• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    巨噬細胞對2型糖尿病免疫炎性反應作用的研究進展*

    2015-03-17 14:30:18綜述梁尚棟審校
    重慶醫(yī)學 2015年27期
    關鍵詞:嘌呤腺苷性反應

    吳 紅 綜述,梁尚棟 審校

    (南昌大學醫(yī)學院生理學教研室,南昌 330006)

    ·綜 述·

    巨噬細胞對2型糖尿病免疫炎性反應作用的研究進展*

    吳 紅 綜述,梁尚棟△審校

    (南昌大學醫(yī)學院生理學教研室,南昌 330006)

    糖尿病,2型;巨噬細胞;免疫炎性反應;細胞因子;嘌呤受體

    巨噬細胞在機體先天性免疫及適應性免疫過程中均發(fā)揮著重要作用,它會對不同微環(huán)境下的信號做出反應,分化或激活成明顯具有組織特異性的亞型,其兩種激活方式分別為經典活化型(classically activated,M1型)和替代活化型(alternatively activated,M2型),與此相平行適應的是適應性免疫細胞Th1和Th2的分化[1-2]。正常狀態(tài)下,組織中既有M1型巨噬細胞,也有M2型巨噬細胞,兩者保持動態(tài)平衡。2型糖尿病(T2DM)患者可誘導巨噬細胞產生炎癥因子激活補體,同時誘導內皮細胞產生黏附因子,使內皮功能受損,加速炎性反應過程[3]。因此,免疫炎性反應影響T2DM的病理變化,巨噬細胞分泌的細胞因子及抗原提呈等作用可影響T2DM的發(fā)病及進展。本文擬從免疫炎性反應在T2DM發(fā)病中的作用、巨噬細胞在影響T2DM病程中所涉及的細胞因子及嘌呤受體介導的機制方面進行綜述。

    1 免疫炎性反應在T2DM發(fā)病中的作用

    胰腺β細胞功能障礙是機體對胰島素抵抗失代償?shù)年P鍵,構成了糖尿病發(fā)生發(fā)展的核心。炎癥可通過多環(huán)節(jié)直接損傷β細胞功能甚至促進β細胞死亡。炎癥和趨化因子對胰腺β細胞功能的慢性損傷是T2DM患者漸進性β細胞衰竭的關鍵。過度表達的INF-γ、TNF-a、IL-1β等均可激活胰腺β細胞中的核因子-κB(NF-κB),促進炎癥介導的細胞調亡[4]。炎癥還可損傷線粒體、葡萄糖激酶以及葡萄糖轉運因子(GLUT2)的功能、觸發(fā)氧化應激反應、促發(fā)內質網應激等,最終導致葡萄糖刺激的胰島素分泌障礙,甚至β細胞凋亡。炎癥、趨化因子募集免疫細胞的間接破壞作用也是T2DM胰腺自身免疫反應性β細胞殺傷作用的基礎。促炎癥的Th1與抗炎癥的Th2之間的比例功能平衡是維持免疫穩(wěn)態(tài)、避免自身免疫性及慢性炎癥性疾病的基礎,而糾正Th1/Th2細胞比例的平衡即可有效逆轉肥胖相關的慢性炎癥以及胰島素抵抗狀態(tài)[5]。

    2 巨噬細胞誘導細胞因子及胰腺β細胞功能障礙導致T2DM的發(fā)生

    2.1 巨噬細胞與胰腺β細胞功能障礙在T2DM的發(fā)病機制中具有重要作用 有學者認為T2DM的發(fā)病機制是由凋亡相關分子Fas和Fas配體不能有效地抑制調節(jié)性T細胞(Tregs)從而在Th1/Th2的免疫反應上發(fā)生偏差或導致胰腺β細胞的耐受出現(xiàn)抑制[6]。T2DM患者除胰腺β細胞功能存在缺陷外,其體內還存在多種細胞功能障礙,包括脂肪細胞、血管內皮細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、單核巨噬細胞等,造成瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、TNF、IL等多種激素和細胞因子的分泌異常。研究證明脂肪細胞分泌功能障礙可引起慢性低度炎癥,導致全身代謝紊亂及功能障礙[7]。同時,T2DM患者胰腺β細胞、骨骼肌細胞、單核巨噬細胞等組織細胞普遍存在高血糖、炎性反應、缺氧、缺血等應激因素的作用,導致內質網應激反應明顯,影響蛋白質的合成及空間折疊,進而損害細胞功能或誘導炎癥細胞因子分泌增加[8-10]。

