• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    巨噬細胞對2型糖尿病免疫炎性反應作用的研究進展*

    2015-03-17 14:30:18綜述梁尚棟審校
    重慶醫(yī)學 2015年27期
    關鍵詞:嘌呤腺苷性反應

    吳 紅 綜述,梁尚棟 審校

    (南昌大學醫(yī)學院生理學教研室,南昌 330006)

    ·綜 述·

    巨噬細胞對2型糖尿病免疫炎性反應作用的研究進展*

    吳 紅 綜述,梁尚棟△審校

    (南昌大學醫(yī)學院生理學教研室,南昌 330006)

    糖尿病,2型;巨噬細胞;免疫炎性反應;細胞因子;嘌呤受體

    巨噬細胞在機體先天性免疫及適應性免疫過程中均發(fā)揮著重要作用,它會對不同微環(huán)境下的信號做出反應,分化或激活成明顯具有組織特異性的亞型,其兩種激活方式分別為經典活化型(classically activated,M1型)和替代活化型(alternatively activated,M2型),與此相平行適應的是適應性免疫細胞Th1和Th2的分化[1-2]。正常狀態(tài)下,組織中既有M1型巨噬細胞,也有M2型巨噬細胞,兩者保持動態(tài)平衡。2型糖尿病(T2DM)患者可誘導巨噬細胞產生炎癥因子激活補體,同時誘導內皮細胞產生黏附因子,使內皮功能受損,加速炎性反應過程[3]。因此,免疫炎性反應影響T2DM的病理變化,巨噬細胞分泌的細胞因子及抗原提呈等作用可影響T2DM的發(fā)病及進展。本文擬從免疫炎性反應在T2DM發(fā)病中的作用、巨噬細胞在影響T2DM病程中所涉及的細胞因子及嘌呤受體介導的機制方面進行綜述。

    1 免疫炎性反應在T2DM發(fā)病中的作用

    胰腺β細胞功能障礙是機體對胰島素抵抗失代償?shù)年P鍵,構成了糖尿病發(fā)生發(fā)展的核心。炎癥可通過多環(huán)節(jié)直接損傷β細胞功能甚至促進β細胞死亡。炎癥和趨化因子對胰腺β細胞功能的慢性損傷是T2DM患者漸進性β細胞衰竭的關鍵。過度表達的INF-γ、TNF-a、IL-1β等均可激活胰腺β細胞中的核因子-κB(NF-κB),促進炎癥介導的細胞調亡[4]。炎癥還可損傷線粒體、葡萄糖激酶以及葡萄糖轉運因子(GLUT2)的功能、觸發(fā)氧化應激反應、促發(fā)內質網應激等,最終導致葡萄糖刺激的胰島素分泌障礙,甚至β細胞凋亡。炎癥、趨化因子募集免疫細胞的間接破壞作用也是T2DM胰腺自身免疫反應性β細胞殺傷作用的基礎。促炎癥的Th1與抗炎癥的Th2之間的比例功能平衡是維持免疫穩(wěn)態(tài)、避免自身免疫性及慢性炎癥性疾病的基礎,而糾正Th1/Th2細胞比例的平衡即可有效逆轉肥胖相關的慢性炎癥以及胰島素抵抗狀態(tài)[5]。

    2 巨噬細胞誘導細胞因子及胰腺β細胞功能障礙導致T2DM的發(fā)生

    2.1 巨噬細胞與胰腺β細胞功能障礙在T2DM的發(fā)病機制中具有重要作用 有學者認為T2DM的發(fā)病機制是由凋亡相關分子Fas和Fas配體不能有效地抑制調節(jié)性T細胞(Tregs)從而在Th1/Th2的免疫反應上發(fā)生偏差或導致胰腺β細胞的耐受出現(xiàn)抑制[6]。T2DM患者除胰腺β細胞功能存在缺陷外,其體內還存在多種細胞功能障礙,包括脂肪細胞、血管內皮細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、單核巨噬細胞等,造成瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、TNF、IL等多種激素和細胞因子的分泌異常。研究證明脂肪細胞分泌功能障礙可引起慢性低度炎癥,導致全身代謝紊亂及功能障礙[7]。同時,T2DM患者胰腺β細胞、骨骼肌細胞、單核巨噬細胞等組織細胞普遍存在高血糖、炎性反應、缺氧、缺血等應激因素的作用,導致內質網應激反應明顯,影響蛋白質的合成及空間折疊,進而損害細胞功能或誘導炎癥細胞因子分泌增加[8-10]。

