438例肺癌惡性胸腔積液的診治及預后因素分析*

鄒 華，單錦露，李夢俠，李雪梅，王 東

(第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心，重慶400042)

論著·臨床研究

438例肺癌惡性胸腔積液的診治及預后因素分析*

鄒 華，單錦露，李夢俠，李雪梅，王 東△

(第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心，重慶400042)

目的分析肺癌惡性胸腔積液的診治特點及療效評估，探討其預后因素及有效的診治方案。方法回顧性分析2009年10月至2013年12月該院收治的臨床診斷肺癌惡性胸腔積液患者728例的臨床資料，隨訪至2014年9月30日。對可供分析的有效隨訪肺癌惡性胸腔積液患者438例的診治情況進行分析。主要觀察指標為發(fā)生率、有效率、無進展生存期和總生存期。結(jié)果肺癌惡性胸腔積液總體中位無進展生存期為4個月，中位生存期8個月。多變量Logistic回歸分析表明，男性、小細胞肺癌、胸腔積液大量、右側(cè)胸腔積液可能是惡性胸腔積液局部難控制的獨立因素。胸腔積液4周可控制患者總生存優(yōu)于難控制者(中位生存時間:9個月vs.5個月，P<0.001)。胸腔積液2周控制率與4周控制率總生存預后無明顯差異。多變量Cox回歸分析表明，組織學類型、局部緩解時間、化學治療周期數(shù)和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療是進展風險的獨立預測因素。鱗癌和其他組織學類型患者的進展風險低于腺癌(P=0.007)。胸腔積液4周內(nèi)緩解患者的進展風險顯著低于未緩解者(P=0.004)。完成化學治療周期數(shù)大于2周期以及服用TKI治療的患者進展風險都顯著降低(P<0.001;P=0.026)。對總生存期而言，女性、鱗癌、不伴心包積液、3周期及以上化學治療、TKI治療、胸腔積液4周內(nèi)可控制的患者總生存預后較好。結(jié)論男性、胸腔積液大量、右側(cè)胸腔積液是惡性胸腔積液局部難控制的獨立預后因素。胸腔積液局部可控制患者總生存優(yōu)于難控制者。組織學類型、胸腔積液可控緩解時間、化學治療周期數(shù)和TKI治療是肺癌惡性胸腔積液的進展風險和總生存的獨立預測因素。

肺腫瘤；胸腔積液惡性；化學治療；預后

惡性胸腔積液常見于腫瘤晚期，中位生存期為3～12個月[1]。肺癌是惡性胸腔積液最常見原因，約占惡性胸腔積液的1/3[2]。肺癌出現(xiàn)惡性胸腔積液是腫瘤播散的征象，預后不良，生存期最短，一般小于6個月，且嚴重影響患者生活質(zhì)量[3]。因此，研究肺癌伴惡性胸腔積液這一特定人群患病特點、診治現(xiàn)狀及其預后具有重要意義。本研究分析了本院438例肺癌惡性胸腔積液患者的臨床特征和診治結(jié)果，進一步探討影響預后因素，以及不同治療方式的局部控制效果和對患者總生存預后的影響，為肺癌惡性胸腔積液的規(guī)范化診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年10月至2013年12月本院收治的臨床診斷肺癌惡性胸腔積液728例，有明確病理診斷667例，除外手術后反應性胸腔積液43例；患者隨訪至2014年9月30日，失訪186例；可供分析的有效隨訪病例438例為研究對象?；颊叩呐R床資料包括年齡、性別、病理類型、胸腔積液量、胸腔積液顏色、胸腔積液分布、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位、是否伴心包積液、是否伴雙肺及其他器官轉(zhuǎn)移；胸腔積液引流方式、取得病理方法、胸腔積液細胞學；以及胸腔局部治療、接受全身化學治療情況、肺部放射治療、分子靶向藥物治療等。

所有患者確診時均行64排以上胸部CT檢查及胸腔積液脫落細胞學檢查。肺癌惡性胸腔積液診斷依靠臨床表現(xiàn)、胸腔積液或胸膜細胞學檢查、纖維支氣管鏡活檢、淋巴結(jié)穿刺活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢等取得病理診斷。胸腔積液量以胸片影像判斷為少量、中量、大量。以第2和第4前肋為界，第4肋以下的為少量(一般小于500 mL)，2～4肋為中等量(約1 000 mL)，超過第2肋為大量(一般大于1 500 mL)。