    2.2 巨噬細胞在T2DM中所涉及的炎癥細胞因子 在巨噬細胞激活為M1型或M2型的同時,可產生不同性質的炎癥細胞因子。其中,M1型以促炎癥細胞因子為主(如TNF-α),而M2型則產生抗炎癥細胞因子(如IL-10)。越來越多的證據(jù)表明低度炎癥狀態(tài)與肥胖、胰島素抵抗、T2DM及代謝綜合征共存,并與它們的發(fā)展有關聯(lián)[11]。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α在調節(jié)機體組織糖、脂肪代謝中起重要作用。TNF-α可直接抑制脂肪、肌肉細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白,使其表達減少、功能減退。肥胖者的脂肪組織及其他細胞中TNF-α的mRNA和蛋白表達水平均顯著高于健康者,說明TNF-α通過促進脂肪分解引起血漿游離脂肪酸水平升高,并抑制胰島素受體,降低胰島素作用,從而導致胰島素抵抗[12]。IL-10是與肥胖及T2DM相關的主要抗炎癥細胞因子,可抑制T2DM高血糖及其他炎癥因子的水平,如IL-10可以保護脂肪細胞免受TNF-α的損傷,這可能對T2DM的發(fā)病具有一定的保護作用[13]。研究發(fā)現(xiàn)人、小鼠和豬的部分免疫細胞(如單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞)均能在病原體被消滅后合成IL-10蛋白。IL-10蛋白可抑制其所在免疫細胞的部分基因表達,使其不能繼續(xù)指導合成攻擊病原體的蛋白[14]。

    2.3 炎性反應和自身免疫反應的雙重作用導致胰腺β細胞凋亡 炎癥因子廣泛參與了糖尿病所致血管損傷的系列病理過程,如黏附分子表達增加、趨化因子的釋放、單核細胞募集、白細胞黏附及遷移、巨噬細胞攝取氧化型低密度脂蛋白、巨噬細胞活化、泡沫細胞形成、活化的單核細胞釋放一系列細胞因子、平滑肌細胞遷移和增殖等,最終形成血管粥樣斑塊[15]。T2DM作為自身免疫性疾病,由肥胖相關的慢性脂肪組織炎癥和由高糖高脂誘導的β細胞應激狀態(tài)均可引發(fā)機體發(fā)生病理改變,提供激活先天性免疫和適應性免疫的危險信號從而引起免疫炎性反應[16]。高血糖癥將提高胰腺β細胞抗原(如GAD)的表達,于是β細胞容易受到自身抗體(如抗-GAD)的攻擊,而抗-GAD抗體是T2DM中最常見的抗體之一[17]。在胰腺β細胞表面,CD8+T細胞可通過與主要組織相容性復合物Ⅰ(MHC-Ⅰ)分子結合而產生細胞毒素。T細胞和巨噬細胞通過自分泌作用和旁分泌作用釋放炎癥細胞因子將胰腺炎性反應進一步擴大。在炎性反應和自身免疫反應的雙重作用下導致胰腺β細胞凋亡[18],進一步減少了胰島素的分泌,加重高血糖癥。

    3 巨噬細胞在T2DM的調控作用及其嘌呤信號轉導機制

    3.1 嘌呤受體興奮引起巨噬細胞的活化從而激活不同的信號通路 廣泛存在于細胞外的ATP可影響一系列生理病理反應,諸如趨化因子信號的產生、不同免疫細胞的激活、炎癥細胞的遷移增殖分化及釋放不同炎癥介質等[19]。炎癥狀態(tài)下,ATP可從應激細胞或死亡細胞中釋放到細胞外,通過與細胞膜上的不同嘌呤受體(如P2X7受體)結合發(fā)揮不同的生理或病理作用[20]。細胞外的ATP可激活巨噬細胞上的P2X7受體,介導細胞內的K+外流,誘導NF-κB介導的caspase-1活化。在caspase-1的酶切作用下IL-1β前體蛋白轉變?yōu)槌墒祗w,分泌溶酶體內的IL-1β釋放到細胞質中[21]。此外,P2X7離子通道受體的開放,引起Ca2+大量內流,胞內Ca2+濃度升高可使鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ和Ca2+依賴性磷脂酶A2激活,誘發(fā)分泌性溶酶體內的IL-1β成熟體蛋白釋放至細胞質。P2X7受體參與炎癥體形成和caspase激活過程。敲除P2X7受體后的小鼠腹腔巨噬細胞,ATP刺激不能釋放IL-1β;P2X7基因敲除小鼠體內產生細胞因子的信號途徑同樣受損。這些結果表明P2X7受體激活所提供的信號可影響IL-1β成熟釋放和細胞因子的激活[22]。巨噬細胞產生并分泌的IL-1β是IL-1 家族中最重要的細胞因子,它可在機體感染、損傷及免疫應答中起重要作用,同時也是急、慢性炎性反應的主要介導因子[21]。因此,在免疫炎性反應過程中,釋放到細胞外的ATP與嘌呤受體的結合能夠引起巨噬細胞的活化,活化的巨噬細胞激活不同的信號通路促進或抑制免疫炎性反應。

