醒腦靜對嚴重膿毒癥療效的觀察

楊國軍 曹 敏 邵紹鯤 杜崇軍

膿毒癥(sepsis)是感染導致的全身炎性反應綜合征，進一步發(fā)展可導致嚴重膿毒癥、膿毒癥休克、多器官功能障礙綜合征，具有發(fā)生率高，病死率高的特點，是目前危重病醫(yī)學所面臨的主要問題之一。盡管抗感染治療和生命支持技術取得了很大進展，但膿毒癥發(fā)生率和病死率仍居高不下，尤其是嚴重膿毒癥(severe sepsis)。目前為止，膿毒癥的病死率仍然高達20.3% ～29.9%［1］。本研究方案是本單位綜合對膿毒癥的診療經(jīng)驗，運用醒腦靜對嚴重膿毒癥進行干預，觀測其對嚴重膿毒癥患者血清乳酸、C 反應蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF -α)、內(nèi)毒素水平變化及對生存率的影響，為膿毒癥的診療提供新的治療方法。

資料與方法

1.一般資料:70 例患者來源為臨海市第二人民醫(yī)院ICU住院患者，70 例患者隨機分成兩組，治療組和對癥組各35 例，兩組性別、年齡及APACHEⅢ評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，結果見表1。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審議，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組間年齡、性別及APACHEⅢ比較

2.納入標準:①參照中國中西醫(yī)結合學會急救醫(yī)學專業(yè)委員會及中華醫(yī)學會急診醫(yī)學分會危重病專家委員會制定中國膿毒癥的診斷標準［2］和美國胸科醫(yī)師和危重病學會(ACCP/SCCM)共識標準中的嚴重膿毒癥的診斷標準;②年齡18 ～70 歲。

3.剔除標準:納入后24h 內(nèi)死亡者、誤診者、未按試驗方案規(guī)定用藥、無任何檢測記錄者、由于使用某種禁用的藥物，以致無法評價療效。已合并應激性潰瘍伴消化道出血者、精神障礙者、妊娠期或哺乳期婦女、對本研究藥物過敏者、近1個月內(nèi)參加其他臨床試驗的患者。

4.治療方法:對照組采用膿毒癥指南制定集束化治療方案，包括:早期液體復蘇導向治療、1h 內(nèi)使用抗生素、控制血糖8 ～10mmol/L、對擴容及升壓藥物無效者使用氫化可的松等。集束化治療是膿毒癥治療的公認治療方案［1，3～5］，治療組在治療組基礎上加用醒腦靜注射液(太原藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z53021639)20ml 加入生理鹽水250ml 靜脈滴注，每天2 次，7 天后治療同對照組。

5.觀察指標:比較兩組在治療7 天后血清乳酸、CRP、IL-6、TNF-α、內(nèi)毒素水平及28 天病死率。

6.統(tǒng)計學方法:采用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗，組間數(shù)值比較采用獨立樣本t 檢驗，治療前后采用配對樣本t檢驗，治療前后采用配對樣本t 檢驗，均采用雙側檢驗，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

與對照組相比，治療7 天后血清IL -6、內(nèi)毒素、TNF-α、CRP、血乳酸水平及28 天病死率明顯降低(P ＜0.05，P ＜0.01)，治療后第28 天隨訪，治療組患者病死率為22.85%，對照組為31.42%;兩者比較差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)，結果見表2、表3。

表2 兩組IL-6、內(nèi)毒素、TNF-α、CRP、血乳酸比較(±s)

與治療前比較，* P ＜0.01;與對照組比較，#P ＜0.05，##P ＜0.01

組別 IL-6(ng/L) 內(nèi)毒素(ng/L) TNF-α(ng/L) CRP(mg/L) 血乳酸(mmol/L)治療組(n=35)治療前 42.19 ±6.19 82.12 ±18.23 134.38 ±25.69 182.17 ±37.28* 7.91 ±3.62治療后 24.36 ±3.96* # 54.24 ±13.56* # 69.32 ±18.91* ## 76.22 ±23.38* ## 1.52 ±0.32* #對照組(n=35)治療前 42.76 ±5.87 79.82 ±16.12 135.23 ±25.27 181.78 ±38.36 7.89 ±3.71治療后 29.33 ±3.98* 65.76 ±14.73* 87.57 ±17.15* 94.92 ±26.52* 2.50 ±0.43*