    2.2 巨噬細胞在T2DM中所涉及的炎癥細胞因子 在巨噬細胞激活為M1型或M2型的同時,可產生不同性質的炎癥細胞因子。其中,M1型以促炎癥細胞因子為主(如TNF-α),而M2型則產生抗炎癥細胞因子(如IL-10)。越來越多的證據(jù)表明低度炎癥狀態(tài)與肥胖、胰島素抵抗、T2DM及代謝綜合征共存,并與它們的發(fā)展有關聯(lián)[11]。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α在調節(jié)機體組織糖、脂肪代謝中起重要作用。TNF-α可直接抑制脂肪、肌肉細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白,使其表達減少、功能減退。肥胖者的脂肪組織及其他細胞中TNF-α的mRNA和蛋白表達水平均顯著高于健康者,說明TNF-α通過促進脂肪分解引起血漿游離脂肪酸水平升高,并抑制胰島素受體,降低胰島素作用,從而導致胰島素抵抗[12]。IL-10是與肥胖及T2DM相關的主要抗炎癥細胞因子,可抑制T2DM高血糖及其他炎癥因子的水平,如IL-10可以保護脂肪細胞免受TNF-α的損傷,這可能對T2DM的發(fā)病具有一定的保護作用[13]。研究發(fā)現(xiàn)人、小鼠和豬的部分免疫細胞(如單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞)均能在病原體被消滅后合成IL-10蛋白。IL-10蛋白可抑制其所在免疫細胞的部分基因表達,使其不能繼續(xù)指導合成攻擊病原體的蛋白[14]。

    2.3 炎性反應和自身免疫反應的雙重作用導致胰腺β細胞凋亡 炎癥因子廣泛參與了糖尿病所致血管損傷的系列病理過程,如黏附分子表達增加、趨化因子的釋放、單核細胞募集、白細胞黏附及遷移、巨噬細胞攝取氧化型低密度脂蛋白、巨噬細胞活化、泡沫細胞形成、活化的單核細胞釋放一系列細胞因子、平滑肌細胞遷移和增殖等,最終形成血管粥樣斑塊[15]。T2DM作為自身免疫性疾病,由肥胖相關的慢性脂肪組織炎癥和由高糖高脂誘導的β細胞應激狀態(tài)均可引發(fā)機體發(fā)生病理改變,提供激活先天性免疫和適應性免疫的危險信號從而引起免疫炎性反應[16]。高血糖癥將提高胰腺β細胞抗原(如GAD)的表達,于是β細胞容易受到自身抗體(如抗-GAD)的攻擊,而抗-GAD抗體是T2DM中最常見的抗體之一[17]。在胰腺β細胞表面,CD8+T細胞可通過與主要組織相容性復合物Ⅰ(MHC-Ⅰ)分子結合而產生細胞毒素。T細胞和巨噬細胞通過自分泌作用和旁分泌作用釋放炎癥細胞因子將胰腺炎性反應進一步擴大。在炎性反應和自身免疫反應的雙重作用下導致胰腺β細胞凋亡[18],進一步減少了胰島素的分泌,加重高血糖癥。