    3.2 巨噬細胞來源的ATP/腺苷可通過調節(jié)巨噬細胞的激活方式維持組織的穩(wěn)態(tài) 雖然體內存在不同的巨噬細胞亞型,但由炎癥M1型巨噬細胞轉向調控性M2型巨噬細胞的潛在機制尚未明了,有學者認為巨噬細胞的這種轉變取決于其激活狀態(tài)時所處的程序[23]。組織中的巨噬細胞在細胞代謝中主要依賴于糖酵解,因此糖酵解在巨噬細胞炎性反應中扮演著關鍵角色。細胞內糖酵解產生ATP,TLR激活巨噬細胞導致糖酵解來源的ATP通過巨噬細胞泛連接蛋白-1(pannexin-1)通路釋放到細胞外。胞外ATP是損傷相關分子,它通過作用于巨噬細胞P2X7受體使其釋放促炎性反應介質,產生NLRP3,導致炎癥細胞因子激活[24]。在數(shù)小時的刺激下,巨噬細胞可通過CD39快速水解胞外ATP并將其完全轉化為腺苷。低濃度的胞外ATP可將巨噬細胞的極化狀態(tài)由炎癥轉向調控激活狀態(tài),在此期間釋放及水解ATP。TLR激活的巨噬細胞同時經歷轉錄程序,發(fā)展為調控激活狀態(tài)。來源于胞外ATP降解的腺苷可明顯抑制TNF-α和IL-12的合成,并提高IL-10的表達,這也是低濃度的胞外ATP調控型巨噬細胞激活的顯著特點。更為重要的是ATP降解產生腺苷類嘌呤物質可上調一系列免疫調控因子,包括親肝素性上皮生長因子 (heparin binding epidermal growth factor,HB-EGF)、鞘氨醇激酶1 (sphingosine kinase 1,Sphk1)、IL-33。但 ATP降解產生腺苷不能上調Fizz1(found in inflammatory zone)和甘露醇受體[25]。這些結果表明ATP/腺苷是有選擇地調控巨噬細胞的激活。

    3.3 巨噬細胞調控T2DM的發(fā)生及發(fā)展進程 研究發(fā)現(xiàn)T2DM的病理進程常伴隨著局部組織炎癥,其顯著特征就是巨噬細胞浸潤。多種T2DM動物模型均可出現(xiàn)不同程度的胰腺炎癥,浸潤的巨噬細胞會隨著其胰腺中IL-1β表達量增加而增多。在病原相關分子模式 PAMP)或損傷相關分子模式(DAMP)的作用下,ATP可從應激狀態(tài)下的胰腺β細胞中釋放,ATP通過一系列“尋找自我(find me)”信號(細胞趨化作用)招募巨噬細胞到應激的胰腺β細胞周圍[21]。ATP與巨噬細胞的嘌呤受體結合產生一系列級聯(lián)反應,釋放促炎癥細胞因子(如IL-1β),而隨著IL-1β的升高又進一步誘使巨噬細胞聚集,將胰腺的炎性反應進一步擴大。同時IL-1β上調細胞Fas的表達,激活T細胞通過死亡域信號誘導胰腺β細胞凋亡[18],導致胰腺功能受損。如果巨噬細胞通過CD39快速水解胞外ATP,使胞外ATP完全轉化為腺苷,腺苷可明顯抑制TNF-α和IL-12的合成,提高抗炎癥細胞因子IL-10的表達。低濃度的胞外ATP迅速降解為腺苷后可將巨噬細胞的極化狀態(tài)由炎癥轉向調控激活狀態(tài),促進胰腺功能的修復。

    4 結論與展望

    綜上所述,巨噬細胞作為先天性免疫和適應性免疫的重要參與者,可通過分泌細胞因子及抗原提呈等作用影響并調控免疫炎性反應的進程,特別是巨噬細胞不同激活方式形成的M1型或M2型將直接決定炎性反應的最終結果。雖然T2DM發(fā)病的具體機制尚未完全明確,但由巨噬細胞在免疫炎性反應中的調控作用及ATP/腺苷介導的嘌呤信號轉導機制可在一定程度上影響其病情的進程。調節(jié)炎性反應過程中的巨噬細胞功能或影響ATP/腺苷介導的嘌呤信號轉導通路是否可改善T2DM患者的臨床癥狀,由此途徑將對T2DM的臨床免疫炎癥治療開辟新的思路。

    [1]Biswas SK,Mantovani A.Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets:cancer as a paradigm[J].Nat Immunol,2010,11(10):889-896.

