAFLD相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床實踐中的常見問題進(jìn)行簡單解讀。

診斷策略

NAFLD的診斷是基于以下3個標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)或組織學(xué)檢測出肝臟脂肪變性；②無飲酒史或飲酒量：女性＜20g/d，男性＜30g/d；③排除如病毒性肝炎、自身免疫性肝臟疾病以及代謝性或遺傳性肝病在內(nèi)的其他可導(dǎo)致脂肪肝的慢性肝病。NASH的診斷是除上述標(biāo)準(zhǔn)外，肝組織活檢提示存在脂肪性肝炎。

盡管NAFLD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是肝組織活檢，然而由于其局限性（有創(chuàng)、費(fèi)用昂貴以及有潛在的取樣誤差和病理學(xué)醫(yī)師讀片的差異性等）使得肝組織活檢并不能作為診斷NAFLD/NASH的常規(guī)檢測方法，而對于NASH進(jìn)展的危險因素增加或存在其他慢性肝病需要鑒別時仍提倡肝組織活檢。其他無創(chuàng)檢查包括血清學(xué)及影像學(xué)檢查等，對NAFLD的診斷具有重要價值。

血清學(xué)檢查 用于預(yù)測NASH或肝纖維化的生化指標(biāo)及評分系統(tǒng)迅速發(fā)展。血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高有助于NAFLD的篩查，但并不是反映NAFLD嚴(yán)重程度的指標(biāo)。最近，細(xì)胞角蛋白（CK18）片段作為診斷NASH的一種新型生物學(xué)標(biāo)志物而被廣泛研究。然而，臨床實踐中并無實用的替代標(biāo)志物用于診斷NASH。此外，NAFLD纖維化評分及增強(qiáng)的肝纖維（ELF）指標(biāo)組合是預(yù)測肝纖維化的評分系統(tǒng)，但其對于輕度肝纖維化診斷的準(zhǔn)確性差。NAFLD纖維化評分可預(yù)測肝纖維的嚴(yán)重程度，是基于6個易于獲取的臨床變量如血小板計數(shù)、白蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶（AST/ALT）比率，并可使用已發(fā)布的公式計算變量的評分系統(tǒng)。

影像學(xué)檢查 可檢測脂肪的變化。腹部超聲是目前用于評估肝脂肪變性的最常用方法。計算機(jī)斷層掃描和磁共振成像（MRI）對脂肪變性的定量似乎是更加客觀和更敏感的技術(shù)，但MRI費(fèi)用昂貴，尚不能被廣泛應(yīng)用。瞬時彈性超聲或FiborScan可無創(chuàng)性地檢測肝臟硬度，對肝纖維化嚴(yán)重程度的評估已顯示出良好的前景?；谟跋駥W(xué)技術(shù)的無創(chuàng)性診斷成為目前NAFLD/NASH診斷研究的熱點，如磁共振波譜分析、二維磁共振成像等，但這些技術(shù)進(jìn)入臨床廣泛應(yīng)用仍有一定的距離。

病理學(xué)診斷 NAFL（或非NASH）是組織學(xué)上有脂肪肝但無肝細(xì)胞損傷（無氣球樣變）的證據(jù)。NASH存在肝脂肪變性、炎癥以及肝細(xì)胞損傷（氣球樣變）。NAFLD/ NASH有3個重要的病理分類，即Matteoni分類、Brunt分類及NAFLD活動性評分（NAS）。

（1）Matteoni分類將NAFLD根據(jù)組織學(xué)特點分為4組：1型：單純性脂肪變性;2型：脂肪變性合并小葉炎癥;3型：脂肪變性合并肝細(xì)胞氣球樣變;4型：3型基礎(chǔ)上同時合并Mallory-Denk小體或纖維化。1、2型NAFLD是良性病程，而3或4型NAFLD是進(jìn)展性病程。基于此差異Matteoni分類將1、2型NAFLD的組織學(xué)形式定義為非NASH，3、4型為NASH。然而，此分類方法并不包括NASH嚴(yán)重程度或模式的評估。

（2）Brunt分類 是1999年由Brunt等提出的一種NASH半定量分級和分期系統(tǒng)。該分類僅適用于NASH。

（3）NAS評分是2005年臨床研究網(wǎng)絡(luò)病理學(xué)委員會基于Brunt’s分類制定并驗證的組織學(xué)評分系統(tǒng)，是一種半定量檢測方法，可判斷治療應(yīng)答或疾病進(jìn)展。NAS系統(tǒng)涵蓋了NAFLD疾病譜，并且同時適用于成人和兒童。NAS積分是由肝細(xì)胞脂肪變（0～3分）、小葉內(nèi)炎癥（0～3分）和肝細(xì)胞氣球樣變（0～2分）的加權(quán)總和計算得出。NAS≥5分可診斷為NASH，NAS＜3分排除NASH，NAS3～4分為NASH可能。