    3 巨噬細胞在T2DM的調控作用及其嘌呤信號轉導機制

    3.1 嘌呤受體興奮引起巨噬細胞的活化從而激活不同的信號通路 廣泛存在于細胞外的ATP可影響一系列生理病理反應,諸如趨化因子信號的產生、不同免疫細胞的激活、炎癥細胞的遷移增殖分化及釋放不同炎癥介質等[19]。炎癥狀態(tài)下,ATP可從應激細胞或死亡細胞中釋放到細胞外,通過與細胞膜上的不同嘌呤受體(如P2X7受體)結合發(fā)揮不同的生理或病理作用[20]。細胞外的ATP可激活巨噬細胞上的P2X7受體,介導細胞內的K+外流,誘導NF-κB介導的caspase-1活化。在caspase-1的酶切作用下IL-1β前體蛋白轉變?yōu)槌墒祗w,分泌溶酶體內的IL-1β釋放到細胞質中[21]。此外,P2X7離子通道受體的開放,引起Ca2+大量內流,胞內Ca2+濃度升高可使鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ和Ca2+依賴性磷脂酶A2激活,誘發(fā)分泌性溶酶體內的IL-1β成熟體蛋白釋放至細胞質。P2X7受體參與炎癥體形成和caspase激活過程。敲除P2X7受體后的小鼠腹腔巨噬細胞,ATP刺激不能釋放IL-1β;P2X7基因敲除小鼠體內產生細胞因子的信號途徑同樣受損。這些結果表明P2X7受體激活所提供的信號可影響IL-1β成熟釋放和細胞因子的激活[22]。巨噬細胞產生并分泌的IL-1β是IL-1 家族中最重要的細胞因子,它可在機體感染、損傷及免疫應答中起重要作用,同時也是急、慢性炎性反應的主要介導因子[21]。因此,在免疫炎性反應過程中,釋放到細胞外的ATP與嘌呤受體的結合能夠引起巨噬細胞的活化,活化的巨噬細胞激活不同的信號通路促進或抑制免疫炎性反應。

    3.2 巨噬細胞來源的ATP/腺苷可通過調節(jié)巨噬細胞的激活方式維持組織的穩(wěn)態(tài) 雖然體內存在不同的巨噬細胞亞型,但由炎癥M1型巨噬細胞轉向調控性M2型巨噬細胞的潛在機制尚未明了,有學者認為巨噬細胞的這種轉變取決于其激活狀態(tài)時所處的程序[23]。組織中的巨噬細胞在細胞代謝中主要依賴于糖酵解,因此糖酵解在巨噬細胞炎性反應中扮演著關鍵角色。細胞內糖酵解產生ATP,TLR激活巨噬細胞導致糖酵解來源的ATP通過巨噬細胞泛連接蛋白-1(pannexin-1)通路釋放到細胞外。胞外ATP是損傷相關分子,它通過作用于巨噬細胞P2X7受體使其釋放促炎性反應介質,產生NLRP3,導致炎癥細胞因子激活[24]。在數(shù)小時的刺激下,巨噬細胞可通過CD39快速水解胞外ATP并將其完全轉化為腺苷。低濃度的胞外ATP可將巨噬細胞的極化狀態(tài)由炎癥轉向調控激活狀態(tài),在此期間釋放及水解ATP。TLR激活的巨噬細胞同時經歷轉錄程序,發(fā)展為調控激活狀態(tài)。來源于胞外ATP降解的腺苷可明顯抑制TNF-α和IL-12的合成,并提高IL-10的表達,這也是低濃度的胞外ATP調控型巨噬細胞激活的顯著特點。更為重要的是ATP降解產生腺苷類嘌呤物質可上調一系列免疫調控因子,包括親肝素性上皮生長因子 (heparin binding epidermal growth factor,HB-EGF)、鞘氨醇激酶1 (sphingosine kinase 1,Sphk1)、IL-33。但 ATP降解產生腺苷不能上調Fizz1(found in inflammatory zone)和甘露醇受體[25]。這些結果表明ATP/腺苷是有選擇地調控巨噬細胞的激活。

    3.3 巨噬細胞調控T2DM的發(fā)生及發(fā)展進程 研究發(fā)現(xiàn)T2DM的病理進程常伴隨著局部組織炎癥,其顯著特征就是巨噬細胞浸潤。多種T2DM動物模型均可出現(xiàn)不同程度的胰腺炎癥,浸潤的巨噬細胞會隨著其胰腺中IL-1β表達量增加而增多。在病原相關分子模式 PAMP)或損傷相關分子模式(DAMP)的作用下,ATP可從應激狀態(tài)下的胰腺β細胞中釋放,ATP通過一系列“尋找自我(find me)”信號(細胞趨化作用)招募巨噬細胞到應激的胰腺β細胞周圍[21]。ATP與巨噬細胞的嘌呤受體結合產生一系列級聯(lián)反應,釋放促炎癥細胞因子(如IL-1β),而隨著IL-1β的升高又進一步誘使巨噬細胞聚集,將胰腺的炎性反應進一步擴大。同時IL-1β上調細胞Fas的表達,激活T細胞通過死亡域信號誘導胰腺β細胞凋亡[18],導致胰腺功能受損。如果巨噬細胞通過CD39快速水解胞外ATP,使胞外ATP完全轉化為腺苷,腺苷可明顯抑制TNF-α和IL-12的合成,提高抗炎癥細胞因子IL-10的表達。低濃度的胞外ATP迅速降解為腺苷后可將巨噬細胞的極化狀態(tài)由炎癥轉向調控激活狀態(tài),促進胰腺功能的修復。