    [2]Gordon S,Martinez FO.Alternative activation of macrophages:mechanism and functions[J].Immunity,2010,32(5):593-604.

    [3]劉紅,林小紅.亞臨床甲狀腺功能減退對2型糖尿病患者高敏C反應蛋白水平與大血管病變的影響[J].中國糖尿病雜志,2014,22(6):511-513.

    [4]Donath MY,Bni-Schnetzler M,Ellingsgaard H,et al.Islet inflammation impairs the pancreatic beta-cell in type 2 diabetes[J].Physiology (Bethesda),2009,24(6):325-331.

    [5]Winer S,Chan Y,Paltser G,et al.Normalization of obesity-associated insulin resistance through immunotherapy[J].Nat Med,2009,15(8):921-929.

    [6]Eller K,Kirsch A,Wolf AM,et al.Potential role of regulatory T cells in reversing obesity-linked insulin resistance and diabetic nephropathy[J].Diabetes,2011,60(11):2954-2962.

    [7]Ouchi N,Parker JL,Lugus JJ,et al.Adipokines in inflammation and metabolic disease[J].Nat Rev Immunol,2011,11(2):85-97.

    [8]Jing G,Wang JJ,Zhang SX.ER stress and apoptosis:a new mechanism for retinal cell death[J].Exp Diabetes Res,2012(1):589589.

    [9]Dasu MR,Devaraj S,Zhao L,et al.High glucose induces toll-like receptor expression in human monocytes:mechanism of activation[J].Diabetes,2008,57(11):3090-3098.

    [10]Tabet F,Lambert G,Cuesta Torres LF,et al.Lipid-free apolipoprotein A-I and discoidal reconstituted high-density lipoproteins differentially inhibit glucose-induced oxidative stress in human macrophages[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011,31(5):1192-1200.

    [11]Ding EL,Smit LA,Hu FB.The metabolic syndrome as a cluster of risk factors:is the whole greater than the sum of its parts:comment on "the metabolic syndrome,its component risk factors,and progression of coronary atherosclerosis"[J].Arch Intern Med,2010,170(5):484-485.

    [12]Sobti RC,Kler R,Sharma YP,et al.Risk of obesity and type 2 diabetes with tumor necrosis factor-α 308G/A gene polymorphism in metabolic syndrome and coronary artery disease subjects[J].Mol Cell Biochem,2012,360(1/2):1-7.

    [13]Kahraman S,Yilmaz R,Arici M,et al.IL-10 genotype predicts serum levels of adhesion molecules,inflammation and atherosclerosis in hemodialysis patients[J].J Nephrol,2006,19(1):50-56.

    [14]Lee CH,Hsu P,Nanan B,et al.Novel de novo mutations of the interleukin-10 receptor gene Lead to infantile onset inflammatory bowel disease[J].J Crohns Colitis,2014,8(11):1551-1556.

    [15]何文鳳,倪海燕,呂湛.2型糖尿病患者血糖波動致動脈粥樣硬化發(fā)病機制研究進展[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2013,7(4):1700-1702.

    [16]Ishigame H,Zenewicz LA,Sanjabi S,et al.Excessive Th1 responses due to the absence of TGF-β signaling cause autoimmune diabetes and dysregulated Treg cell homeostasis[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2013,110(17):6961-6966.

    [17]Mohammed IM,Nanette S.Adult-Onset autoimmune diabetes in Europe is prevalent with a broad clinical phenotype[J].Diabetes Care,2014,37(5):908-913.

    [18]Bianca K,Thomas M.Autoimmune Aspects of Type 2 Diabetes Mellitus[J].Gerontology,2014,60:189-196.

    [19]Lotze MT,Zeh HJ,Rubartelli A,et al.The grateful dead:damage-associated molecular pattern molecules and reduction/oxidation regulate immunity[J].Immunol Rev,2007,220(1):60-81.

    [20]Castrichini M,Lazzerini PE,Gamberucci A,et al.The purinergic P2×7 receptor is expressed on monocytes in Behet′s disease and is modulated by TNF-α[J].Eur J Immunol,2014,44(1):227-238.

    [21]Jacob F,Pérez Novo C,Bachert C,et al.Purinergic signaling in inflammatory cells:P2 receptor expression,functional effects,and modulation of inflammatory responses[J].Purinergic Signal,2013,9(3):285-306.

    [22]Amarjit M.New insights of P2X7receptor signaling pathway in alveolar functions mishra[J].J Biomed Sci,2013,20:26.

    [23]Trial J,Cieslik KA,Haudek SB,et al.Th1/M1 conversion to th2/m2 responses in models of inflammation lacking cell death stimulates maturation of monocyte precursors to fibroblasts[J].Front Immunol,2013,4(9):287.