肝纖維化分期（0～4）：1期為靜脈周區(qū)竇周纖維化（1a：輕度，1b：中度），僅有門脈周圍纖維化為1c；2期為竇周纖維化合并門脈周圍纖維化;3期為橋接纖維化；4期為肝硬化。NASH的確診并不總與NAS評分有關(guān)。因此，臨床病理學(xué)醫(yī)師應(yīng)鼓勵不使用NAS評分作為NASH的診斷分類方法。

治療

NAFLD通常與代謝紊亂如內(nèi)臟肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病和血脂異常有關(guān)。因此，對于NAFLD的治療不僅限于肝臟疾病本身還要治療相關(guān)的代謝并發(fā)癥及預(yù)防致病因素。目前用于治療NAFLD/NASH的方案包括生活方式干預(yù)、手術(shù)治療和藥物治療。其中，改變生活方式、增加體育運(yùn)動及與之相關(guān)的體重減輕仍是NAFLD/ NASH的首選治療方法。而對于上述治療無效者，建議可使用藥物治療如吡格列酮、維生素E、抗氧化劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、他汀類、貝特類、依折麥布和保肝劑，然而對于其長期療效和安全性仍有待進(jìn)一步評估。

生活方式干預(yù)和減重手術(shù)

（1）推薦通過為期3～12個月的飲食控制和運(yùn)動減肥，從而改善NAFLD/NASH患者的肝功能和組織結(jié)構(gòu)（證據(jù)水平A，強(qiáng)度1）。

（2）應(yīng)用低熱量飲食減肥可改善NAFLD患者的肝功能和脂肪變性。為了改善NAFLD/NASH，推薦優(yōu)化能量攝入，限制營養(yǎng)素攝入中脂肪的比例（證據(jù)水平C，強(qiáng)度2）。

（3）盡管尚未明確運(yùn)動對肝組織學(xué)的影響，但運(yùn)動治療仍被推薦，因為單純運(yùn)動治療即可改善NAFLD患者的肝功能和脂肪變性（證據(jù)水平B，強(qiáng)度2）。

（4）對于嚴(yán)重肥胖的NAFLD/NASH患者，減肥手術(shù)對改善其肝脂肪變性和NASH相關(guān)性肝炎有效（證據(jù)水平B，強(qiáng)度N/A）。

藥物治療

（1）推薦胰島素抵抗的NASH患者應(yīng)用吡格列酮（證據(jù)水平A，強(qiáng)度2）。

（2）推薦NASH患者應(yīng)用維生素E，可提高肝臟的生物學(xué)和組織學(xué)參數(shù)（證據(jù)水平A，強(qiáng)度2）。

（3）二甲雙胍對肝臟的組織學(xué)無明顯效果，不推薦其作為NASH患者的特異性治療（證據(jù)水平B，強(qiáng)度2）。

（4）不推薦應(yīng)用常規(guī)劑量的熊去氧膽酸治療NAFLD或NASH（證據(jù)水平B，強(qiáng)度2）。

（5）推薦高膽固醇血癥的NAFLD/NASH患者應(yīng)用HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）（證據(jù)水平B，強(qiáng)度2）及依折麥布（證據(jù)水平C，強(qiáng)度2）。

（6）推薦伴高血壓的NASH患者應(yīng)用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（證據(jù)水平C，強(qiáng)度2）。

（7）推薦NASH患者應(yīng)用己酮可可堿（證據(jù)水平A，強(qiáng)度N/A）。

（8）甜菜堿對肝功能無明顯療效，不推薦將其作為NASH患者的一種特異性治療（證據(jù)水平B，強(qiáng)度1）。

其他治療方法

（1）推薦肝衰竭的晚期NASH患者進(jìn)行肝移植，因為肝移植后患者的總生存期與其他肝病所致的肝衰竭患者肝移植后的總生存期大致相似（證據(jù)水平B，強(qiáng)度2）。

（2）不推薦應(yīng)用降鐵療法治療NAFLD/NASH（證據(jù)水平C，強(qiáng)度2）。

小結(jié)

隨著人類生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變及兒童肥胖比例的增加，NAFLD/NASH在世界各地的發(fā)病率急劇上升，且呈低齡化趨勢。由于NAFLD發(fā)病隱匿且目前尚無有效的治療方法，成為隱源性肝硬化的主要病因，嚴(yán)重威脅人類健康。因此，NAFLD/NASH循證臨床實踐指南為臨床醫(yī)師提供診治規(guī)范是非常必要的。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志》2015年6月）

200080上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科