    4 結論與展望

    綜上所述,巨噬細胞作為先天性免疫和適應性免疫的重要參與者,可通過分泌細胞因子及抗原提呈等作用影響并調控免疫炎性反應的進程,特別是巨噬細胞不同激活方式形成的M1型或M2型將直接決定炎性反應的最終結果。雖然T2DM發(fā)病的具體機制尚未完全明確,但由巨噬細胞在免疫炎性反應中的調控作用及ATP/腺苷介導的嘌呤信號轉導機制可在一定程度上影響其病情的進程。調節(jié)炎性反應過程中的巨噬細胞功能或影響ATP/腺苷介導的嘌呤信號轉導通路是否可改善T2DM患者的臨床癥狀,由此途徑將對T2DM的臨床免疫炎癥治療開辟新的思路。

    [1]Biswas SK,Mantovani A.Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets:cancer as a paradigm[J].Nat Immunol,2010,11(10):889-896.

    [2]Gordon S,Martinez FO.Alternative activation of macrophages:mechanism and functions[J].Immunity,2010,32(5):593-604.

    [3]劉紅,林小紅.亞臨床甲狀腺功能減退對2型糖尿病患者高敏C反應蛋白水平與大血管病變的影響[J].中國糖尿病雜志,2014,22(6):511-513.

    [4]Donath MY,Bni-Schnetzler M,Ellingsgaard H,et al.Islet inflammation impairs the pancreatic beta-cell in type 2 diabetes[J].Physiology (Bethesda),2009,24(6):325-331.

    [5]Winer S,Chan Y,Paltser G,et al.Normalization of obesity-associated insulin resistance through immunotherapy[J].Nat Med,2009,15(8):921-929.

    [6]Eller K,Kirsch A,Wolf AM,et al.Potential role of regulatory T cells in reversing obesity-linked insulin resistance and diabetic nephropathy[J].Diabetes,2011,60(11):2954-2962.

    [7]Ouchi N,Parker JL,Lugus JJ,et al.Adipokines in inflammation and metabolic disease[J].Nat Rev Immunol,2011,11(2):85-97.

    [8]Jing G,Wang JJ,Zhang SX.ER stress and apoptosis:a new mechanism for retinal cell death[J].Exp Diabetes Res,2012(1):589589.

    [9]Dasu MR,Devaraj S,Zhao L,et al.High glucose induces toll-like receptor expression in human monocytes:mechanism of activation[J].Diabetes,2008,57(11):3090-3098.

    [10]Tabet F,Lambert G,Cuesta Torres LF,et al.Lipid-free apolipoprotein A-I and discoidal reconstituted high-density lipoproteins differentially inhibit glucose-induced oxidative stress in human macrophages[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011,31(5):1192-1200.

    [11]Ding EL,Smit LA,Hu FB.The metabolic syndrome as a cluster of risk factors:is the whole greater than the sum of its parts:comment on "the metabolic syndrome,its component risk factors,and progression of coronary atherosclerosis"[J].Arch Intern Med,2010,170(5):484-485.

    [12]Sobti RC,Kler R,Sharma YP,et al.Risk of obesity and type 2 diabetes with tumor necrosis factor-α 308G/A gene polymorphism in metabolic syndrome and coronary artery disease subjects[J].Mol Cell Biochem,2012,360(1/2):1-7.

    [13]Kahraman S,Yilmaz R,Arici M,et al.IL-10 genotype predicts serum levels of adhesion molecules,inflammation and atherosclerosis in hemodialysis patients[J].J Nephrol,2006,19(1):50-56.

    [14]Lee CH,Hsu P,Nanan B,et al.Novel de novo mutations of the interleukin-10 receptor gene Lead to infantile onset inflammatory bowel disease[J].J Crohns Colitis,2014,8(11):1551-1556.

    [15]何文鳳,倪海燕,呂湛.2型糖尿病患者血糖波動致動脈粥樣硬化發(fā)病機制研究進展[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2013,7(4):1700-1702.