    [24]Cohen HB,Mosser DM.Extrinsic and intrinsic control of macrophage inflammatory responses[J].J Leukoc Biol,2013,94(5):913-919.

    [25]Jiang HR,Milovanovi M,Allan D,et al.IL-33 attenuates EAE by suppressing IL-17 and IFN-γ production and inducing alternatively activated macrophages[J].Eur J Immunol,2012,42(7):1804-1814.

    10.3969/j.issn.1671-8348.2015.27.041

    國家自然科學基金資助項目(81171184,31060139,30860086);第二批江西省“贛鄱英才555工程”領軍人才項目;江西省教育廳科技項目(GJJ13155)。

    :吳紅(1975-),在讀博士,副主任技師,主要從事血液生理學與病理生理學?!?/p>

    ,E-mail:liangsd88@163.com。

    R587.1;R589

    A

    1671-8348(2015)27-3861-03

    2015-03-10

    2015-06-18)

    猜你喜歡
    嘌呤腺苷性反應
    為什么越喝咖啡越困
    檢察風云(2022年5期)2022-04-05 13:42:39
    腸道菌群失調通過促進炎性反應影響頸動脈粥樣硬化的形成
    痛風不是風濕 罪魁禍首在嘌呤
    別忽略素食中的嘌呤
    益壽寶典(2018年17期)2018-01-26 15:44:57
    環(huán)磷腺苷葡胺治療慢性充血性心力衰竭臨床研究
    α-硫辛酸聯(lián)合腺苷鈷胺治療糖尿病周圍神經病變效果觀察
    促酰化蛋白對3T3-L1脂肪細胞炎性反應的影響
    啤酒酵母對嘌呤類化合物吸收特征的研究
    高效液相色譜法測定食品中嘌呤含量
    益生菌對結直腸癌術后患者免疫力和炎性反應的影響
    伦理电影免费视频| 亚洲伊人久久精品综合| 午夜激情av网站| 我的女老师完整版在线观看| 久久久久久久久久久免费av| 成人影院久久| av视频免费观看在线观看| 一边亲一边摸免费视频| 九草在线视频观看| 最后的刺客免费高清国语| 国产黄色免费在线视频| 欧美日韩亚洲高清精品| 日韩精品有码人妻一区| 久久精品国产a三级三级三级| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产免费现黄频在线看| 九色亚洲精品在线播放| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 亚洲精品美女久久av网站| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 午夜av观看不卡| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 国产日韩欧美亚洲二区| 青春草国产在线视频| videossex国产| 免费高清在线观看视频在线观看| 飞空精品影院首页| 七月丁香在线播放| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 欧美性感艳星| 18禁观看日本| 97在线视频观看| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产片内射在线| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 久久国产亚洲av麻豆专区| 只有这里有精品99| 久久毛片免费看一区二区三区| 亚洲国产色片| 国产亚洲最大av| 香蕉丝袜av| 香蕉精品网在线| 午夜久久久在线观看| 日韩一本色道免费dvd| 国产av一区二区精品久久| 曰老女人黄片| 一级毛片电影观看| 只有这里有精品99| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 久久久久视频综合| 99视频精品全部免费 在线| 高清在线视频一区二区三区| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲av成人精品一二三区| 深夜精品福利| 99久国产av精品国产电影| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产不卡av网站在线观看| 国产黄色视频一区二区在线观看| av又黄又爽大尺度在线免费看| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 涩涩av久久男人的天堂| 久久午夜综合久久蜜桃| 日韩av不卡免费在线播放| 国产成人午夜福利电影在线观看| 妹子高潮喷水视频| 久久 成人 亚洲| 日韩大片免费观看网站| 22中文网久久字幕| 精品国产一区二区三区四区第35| 久久午夜福利片| 亚洲内射少妇av| 国产有黄有色有爽视频| 男女无遮挡免费网站观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 中国国产av一级| 亚洲美女视频黄频| 国产熟女欧美一区二区| 国产xxxxx性猛交| 99久久精品国产国产毛片| 亚洲内射少妇av| 亚洲av欧美aⅴ国产| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 日韩一区二区三区影片| 欧美国产精品一级二级三级| 亚洲av日韩在线播放| 日本欧美视频一区| 另类精品久久| 99久久精品国产国产毛片| 夫妻午夜视频| 国产精品 国内视频| 久久久久久久久久成人| 免费黄网站久久成人精品| 我要看黄色一级片免费的| 久久ye,这里只有精品| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 熟女人妻精品中文字幕| 多毛熟女@视频| 免费人妻精品一区二区三区视频| 看十八女毛片水多多多| 欧美精品高潮呻吟av久久| 在线观看www视频免费| 在线观看人妻少妇| 欧美国产精品va在线观看不卡| 