表3 兩組28 天病死率比較

討 論

膿毒癥是嚴重創(chuàng)(燒)傷、休克、外科大手術后常見的并發(fā)癥，是由各種致病性微生物(包括細菌、病毒、真菌等)侵入人體而引起的具有損傷性(引起多器官損傷)的激烈全身炎性反應，其本質上是一個失控的全身自我破壞性炎性反應過程，可導致膿毒癥休克、多臟器功能障礙綜合征(MODS)［6，7］。嚴重膿毒癥伴有急性器官功能障礙膿毒癥，可認為是多器官功能衰竭的早期表現(xiàn)，嚴重膿毒癥是目前全球急診和危重癥醫(yī)學面臨的重要挑戰(zhàn)之一。文獻報道，嚴重膿毒癥的發(fā)生率以每年1.5%的速度增長［8］。我國沒有全國性膿毒癥統(tǒng)計資料，據(jù)推算每年有300萬膿毒癥患者［9］。重癥監(jiān)護病房中第1 位的死亡原因為膿毒癥，各種原因引起膿毒癥的病死率達30% ～50%［10］。醒腦靜在嚴重膿毒癥中的治療作用由以下兩點得到佐證:現(xiàn)代醫(yī)學中的醒腦靜對全身炎性反應的抑制;中國傳統(tǒng)醫(yī)學中醒腦靜對膿毒癥的調(diào)理作用。

內(nèi)毒素通常是以完整的形式存在于G-細菌細胞壁上，其主要化學成分為脂多糖(LPS)，它可在細菌繁殖過程中或菌體破裂后釋放出來，作用于巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、單核細胞、平滑肌細胞和嗜中性細胞等靶細胞，使其釋放內(nèi)源性介質，如TNF -α、IL -6 等炎性介質，在膿毒癥患者感染引起的炎性反應過程中，起到很重要的作用［11］。C 反應蛋白(CRP)是機體受到各種損傷或炎性刺激(如TNF-α、IL-6、IL-8 等)，產(chǎn)生的一種急性期蛋白，是全身炎性反應的敏感度標志物，在損傷的6 ～8h 內(nèi)迅速升高，12 ～24h內(nèi)達到高峰，且?guī)缀跖c炎癥和組織損傷程度呈正比［12］。在動物實驗研究方面，發(fā)現(xiàn)醒腦靜能抑制TNF-α、IL-6 等濃度，顯著減輕膿毒癥的全身炎性反應［13，14］。本研究中醒腦靜治療組較對照組顯著降低TNF-α、IL-6、CRP 等濃度，提示醒腦靜有明顯抑制膿毒癥引起的全身炎性反應的作用。乳酸屬于糖酵解后的代謝產(chǎn)物，產(chǎn)生于紅細胞、腦、肌肉以及骨骼等處，嚴重膿毒癥時患者出現(xiàn)器官功能受損、循環(huán)功能障礙，機體組織在具有缺氧以及低灌注等情況下，加快了糖酵解反應，進而產(chǎn)生更多乳酸，形成高乳酸血癥，使得高乳酸血癥增高被視為膿毒癥休克、組織缺氧等的一項重要標志［15，16］。本研究中醒腦靜能降低乳酸濃度，提示能改善嚴重膿毒癥的循環(huán)功能。因此，在嚴重膿毒癥過程中檢測上述指標濃度，有重要的臨床意義。

中藥具有多靶點治療的特點是我國傳統(tǒng)醫(yī)學在綜合調(diào)理方面的優(yōu)勢，符合膿毒癥的病理生理學特點，中藥對膿毒癥的治療有明顯的優(yōu)勢。此前有大黃、血必凈注射液等中藥、中成藥應用于膿毒癥治療的成功經(jīng)驗［17，18］。醒腦靜注射液是在安宮牛黃丸基礎上改制成的靜脈滴注藥物，其主要成分為麝香、冰片、梔子、郁金。其中麝香具有芳香除穢通絡、活血化瘀、清熱解毒之功;冰片可開竅醒神、清熱解毒;梔子清瀉三焦之熱，助麝香、冰片以加強清熱解毒、涼血散瘀之效;郁金具有疏肝、行氣、活血的作用，為開郁、通竅之要藥，四藥合用，共奏開竅醒神、清熱涼血解毒之功，多用于腦外傷、腦出血伴發(fā)熱的治療，后發(fā)現(xiàn)對抗感染的協(xié)同作用，故逐步應用感染性疾病，并獲得良好療效［19］。