    [16]Ishigame H,Zenewicz LA,Sanjabi S,et al.Excessive Th1 responses due to the absence of TGF-β signaling cause autoimmune diabetes and dysregulated Treg cell homeostasis[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2013,110(17):6961-6966.

    [17]Mohammed IM,Nanette S.Adult-Onset autoimmune diabetes in Europe is prevalent with a broad clinical phenotype[J].Diabetes Care,2014,37(5):908-913.

    [18]Bianca K,Thomas M.Autoimmune Aspects of Type 2 Diabetes Mellitus[J].Gerontology,2014,60:189-196.

    [19]Lotze MT,Zeh HJ,Rubartelli A,et al.The grateful dead:damage-associated molecular pattern molecules and reduction/oxidation regulate immunity[J].Immunol Rev,2007,220(1):60-81.

    [20]Castrichini M,Lazzerini PE,Gamberucci A,et al.The purinergic P2×7 receptor is expressed on monocytes in Behet′s disease and is modulated by TNF-α[J].Eur J Immunol,2014,44(1):227-238.

    [21]Jacob F,Pérez Novo C,Bachert C,et al.Purinergic signaling in inflammatory cells:P2 receptor expression,functional effects,and modulation of inflammatory responses[J].Purinergic Signal,2013,9(3):285-306.

    [22]Amarjit M.New insights of P2X7receptor signaling pathway in alveolar functions mishra[J].J Biomed Sci,2013,20:26.

    [23]Trial J,Cieslik KA,Haudek SB,et al.Th1/M1 conversion to th2/m2 responses in models of inflammation lacking cell death stimulates maturation of monocyte precursors to fibroblasts[J].Front Immunol,2013,4(9):287.

    [24]Cohen HB,Mosser DM.Extrinsic and intrinsic control of macrophage inflammatory responses[J].J Leukoc Biol,2013,94(5):913-919.

    [25]Jiang HR,Milovanovi M,Allan D,et al.IL-33 attenuates EAE by suppressing IL-17 and IFN-γ production and inducing alternatively activated macrophages[J].Eur J Immunol,2012,42(7):1804-1814.

    10.3969/j.issn.1671-8348.2015.27.041

    國家自然科學基金資助項目(81171184,31060139,30860086);第二批江西省“贛鄱英才555工程”領軍人才項目;江西省教育廳科技項目(GJJ13155)。

    :吳紅(1975-),在讀博士,副主任技師,主要從事血液生理學與病理生理學?!?/p>

    ,E-mail:liangsd88@163.com。

    R587.1;R589

    A

    1671-8348(2015)27-3861-03

    2015-03-10

    2015-06-18)