精品久久国产蜜桃| 观看av在线不卡| 久久99一区二区三区| av有码第一页| 久久这里有精品视频免费| 蜜桃国产av成人99| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 夫妻午夜视频| 美女大奶头黄色视频| a 毛片基地| 交换朋友夫妻互换小说| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产日韩欧美亚洲二区| 成人手机av| 久久久久国产网址| 日韩欧美一区视频在线观看| 香蕉精品网在线| 国内精品宾馆在线| 一级片'在线观看视频| 日韩中字成人| 国产免费福利视频在线观看| 伦精品一区二区三区| 久久久久久久亚洲中文字幕| 欧美精品亚洲一区二区| 久久久久人妻精品一区果冻| 69精品国产乱码久久久| 亚洲精品aⅴ在线观看| 中国美白少妇内射xxxbb| 日本91视频免费播放| 最近的中文字幕免费完整| 国产在视频线精品| 黑人欧美特级aaaaaa片| 亚洲av男天堂| 日韩av在线免费看完整版不卡| 成人免费观看视频高清| 考比视频在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲成人手机| av天堂久久9| 国产片内射在线| 精品久久久久久电影网| 这个男人来自地球电影免费观看 | 一区二区av电影网| 只有这里有精品99| 欧美精品一区二区大全| 国产av精品麻豆| 国产探花极品一区二区| 两个人免费观看高清视频| 亚洲图色成人| 欧美成人精品欧美一级黄| 成人二区视频| 婷婷成人精品国产| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 激情视频va一区二区三区| 最近的中文字幕免费完整| 欧美人与性动交α欧美软件 | 日韩欧美一区视频在线观看| 国产成人精品一,二区| 乱码一卡2卡4卡精品| 高清毛片免费看| 高清不卡的av网站| 免费av中文字幕在线| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 精品久久国产蜜桃| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 精品久久久久久电影网| 欧美bdsm另类| 免费人妻精品一区二区三区视频| 国产精品成人在线| 一级片免费观看大全| 国产免费福利视频在线观看| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 免费黄网站久久成人精品| 欧美精品高潮呻吟av久久| 欧美亚洲日本最大视频资源| 一边摸一边做爽爽视频免费| 欧美成人午夜精品| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 另类精品久久| 午夜精品国产一区二区电影| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲精品一区蜜桃| 日韩av免费高清视频| 国产男女内射视频| 久久97久久精品| 韩国高清视频一区二区三区| 久久久欧美国产精品| 中文天堂在线官网| 中国三级夫妇交换| 亚洲国产欧美在线一区| 七月丁香在线播放| 精品午夜福利在线看| 国产精品欧美亚洲77777| www.熟女人妻精品国产 | 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产又爽黄色视频| 午夜视频国产福利| 少妇高潮的动态图| videosex国产| 国产精品.久久久| 国产成人精品在线电影| 久久国产精品大桥未久av| 全区人妻精品视频| 国产福利在线免费观看视频| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲一码二码三码区别大吗| 精品熟女少妇av免费看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 成人亚洲欧美一区二区av| 色网站视频免费| 色网站视频免费| 国产免费福利视频在线观看| 国产熟女欧美一区二区| 欧美日韩综合久久久久久| 国产探花极品一区二区| 国产一区二区激情短视频 | 最新的欧美精品一区二区| 精品熟女少妇av免费看| 国产永久视频网站| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产黄色免费在线视频| 欧美日韩视频精品一区| 极品人妻少妇av视频| 大片电影免费在线观看免费| 黑人猛操日本美女一级片| 黑人欧美特级aaaaaa片| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| www日本在线高清视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 18禁观看日本| h视频一区二区三区| 久久鲁丝午夜福利片| 日本免费在线观看一区| 最新的欧美精品一区二区| 又大又黄又爽视频免费| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 99久久中文字幕三级久久日本| 亚洲欧洲日产国产| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲四区av| 久久久精品区二区三区| 久久久a久久爽久久v久久| 久久毛片免费看一区二区三区| av有码第一页| 天天操日日干夜夜撸| 国产精品国产三级专区第一集| 免费在线观看黄色视频的| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 九色成人免费人妻av| 国产综合精华液| 最后的刺客免费高清国语| 99热全是精品| 极品少妇高潮喷水抽搐| 熟女av电影| 国产av精品麻豆| 日韩人妻精品一区2区三区| 日韩制服骚丝袜av| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 蜜臀久久99精品久久宅男| 欧美bdsm另类| 桃花免费在线播放| 久久久久精品久久久久真实原创| 日韩制服骚丝袜av| 色哟哟·www| 观看美女的网站| 美国免费a级毛片| 最近2019中文字幕mv第一页| 久热久热在线精品观看| 欧美精品高潮呻吟av久久| 伦精品一区二区三区| 色网站视频免费| 