OSAHS 患者血清MIF 水平的變化及意義

張淑文 趙國鋒 許玉靜 李 明 劉亞輝 李林旭 張 蕊 王紅陽

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一種常見的全身性炎性反應(yīng)臨床綜合征，主要表現(xiàn)為夜間睡眠片段缺失及間斷發(fā)生的低氧血癥、高碳酸血癥。研究顯示細胞因子在OSAHS 及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。目前研究亦證實糖尿病也是一種低度炎性疾病。本研究旨在討論OSAHS 患者血清中MIF 的變化，并了解患者體內(nèi)氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)之間的關(guān)系。進一步對OSAHS 的病情嚴(yán)重程度及發(fā)生代謝性疾病概率進行評估，為OSAHS 患者的診斷及治療提供新的依據(jù)。

資料與方法

1.研究對象:選2013 年1 月～2014 年1 月在唐山市協(xié)和醫(yī)院及河北聯(lián)合大學(xué)睡眠中心經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀診斷為OSAHS 患者66 例。按照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的指南對OSAHS 患者進行分組，分為輕-中度組(輕度5 次/小時≤AHI ＜15 次/小時、中度16 次/小時≤AHI＜30 次/小時)共32 例，男性24 例，女性8 例，患者年齡26 ～65 歲，平均年齡42.31 ±5.31 歲，體重指數(shù)(BMI)為24.84 ±1.58kg/m2;重度組(AHI≥30 次/小時)34 例，男性25 例，女性9 例，患者年齡26 ～63 歲，平均年齡44.74 ±9.02 歲，體重指數(shù)(BMI)為25.04 ±2.52kg/m2。另選擇年齡、性別及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與OSAHS 相匹配的同期同院門診健康體檢者作為對照組25 例。經(jīng)詳細詢問病史，體檢及心電圖和血生化檢查等，排除合并冠心病、糖尿病、近2 周無感染、手術(shù)、未使用抗炎藥物、無全身性疾病、無長期服用非甾體類藥和口服抗凝藥等病史。

2.檢測方法:(1)PSG 進行監(jiān)測:采用多導(dǎo)睡眠檢測儀系統(tǒng)行PSG 監(jiān)測，結(jié)果根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會耳鼻喉科學(xué)分會在2002年制定的標(biāo)準(zhǔn)，判斷患者睡眠呼吸暫停的類型及疾病程度。(2)血清MIF 水平測定:PSG 監(jiān)測結(jié)束時采集空腹肘靜脈血，離心分離血清后，-80℃冰箱保存，應(yīng)用雙抗體夾心法對各組血清MIF 進行檢測?？崭寡?FPG)采用葡萄糖氧化酶法檢測，空腹胰島素(FINS)采用γ-放射免疫法;胰島素敏感度指數(shù)(ISI)的計算:IAI = - in(FPG × FINS)。以上指標(biāo)均采用Backman 型全自動生化分析儀檢測。

3.統(tǒng)計學(xué)方法:應(yīng)用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，多組間均數(shù)的比較采用單因素方差分析(One-Way ANOVA)，組間比較方差齊時用LSD 法，方差不齊用Tamhane's T2 法。兩因素間相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

各組血清MIF 及糖脂代謝指標(biāo)水平比較如下。OSAHS 患者MIF 水平高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)，重度OSAHS 組MIF 水平高于輕-中度OSAHS 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)。輕- 中度OSAHS 及重度OSAHS 兩組患者FPG、FINS、ISI、TG 和TC 高于正常對照組，HDL -C 低于正常對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，且重度OSAHS 組FPG、FINS、ISI 高于輕- 中度OSAHS 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)，HDL -C 低于輕-中度組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，兩組間TG、TC差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，3 組間LDL -C 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0. 05，表1)。OSAHS 患者的FPG、FINS、MIF 與AHI 呈正相關(guān)(r 分別為0. 508、0.411、0.449，P ＜0.01)，與LSpO2呈負(fù)相關(guān)(r 分別為-0.380、-0.287、-0.405，P ＜0.01)。OSAHS 患者的ISI 與AHI 呈負(fù)相關(guān)(r= -0.493)，與LSpO2呈正相關(guān)(r =0.486)。OSAHS 患者的FPG 與MIF 呈正相關(guān)(r 分別為0.255，P ＜0.05)，MIF 與BMI 無關(guān)(r=0.198，P ＞0.05)。