1.2 治療方式 患者胸腔穿刺或胸腔小導管引流后行胸腔內(nèi)藥物灌注，灌注藥物分為鉑類化學治療藥物、非鉑類化學治療藥物、生物免疫制劑、中成藥制劑、多種藥物聯(lián)合灌注，每周灌注2次，共2～4次。胸腔積液穿刺引流及控制基本穩(wěn)定后行全身靜脈化學治療。對接受了基因檢測的表皮生長因子受體(EGFR)突變型腺癌予以酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療，部分患者行肺部腫瘤適形放射治療。

1.3 療效判斷 胸腔積液局部控制療效判斷標準根據(jù)WHO療效標準，分為完全緩解(CR)：患者經(jīng)治療后胸腔積液完全吸收，癥狀消失，經(jīng)臨床、胸片和B超檢查未見胸腔積液，胸膜增厚小于原有胸腔積液范圍的1/2，維持30 d以上；部分緩解(PR)：經(jīng)臨床、胸片和B超檢查，胸腔積液減少1/2以上，或有較明顯的胸膜增厚(>1/2胸腔)，癥狀改善，維持30 d以上，不需要抽液；無效(NC)：胸腔積液仍繼續(xù)或迅速增長，或胸腔積液量減少不到1/2，治療后30 d內(nèi)必須再次抽液者。有效=CR+PR。無進展生存期(PFS)定義為確診肺癌惡性胸腔積液后至病情進展時間，總生存期(OS)定義為確診肺癌惡性胸腔積液后至患者死亡時間。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)(m)表示，組間率的比較采用χ2或Fisher確切概率法檢驗。組間PFS和OS采用Kaplan-Meier繪圖，Log-Rank檢驗組間生存時間的差異。多因素Cox回歸分析進展風險和死亡風險因素。所有檢驗為雙向檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 肺癌惡性胸腔積液患者臨床病理特征 在有效隨訪438例肺癌惡性胸腔積液患者中，男284例，女154例，男女比例為1.84∶1.00；年齡28～91歲，中位年齡63歲。肺腺癌255(58.2%)例最多見，其次為未能分類癌99(22.6%)例，肺鱗癌51(11.6%)例，小細胞肺癌33(7.5%)例。經(jīng)胸片影像判斷，肺癌惡性胸腔積液初次診斷時惡性胸腔積液量以少量多見，為193例(44.1%)，其次為中量158例(36.1%)，大量87例(19.8%)。部位分布以右側(cè)胸腔積液最多見，為195例(44.5%)。出現(xiàn)雙肺轉(zhuǎn)移者38例(8.7%)，出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移者25例(5.7%)。本組資料中，截止2014年9月30日未死亡患者共6例。見表1。

表1 438例肺癌惡性胸腔積液患者基線特征及中位生存時間(月)

2.2 肺門及縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與惡性胸腔積液、心包積液、遠處轉(zhuǎn)移的關系 觀察經(jīng)64排以上胸部CT檢查提示肺門及縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在胸腔積液及其伴發(fā)心包積液、遠處器官轉(zhuǎn)移時的相關情況。肺癌惡性胸腔積液有71.0%(311/438)發(fā)生肺門及縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。伴發(fā)心包積液時，86.6%(71/82)發(fā)生肺門及縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。肺門及縱膈淋巴結(jié)腫大與遠處器官轉(zhuǎn)移無明顯相關性(P=0.614)。見表2。

表2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與惡性胸腔積液、心包積液、遠處轉(zhuǎn)移的關系(n)

表3 胸腔局部治療方案[n(%)]