寂寞人妻少妇视频99o| 亚洲美女黄色视频免费看| 大码成人一级视频| 欧美人与性动交α欧美软件 | 亚洲欧美成人精品一区二区| 夫妻性生交免费视频一级片| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 五月伊人婷婷丁香| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 多毛熟女@视频| 日韩成人av中文字幕在线观看| 最后的刺客免费高清国语| 51国产日韩欧美| 中文字幕免费在线视频6| 久热久热在线精品观看| 丁香六月天网| 国产又色又爽无遮挡免| 亚洲欧美精品自产自拍| 69精品国产乱码久久久| 女人精品久久久久毛片| 9色porny在线观看| 老司机影院成人| 国产在线一区二区三区精| 欧美激情 高清一区二区三区| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 国产免费现黄频在线看| 国产精品国产三级专区第一集| 色吧在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 美女国产高潮福利片在线看| 十八禁高潮呻吟视频| 免费在线观看完整版高清| 国产免费一级a男人的天堂| 国产黄频视频在线观看| 在线观看三级黄色| 亚洲国产最新在线播放| 久久久精品区二区三区| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 永久免费av网站大全| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 制服人妻中文乱码| 热99国产精品久久久久久7| 中文字幕亚洲精品专区| 午夜免费男女啪啪视频观看| 夫妻性生交免费视频一级片| 日本色播在线视频| 国产片内射在线| 热99国产精品久久久久久7| 三上悠亚av全集在线观看| 考比视频在线观看| 永久免费av网站大全| 亚洲伊人久久精品综合| 日日摸夜夜添夜夜爱| 免费黄色在线免费观看| 日韩电影二区| 亚洲av电影在线进入| 国产精品成人在线| 男女高潮啪啪啪动态图| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲少妇的诱惑av| 99国产精品免费福利视频| 日韩一本色道免费dvd| 一级毛片 在线播放| 在线观看免费高清a一片| 啦啦啦啦在线视频资源| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲欧美精品自产自拍| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| a级毛色黄片| 丝袜喷水一区| av有码第一页| 婷婷色综合大香蕉| www.熟女人妻精品国产 | 国产又色又爽无遮挡免| 午夜福利网站1000一区二区三区| 色吧在线观看| 久久99热这里只频精品6学生| 丝袜脚勾引网站| 国产精品一二三区在线看| 国产精品99久久99久久久不卡 | 丰满迷人的少妇在线观看| av播播在线观看一区| av片东京热男人的天堂| 久久久久人妻精品一区果冻| 亚洲欧美一区二区三区国产| av在线老鸭窝| 五月开心婷婷网| 一区在线观看完整版| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 丝袜脚勾引网站| av在线老鸭窝| 人体艺术视频欧美日本| 亚洲av成人精品一二三区| 久久热在线av| 少妇人妻精品综合一区二区| 乱码一卡2卡4卡精品| 色94色欧美一区二区| 国产精品一国产av| 黑人猛操日本美女一级片| 欧美人与性动交α欧美软件 | 中文字幕人妻丝袜制服| 少妇人妻久久综合中文| 最近中文字幕高清免费大全6| 热re99久久精品国产66热6| 蜜桃在线观看..| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 国产精品三级大全| 丝袜脚勾引网站| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲国产欧美在线一区| av不卡在线播放| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 日本wwww免费看| 91在线精品国自产拍蜜月| 三上悠亚av全集在线观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产男女内射视频| 下体分泌物呈黄色| 考比视频在线观看| 视频在线观看一区二区三区| www.熟女人妻精品国产 | 国产毛片在线视频| 亚洲av日韩在线播放| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 最后的刺客免费高清国语| 新久久久久国产一级毛片| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 十分钟在线观看高清视频www| 婷婷色综合www| 日韩视频在线欧美| 欧美精品一区二区大全| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 久久久久精品性色| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲av中文av极速乱| 男女国产视频网站| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 97超碰精品成人国产| 91aial.com中文字幕在线观看| 9色porny在线观看| 如何舔出高潮| 国产免费现黄频在线看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| av卡一久久| 男人舔女人的私密视频| 久久久国产精品麻豆| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲国产最新在线播放| 在线观看一区二区三区激情| 亚洲欧美精品自产自拍| 多毛熟女@视频| 韩国高清视频一区二区三区| 久久精品国产亚洲av涩爱| av福利片在线| 午夜福利视频精品| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 午夜久久久在线观看| 午夜福利影视在线免费观看| 