討 論

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，屬于全身炎性反應(yīng)性疾病。OSAHS 在成年人中發(fā)生率約為4%［1］。研究顯示OSAHS 是冠心病、糖尿病、高血壓發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素。

表1 各組受試對象FPG、FINS、ISI、BMI 及MIF 水平的比較(±s)

表1 各組受試對象FPG、FINS、ISI、BMI 及MIF 水平的比較(±s)

與對照組相比，* P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與輕-中度OSAHS 組相比，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

指標(biāo) 正常對照組(n=25) 輕-中度OSAHS(n=32) 重度OSAHS(n=34)F P FPG 4.85 ±0.57 5.24 ±0.55* 5.80 ±0.84＊＊△△4.48 0.000 FINS 14.08 ±3.06 16.91 ±3.83* 20.32 ±7.18＊＊△△ 7.85 0.001 ISI -3.92 ±0.22 -4.25 ±0.50＊＊ -4.76 ±0.59＊＊△△ 22.64 0.000 BMI 23.92 ±1.43 24.84 ±1.58 25.04 ±2.52 1.08 0.215 MIF 8.76 ±1.29 11.47 ±3.10* 14.31 ±6.28＊＊△△11.60 0.000

研究表明，OSAHS 患者中糖尿病的發(fā)生率為＞40%［2］。目前研究認(rèn)為，胰島素抵抗和OSAHS 獨立相關(guān)。Meslier 等［3］在2003 年進行了一項基于臨床的男性橫斷面研究，得出的結(jié)論是呼吸睡眠障礙嚴(yán)重程度和糖耐量受損的關(guān)系獨立于年齡和肥胖，與胰島素抵抗呈正相關(guān)。Punjabi 等［4］對118 名非糖尿病患者進行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，和正常對照組相比，患有輕、中、重度睡眠呼吸障礙性疾病的患者其胰島素敏感度下降，分別為26.7%、36.5%、43.7%。進一步表明睡眠呼吸障礙和胰島素敏感度損害、葡萄糖效力減低和胰腺β 細胞功能受損有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的空腹血糖(FPG)及空腹胰島素(FINS)高于正常對照組(P ＜0.01)，而輕-中、重度組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)。FINS、ISI 與AHI 呈顯著正相關(guān)(r=0.411、-0.493，P ＜0.01)，與睡眠中LSpO2最低值呈顯著負(fù)相關(guān)(r= -0.287、0.486，P ＜0.01)。

OSAHS 患者由于夜間間斷缺氧-復(fù)氧導(dǎo)致全身應(yīng)激反應(yīng)并誘發(fā)全身性炎性反應(yīng)導(dǎo)致炎性因子升高，如IL-6 及TNF -α。本研究結(jié)果提示，在排除了性別、年齡及體重等的影響之后，在重度OSAHS 患者的血清巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)的水平顯著高于輕-中度OSAHS 者、非OSAHS 者(P ＜0.01);輕-中度OSAHA患者血清MIF 水平顯著高于非OSAHA 者(P ＜0.05)。進一步相關(guān)性分析得出，OSAHA 患者的血清MIF 水平與AHI 呈正相關(guān)(r = 0.449，P ＜0.01)，與LSpO2呈負(fù)相關(guān)(r= -0.405，P ＜0.01)。