表4 438例肺癌惡性胸腔積液患者治療相關因素與中位生存時間

表5 無進展生存和總生存的多變量Cox回歸結(jié)果

2.3 胸腔積液局部可控制的預后因素 肺癌惡性胸腔積液可控制相關因素分析中，多變量Logistic回歸分析表明，男性(OR=0.597，P=0.035)、小細胞肺癌相對于腺癌(OR=0.211，P<0.001)、胸腔積液大量(OR=0.540，P=0.037)、右側(cè)胸腔積液相對于左側(cè)(OR=0.512，P=0.009)可能是惡性胸腔積液局部難控制的獨立因素。胸腔積液局部可控制預后因素與年齡、胸腔積液顏色、是否伴肺門縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關性(P>0.05)。胸腔內(nèi)灌注不同藥物的分類觀察中，不同類胸腔內(nèi)藥物灌注在胸腔局部控制的療效比較中差異無統(tǒng)計學意義(Fisher確切概率法，P=0.177)。見表3。

2.4 肺癌惡性胸腔積液患者預后及其影響因素 肺癌惡性胸腔積液從確診開始計算，出現(xiàn)胸腔積液后mPFS 4個月(95%CI:3.540～4.460)，mPFS 8個月(95%CI:6.941～9.059)。惡性胸腔積液非小細胞肺癌與小細胞肺癌PFS、OS差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

胸腔積液局部可控與患者OS預后相關，胸腔積液局部可控制患者OS優(yōu)于難控制者(mOS:9個月vs.5個月,P<0.001)。胸腔積液2周控制率與4周控制率對OS預后差異無統(tǒng)計學意義(mOS:9個月vs.10個月，P=0.406)。與無雙肺轉(zhuǎn)移患者相比，伴有雙肺轉(zhuǎn)移患者的OS顯著降低(mOS:8個月vs.4個月，P=0.044)。而有無其他器官轉(zhuǎn)移的OS差異無統(tǒng)計學意義(mOS:5個月vs.8個月,P=0.266)。

298例(68.0%)患者經(jīng)治療后胸腔積液在4周內(nèi)可控制，超過4周未控制者有140例(32.0%)。兩組PFS和OS差異均有統(tǒng)計學意義(mPFS:4個月vs.3個月，P=0.004;mOS:9個月vs.5個月，P<0.001)。完成3個及以上化學治療周期者PFS和OS均顯著長于僅完成2個及以內(nèi)化學治療周期患者(mPFS:6個月vs.2個月，P<0.001;mOS:12個月vs.5個月，P<0.001)。接受TKI治療患者的PFS和OS均顯著長于無TKI治療患者(mPFS:6個月vs.3個月，P=0.0011;mOS:13個月vs.7個月，P=0.001)。接受肺部放射治療患者的PFS和OS長于未接受放射治療患者(mPFS:6個月vs.3個月，P=0.013;mOS:11個月vs.7個月，P=0.005)。見表4。

2.5 肺癌惡性胸腔積液多變量Cox回歸結(jié)果分析 多變量Cox回歸分析表明，組織學類型、局部緩解時間、化學治療周期數(shù)和TKI治療是進展風險的獨立預測因素。鱗癌和其他組織學類型患者的進展風險低于腺癌(HR=0.644，P=0.007)。胸腔積液4周內(nèi)緩解患者的進展風險顯著低于未緩解者(HR=0.727，P=0.004)。完成化學治療周期數(shù)大于2周期以及服用TKI治療的患者進展風險都顯著降低(HR=0.522，P<0.01;HR=0.704，P=0.026)。對OS而言，性別、組織學類型、心包積液、局部緩解時間、化學治療周期數(shù)以及TKI均是總生存的獨立預后因素，而與胸腔積液量、胸腔積液部位、胸腔積液顏色無明顯相關性。即女性、鱗癌、不伴心包積液、3周期及以上化學治療、TKI治療、胸腔積液4周內(nèi)可控制的患者總生存預后較好。見表5。

3 討 論

肺癌惡性胸腔積液可為惡性腫瘤的首發(fā)癥狀出現(xiàn)，也可以是腫瘤治療后復發(fā)的癥狀，生存時間短[4]。據(jù)報道，胸腔積液在首診肺癌時發(fā)生的比例約11.0%～32.0%[4]。若考慮肺癌治療后耐藥因素，治療后出現(xiàn)胸腔積液患者預后更差。最近一項研究認為，極少量胸腔積液(<10 mm)的存在可以提示非小細胞肺癌預后差[5]。