97在线人人人人妻| 成年美女黄网站色视频大全免费| 亚洲内射少妇av| 少妇熟女欧美另类| 伦精品一区二区三区| 草草在线视频免费看| 久久精品国产综合久久久 | 日韩av不卡免费在线播放| 精品久久国产蜜桃| 亚洲五月色婷婷综合| 日本黄色日本黄色录像| 美女主播在线视频| 最后的刺客免费高清国语| 免费人成在线观看视频色| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产av国产精品国产| 成年av动漫网址| 久久久久久久久久人人人人人人| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| videossex国产| 午夜福利视频在线观看免费| 伊人亚洲综合成人网| 久久综合国产亚洲精品| a级毛片黄视频| 成人国语在线视频| 国产在视频线精品| 久久这里有精品视频免费| 亚洲av国产av综合av卡| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲精品一区蜜桃| 成年美女黄网站色视频大全免费| 亚洲国产欧美在线一区| 99久国产av精品国产电影| 成人午夜精彩视频在线观看| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 男男h啪啪无遮挡| 美女中出高潮动态图| 午夜av观看不卡| 好男人视频免费观看在线| 伊人久久国产一区二区| 成人毛片a级毛片在线播放| 免费大片18禁| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 蜜臀久久99精品久久宅男| 18禁在线无遮挡免费观看视频| h视频一区二区三区| 欧美日韩精品成人综合77777| 亚洲欧美清纯卡通| 日韩成人伦理影院| 精品久久久久久电影网| 51国产日韩欧美| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 一边亲一边摸免费视频| 久久久久国产精品人妻一区二区| 亚洲经典国产精华液单| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 99热6这里只有精品| 免费高清在线观看日韩| 国产片内射在线| tube8黄色片| 国产黄频视频在线观看| 美国免费a级毛片| 久久亚洲国产成人精品v| www.色视频.com| 少妇人妻精品综合一区二区| 女人久久www免费人成看片| 黑人猛操日本美女一级片| 久久人人97超碰香蕉20202| 欧美精品一区二区大全| 久久97久久精品| 成人综合一区亚洲| 99香蕉大伊视频| 国产 精品1| 久久人妻熟女aⅴ| 亚洲成人手机| www.av在线官网国产| 欧美精品国产亚洲| 内地一区二区视频在线| 欧美精品一区二区大全| 国产成人a∨麻豆精品| 精品人妻在线不人妻| 成人国产麻豆网| 少妇 在线观看| 国产熟女欧美一区二区| 9色porny在线观看| 午夜影院在线不卡| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 午夜av观看不卡| av女优亚洲男人天堂| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 日韩大片免费观看网站| 国产精品蜜桃在线观看| 成人毛片a级毛片在线播放| 热re99久久国产66热| 一级爰片在线观看| 亚洲熟女精品中文字幕| 人妻人人澡人人爽人人| 18+在线观看网站| 99热网站在线观看| 热re99久久精品国产66热6| 纵有疾风起免费观看全集完整版| av国产精品久久久久影院| 人妻 亚洲 视频| 亚洲伊人久久精品综合| 国产精品久久久久久久久免| 18在线观看网站| 在线 av 中文字幕| 插逼视频在线观看| 黄色毛片三级朝国网站| 中国美白少妇内射xxxbb| 一级毛片电影观看| 一个人免费看片子| 亚洲美女视频黄频| 飞空精品影院首页| 久久99精品国语久久久| 久久久久精品性色| 久久人妻熟女aⅴ| 9191精品国产免费久久| 在线精品无人区一区二区三| 国产精品欧美亚洲77777| 成人综合一区亚洲| 亚洲成国产人片在线观看| 三上悠亚av全集在线观看| 两性夫妻黄色片 | 丝瓜视频免费看黄片| 成人手机av| 美女内射精品一级片tv| 国产在线免费精品| 久久99热这里只频精品6学生| 国产精品人妻久久久久久| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 在线观看一区二区三区激情| 精品一区二区免费观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 黄片无遮挡物在线观看| 99热全是精品| 亚洲一区二区三区欧美精品| 97人妻天天添夜夜摸| 国产成人精品久久久久久| 精品久久久精品久久久| 欧美最新免费一区二区三区| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 久久久久精品人妻al黑| 天美传媒精品一区二区| 亚洲,欧美精品.| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 免费看不卡的av| 久久影院123| 国产又色又爽无遮挡免| av一本久久久久| 国产av一区二区精品久久| 亚洲欧洲日产国产| 日韩电影二区| 国产成人精品婷婷| 国产精品久久久av美女十八| 国产一区二区在线观看日韩| 国产精品蜜桃在线观看| 最黄视频免费看| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产 一区精品| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 91国产中文字幕| 国产69精品久久久久777片| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 亚洲五月色婷婷综合| 国产精品国产三级专区第一集| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 22中文网久久字幕| 熟女人妻精品中文字幕| 久久久亚洲精品成人影院| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 超色免费av|