研究表明，非特異性免疫和低度炎癥通過多種途徑參與2 型糖尿病的發(fā)生及發(fā)展，其中就包括MIF 途徑［5］。MIF 是集細胞因子、生長因子、激素和酶特性等一身的多效能蛋白分子，具有多種生物活性。現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)MIF 在穩(wěn)定體內(nèi)血糖中發(fā)揮著重要作用，脂肪和胰島細胞均能分泌MIF 并促進胰島素釋放，MIF 能作用于脂肪細胞、骨骼肌、心肌細胞等靶細胞來調(diào)節(jié)葡萄糖的攝取及胰島素的敏感度［6］。MIF 是處于炎癥級聯(lián)反應(yīng)上游的關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)因子，可刺激某些細胞因子的釋放如IL-6、IL-1β、PGE2及TNF-α 等。研究發(fā)現(xiàn)脂肪細胞中的MIF 可促進TNF-α 的釋放，反過來，脂肪細胞中的TNF -α 亦可促進MIF 的釋放。研究表明TNF -α 可能是通過MIF 來發(fā)揮胰島素抵抗作用的［7］。MIF 干擾胰島素介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞NO 的釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，從而參與內(nèi)皮細胞介導(dǎo)的胰島素抵抗的發(fā)生［8］。研究報道同血糖正常相比在糖耐量受損或2 型糖尿病患者，其血漿中的MIF、IL-6、CRP 明顯升高，MIF 與糖耐量受損和2 型糖尿病具有強烈的相關(guān)性并且獨立于其他的免疫介質(zhì)，和CRP 和IL-6 相比，血漿MIF 水平在2 型糖尿病中更高，并且高于糖耐量受損者，這些均提示MIF先于2 型糖尿病的發(fā)病出現(xiàn)，可能對糖尿病的發(fā)生、發(fā)展起促進作用［6］。

Dandona 等［9］報道血清MIF 濃度和體重指數(shù)具有相關(guān)性，與健康對照組(22.6 ± 3.4kg/m2)相比平均體重指數(shù)達(37.5 ± 4.9kg/m2)的肥胖患者具有明顯的空腹血清MIF 濃度。在肥胖者中MIF mRNA在單核細胞中的表達也顯著增加60%，并且和游離脂肪酸及體重指數(shù)明顯相關(guān)，但和血中MIF 濃度和胰島素抵抗無關(guān)。筆者發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過6 周的二甲雙胍治療后(僅在肥胖患者)在沒有影響患者的血糖、胰島素及游離脂肪酸濃度的情況下患者的血漿MIF 濃度有下降，停藥后MIF 濃度恢復(fù)。

本研究結(jié)果提示，OSAHS 患者體內(nèi)升高的MIF與FPG 呈正相關(guān)(r =0.255，P ＜0.01)，這與既往研究結(jié)果相一致，而與ISI、FINS、BMI 無關(guān)，考慮可能因本研究樣本量較小，研究人群遺傳異質(zhì)性有關(guān)，并且本研究沒有對性別進行單獨分析，因此需進一步加大樣本量進行多方面研究。目前的研究發(fā)現(xiàn)MIF 可能是從以下幾個方面參與糖代謝:①胰腺β 細胞、肌細胞、心肌細胞和脂肪細胞等釋放大量的MIF;②MIF促進胰島β 細胞分泌胰島素;③MIF 促進肌肉組織和心肌細胞中葡萄糖的攝取及分解代謝;④MIF 降低胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。葡萄糖誘導(dǎo)MIF 從胰島β 細胞中的產(chǎn)生呈時間和濃度依賴關(guān)系，且遵循晝夜節(jié)律性，其在β 細胞中的表達及血中濃度在白天較高。MIF 一旦釋放，因其正性自分泌作用，又刺激胰島素的釋放，直至最終導(dǎo)致較低水平的血糖和血MIF 濃度。

因此，OSAHS 患者的血清MIF 水平升高，可間接反映胰島素的抵抗程度，進一步對OSAHS 的病情嚴(yán)重程度及發(fā)生代謝性疾病概率進行評估，為早期抑制炎性反應(yīng)藥物的開發(fā)提供依據(jù)，并對容易發(fā)生糖代謝紊亂的OSAHS 患者起預(yù)警作用。為OSAHS 患者的診斷及治療提供新的依據(jù)，同時也為相關(guān)學(xué)科的研究提供新的證據(jù)。

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3 Meslier N，Gagnadous F，Giraud P，et al. Impaired glucose-insμlin metabolismin nudeswith obstructive sleep apncea syndrome［J］. Eur Respir J，2003，22(1):156 -160

4 Punjabi NM，Beamer BA. Alterations in glucose disposal in sleep -disordered breathinng［J］. Respir Crit Care Med，2009，179(3):235-240

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