通常情況下，惡性胸腔積液產(chǎn)生的風險包括腺癌或大細胞癌、肺癌體積大、淋巴結(jié)受累[6]。本組研究中，肺癌惡性胸腔積液有71.0%(311/438)發(fā)生肺門及縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，伴發(fā)心包積液時，86.6%(71/82)發(fā)生肺門及縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

惡性胸腔積液的診斷一般通過患者的病史、體檢、胸腔積液生化、細胞病理學以及影像學檢查來確定。X射線側(cè)位攝片可檢測到50 mL胸腔積液，胸部超聲檢查可檢測到5 mL的胸腔積液，非超聲定位胸腔穿刺氣胸發(fā)生率可達8.6%以上，經(jīng)超聲定位胸腔穿刺可明顯減少氣胸發(fā)生率至1.1%以下[7]。CT診斷特異度為22.0%～56.0%，靈敏度為88.0%～100%，具體表現(xiàn)有胸膜環(huán)形增厚，胸膜呈結(jié)節(jié)樣改變，臟層胸膜增厚大于25 px和縱膈胸膜受侵等[8]。胸部CT還能了解肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、縱膈肺門淋巴結(jié)等情況。本研究觀察肺門及縱膈淋巴結(jié)腫大在惡性胸腔積液、心包積液、遠處轉(zhuǎn)移時的分布，提示肺門及縱膈淋巴結(jié)腫大是導致胸腔積液的重要因素，而遠處器官轉(zhuǎn)移為血行轉(zhuǎn)移途徑。

胸腔積液脫落細胞學檢查創(chuàng)傷小，留取簡單，胸腔積液及時離心包埋后石蠟切片能提高病理細胞學檢出陽性率[9-10]。應用CT或超聲引導下的胸膜活檢，靈敏度可達86.0%～100%，特異度達100%，且CT引導下穿刺可對小于5 mm胸膜增厚進行活檢[11]。本研究中約19.2%患者通過胸膜活檢確診。

惡性胸腔積液治療的主要目的是減輕呼吸困難癥狀。局部治療包括臨床觀察、治療性胸腔穿刺引流術、置入肋間引流管引流術和胸腔內(nèi)灌注硬化劑、胸腔鏡和胸膜固定術。胸腔置管閉式引流術減少穿刺次數(shù)，利于后續(xù)的腔內(nèi)注藥，是目前臨床最常用方法[12]。本研究中使用小口徑(10-14 F)引流管，胸腔引流導管率為57.6%。

藥物治療是目前惡性胸腔積液最主要的方法。何種藥物胸腔內(nèi)灌注更優(yōu)，缺少多中心大樣本隨機臨床試驗證實。本研究為回顧性研究，分類比較各類藥物胸腔灌注在胸腔積液局部控制療效中無明顯差異。作者認為，胸腔內(nèi)留置引流小導管，局部治療聯(lián)合有效全身治療的綜合治療可能為有效控制惡性胸腔積液的方法。

本研究表明，肺癌惡性胸腔積液mPFS 4個月，mOS 8個月。胸腔積液局部可控與患者總生存預后相關，胸腔積液局部可控制患者總生存優(yōu)于難控制者，mOS 9個月。而另外140例(32.0%)肺癌惡性胸腔積液為難治性胸腔積液，預后更差，mOS 5個月，可能與腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移未控相關，目前對這部分難治性胸腔積液的原因及治療還缺少系統(tǒng)深入的研究。男性、小細胞肺癌相對腺癌、胸腔積液大量、右側(cè)胸腔積液相對于左側(cè)是惡性胸腔積液局部難控制的獨立預后因素。大量胸腔積液相對控制較難，與局部腫瘤負荷相關。男性相對女性胸腔積液難以控制，可能與腫瘤基因狀態(tài)、吸煙等因素相關。其中小細胞肺癌病例局部控制較差可能與未首選依托泊苷類化學治療有關，且病例相對較少。胸腔積液局部可控制預后因素與年齡、胸腔積液顏色、是否伴肺門縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關性。