本研究中發(fā)現(xiàn)，加用醒腦靜注射液后，血清內(nèi)毒素、TNF-α、IL-6、CRP、血乳酸水平均明顯下降，提示醒腦靜能抑制內(nèi)毒素水平，拮抗全身炎性反應，改善組織缺氧，最終降低病死率，能提高嚴重膿毒癥的治療成功率，為醒腦靜在嚴重膿毒癥的臨床運用提供了一定的依據(jù)。

1 邱春芳，歐陽彬.膿毒癥:集束化治療還是自由組合［J］.中華醫(yī)學雜志，2013，93(35):2772 -2774

2 中華醫(yī)學會急診醫(yī)學分會危重病專家委員會，中國中西醫(yī)結合學會急救醫(yī)學專業(yè)委員會.膿毒癥的定義、診斷標準、中醫(yī)證候診斷要點及說明［J］.中華急診醫(yī)學雜志，2007，16(8):797 -798

3 盧年芳，鄭瑞強，林華，等.PICCO 指導下集束化治療感染性休克的臨床研究［J］.中華危重病急救醫(yī)學，2014，26(1):23 -27

4 王海彥，廖品琥.膿毒癥集束化治療的臨床研究進展［J］. 天津醫(yī)藥，2013，41(4):392 -395

5 黃偉，萬獻堯.再論膿毒癥的集束化治療策略［J］. 中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2009，8(2):106 -109

6 Levy MM，F(xiàn)ink MP，Marshall JC，et al.2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/S1S international sepsis definitions conference［J］. Crit Care Med，2003，31(4):1250 -1256

7 王金江，王厚亮. 膿毒癥前降鈣素原與血清IL -6 的變化研究［J］.華夏醫(yī)藥，2009，5:375 -377

8 Martin GS，Mannino DM，Eaton S，et al.The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000［J］. N Engl J Med，2003，348:1546 -1554

9 姚詠明，盛志勇.我國創(chuàng)傷膿毒癥基礎研究新進展［J］.中華創(chuàng)傷雜志，2003，19(1):9 -12

10 Perman SM，Goyal M，Gaieski DF.Initial emergency department diagnosis and management of adult patients with severe sepsis and septic shock［J］.Scand J Trauma Resusc Emerg Med，2012，20(1):41

11 任成山.膿毒癥的發(fā)病機制［J］. 中國急救醫(yī)學，2005，25(10):748 -751

12 Pedersen T，Roikj?r O，Jess P. Increased levels of C -reactive protein and leukocyte count are poor predictors of anastomotic leakage following laparoscopic colorectal resection［J］. Dan Med J，2012，59(12):45 -52

13 楊光田，王進.醒腦靜對內(nèi)毒素致大鼠全身炎癥反應綜合征的影響［J］. 中國藥學雜志，2006，41(15):1142 -1145

14 于征淼，陳晶，劉志輝，等.醒腦靜對兔全身炎癥反應綜合征IL -1、6、10、18、TNF -α、TNF -γ 的影響［J］. 中醫(yī)藥，2009，31(3):467 -469

15 劉有勇，劉健. 探討早期乳酸清除率評估膿毒癥患者預后的臨床意義［J］. 臨床薈萃，2011，26(12):1066 -1067

16 劉濤，寧波，馬宇潔. 血乳酸及乳酸清除率對休克患者預后的評估［J］.中國誤診學雜志，2011，11(1):2281 -2283

17 陳德昌，景炳文，楊興易，等. 大黃對創(chuàng)傷后危重膿毒癥患者的治療作用［J］.中華創(chuàng)傷雜志，2003，19(1):17 -19

18 陳云霞，李春盛.血必凈治療膿毒癥的隨機對照多中心臨床研究［J］.中華急診醫(yī)學雜志，2013，22(2):130 -135

19 殷顯德，王永杰，鄔志強，等. 醒腦靜注射液治療老年急性感染性高熱70 例［J］.中國老年學雜志，2013，33(13):3207 -3208