多變量Cox回歸分析表明，組織學類型、局部緩解時間、化學治療周期數(shù)和TKI治療是進展風險和死亡風險的獨立預測因素，提示胸腔積液局部可控制和有效全身治療是影響肺癌惡性胸腔積液患者進展和生存的重要因素。需要指出的是，本研究中，病理診斷未能明確組織學分類的肺癌99例，占22.6%，可能對腫瘤類型在預后因素中的判斷有一定的不確定性。研究認為，除病理類型外，女性、不伴心包積液、3周期及以上化學治療、TKI治療、胸腔積液4周內(nèi)可控制的肺癌惡性胸腔積液患者總生存預后較好。預后因素中，與胸腔積液量、胸腔積液部位、胸腔積液顏色等因素無明顯相關性。

基于上述研究，對肺癌胸腔積液應更關注胸腔積液能否控制、能否TKI治療、選擇有效化學治療方案等方面，而非胸腔積液部位、量、顏色等局部性狀，則更有利于肺癌伴胸腔積液的疾病總體的控制和總生存時間的延長。肺癌惡性胸腔積液的治療應基于患者的癥狀、一般體能狀況、腫瘤類型、藥物治療的反應以及預期存活時間、患者經(jīng)濟狀況等因素制定。隨著對肺癌及胸腔微環(huán)境的深入和分子生物學的發(fā)展，特別是靶向藥物包括單克隆中和抗體、可溶性受體和小分子抑制劑等研究，相信對肺癌惡性胸腔積液的認識會更加深入，對該類患者的診治會取得更大進步。

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Analysis of diagnosis and treatment and prognosis factor for 438 cases of malignant pleural effusion with lung cancer*

ZouHua，ShanJinlu，LiMengxia，LiXuemei，WangDong△

(CancerCenter，DapingHospital,InstituteofSurgery，ThirdMilitaryMedicalUniversity，Chongqing400042，China)

ObjectiveTo analyze the characteristics of diagnosis and therapeutic effect of malignant pleural effusion with lung cancer，and explore the prognostic factors and effective diagnosis and treatment plans.MethodsA retrospective analysis includes 728 cases of definite pleural effusion with lung cancer from October 2009 to December 2013 in our hospital，which was followed-up to September 30，2014，and 438 cases were available analyzed.The main outcome measures were incidence，efficiency，progression-free survival and overall survival.ResultsThe overall median progression-free survival and the median survival of malignant pleural effusions with lung cancer was respectively 4 months and 8 months.males,small cell lung cancer,massive pleural effusion,and right pleural effusion may be the independent factors of local unmanageable malignant pleural effusion by multivariable Logistic regression.The overall survival of pleural effusion with locally control(less than four weeks ) was better than those with unmanageable(mOS:9 monthvs.5 month，P<0.001).It was no significant difference of the control rate for overall survival prognosis between pleural effusion with two weeks and those with four weeks.histological type，partial remission time，the number of cycles of chemotherapy and TKI therapy may be the independent development risk by progression with Multivariate Cox regression analysis.the progress risk of patients with squamous cell carcinoma and other histological types were lower than that of adeno carcinoma(P=0.007).The progress risk of development of patients with 4 weeks of pleural effusion was significantly lower than that of the non remission (P=0.004)，the progress risk of complete chemotherapy cycle number > 2 cycles and takingTKI treatment were significantly reduced (P<0.001;P=0.026).Gender，histological type，pericardial effusion，partial remission time，cycles of chemotherapy and TKI were the independent prognostic factors for overall survival.The overall survival prognosis of patients with Female，squamous cell carcinoma，no pericardial effusion，and over three cycles of chemotherapy，TKI therapy，and local controlled in 4 weeks was better.ConclusionMale，massive pleural effusion and right pleural effusion are independent predictive factors of local unmanageable malignant pleural effusion.The overall survival of pleural effusion with locally control was better than the patients with refractory control.Histological type，controllable relief time of pleural effusion，cycles of chemotherapy and TKI therapy were the independent predictive factors of progression and overall survival.

lung neoplasms;pleural effusion,milignant;chemotherapy;prognosis

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.27.016

鄒華(1977-)，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤研究工作?！?/p>

，E-mail:dongwang64@hotmail.com。

R734.2

A

1671-8348(2015)27-3794-04

2015-03-10

2015-05-19)