    猜你喜歡
    嘌呤腺苷性反應
    為什么越喝咖啡越困
    檢察風云(2022年5期)2022-04-05 13:42:39
    腸道菌群失調通過促進炎性反應影響頸動脈粥樣硬化的形成
    痛風不是風濕 罪魁禍首在嘌呤
    別忽略素食中的嘌呤
    益壽寶典(2018年17期)2018-01-26 15:44:57
    環(huán)磷腺苷葡胺治療慢性充血性心力衰竭臨床研究
    α-硫辛酸聯(lián)合腺苷鈷胺治療糖尿病周圍神經病變效果觀察
    促酰化蛋白對3T3-L1脂肪細胞炎性反應的影響
    啤酒酵母對嘌呤類化合物吸收特征的研究
    高效液相色譜法測定食品中嘌呤含量
    益生菌對結直腸癌術后患者免疫力和炎性反應的影響
    嫁个100分男人电影在线观看| 日韩高清综合在线| 桃色一区二区三区在线观看| 国产伦精品一区二区三区四那| 在线观看66精品国产| 少妇人妻一区二区三区视频| 成年女人永久免费观看视频| 给我免费播放毛片高清在线观看| 欧美成人免费av一区二区三区| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 日韩欧美 国产精品| 一进一出好大好爽视频| 亚洲黑人精品在线| 国产精品伦人一区二区| 成人精品一区二区免费| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 久久亚洲精品不卡| 欧美激情在线99| 美女高潮的动态| 赤兔流量卡办理| 日本成人三级电影网站| 亚洲最大成人中文| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 日本 欧美在线| 两个人视频免费观看高清| 国产精品久久久久久av不卡| 国产亚洲av嫩草精品影院| 欧美中文日本在线观看视频| av黄色大香蕉| 在线国产一区二区在线| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产三级在线视频| 一区福利在线观看| 国产成年人精品一区二区| 麻豆国产97在线/欧美| 性插视频无遮挡在线免费观看| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲精华国产精华精| 成人无遮挡网站| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 长腿黑丝高跟| 亚洲av免费高清在线观看| 日韩欧美国产在线观看| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 欧美zozozo另类| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 伦理电影大哥的女人| 欧美日本亚洲视频在线播放| 露出奶头的视频| 99热6这里只有精品| 国产在线男女| 亚洲精品在线观看二区| av在线天堂中文字幕| 久久精品国产亚洲网站| av专区在线播放| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 成年版毛片免费区| 热99在线观看视频| 国产精品久久久久久av不卡| 九九爱精品视频在线观看| 伦理电影大哥的女人| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 国产伦在线观看视频一区| 99视频精品全部免费 在线| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 啪啪无遮挡十八禁网站| 亚洲国产精品成人综合色| 波多野结衣高清作品| 国模一区二区三区四区视频| 精品久久久久久久久久久久久| 国产精品人妻久久久久久| 日韩精品中文字幕看吧| 亚洲国产精品sss在线观看| 热99在线观看视频| 欧美成人a在线观看| 国产久久久一区二区三区| 麻豆一二三区av精品| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 亚洲美女视频黄频| 国产一区二区三区av在线 | 18禁在线播放成人免费| 最后的刺客免费高清国语| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 亚洲欧美激情综合另类| 国产色爽女视频免费观看| 久久久久久久久久成人| 久久香蕉精品热| 色哟哟哟哟哟哟| 精品不卡国产一区二区三区| 国产精品亚洲一级av第二区| 身体一侧抽搐| 亚洲精品日韩av片在线观看| 精品乱码久久久久久99久播| 国产精品爽爽va在线观看网站| 天天躁日日操中文字幕| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 一区二区三区高清视频在线| 欧美性感艳星| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产老妇女一区| 88av欧美| 99精品久久久久人妻精品| 国产精品野战在线观看| 最好的美女福利视频网| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 亚洲av电影不卡..在线观看| 一区二区三区激情视频| 男女边吃奶边做爰视频| 国产视频内射| 白带黄色成豆腐渣| 深夜精品福利| 三级毛片av免费| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 最新中文字幕久久久久| 亚洲va在线va天堂va国产| 十八禁国产超污无遮挡网站| 精品人妻偷拍中文字幕| 国产黄色小视频在线观看| 中出人妻视频一区二区| 国产精品亚洲一级av第二区| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国内精品久久久久久久电影| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产伦精品一区二区三区视频9| 桃红色精品国产亚洲av| 麻豆一二三区av精品| 国产三级在线视频| 一区二区三区免费毛片| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 日韩一本色道免费dvd| 俄罗斯特黄特色一大片| 色尼玛亚洲综合影院| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲熟妇熟女久久| 成人二区视频| 成年版毛片免费区| 99在线人妻在线中文字幕| 国产真实乱freesex| 国产亚洲精品av在线| 亚洲成人中文字幕在线播放| 桃红色精品国产亚洲av| 91在线观看av| 黄色女人牲交| bbb黄色大片| 一个人看视频在线观看www免费| 国产主播在线观看一区二区| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产欧美日韩精品一区二区| 成人三级黄色视频| 春色校园在线视频观看| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 日韩精品有码人妻一区| 麻豆国产av国片精品| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国产精品久久久久久久久免| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 久久精品国产亚洲av天美| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 男女边吃奶边做爰视频| 亚洲人成网站在线播| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 欧美中文日本在线观看视频| 日本-黄色视频高清免费观看| 久久久久久国产a免费观看| 看十八女毛片水多多多| 国产精品一区二区三区四区久久| 夜夜夜夜夜久久久久| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 成人精品一区二区免费| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 麻豆av噜噜一区二区三区| 伦理电影大哥的女人| 国产精品免费一区二区三区在线| 韩国av在线不卡| 欧美高清成人免费视频www| 国产精品亚洲一级av第二区| 俄罗斯特黄特色一大片| 男女那种视频在线观看| 色在线成人网| 久久久色成人| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 九色成人免费人妻av| 女人被狂操c到高潮| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 如何舔出高潮| 成年版毛片免费区| 精品一区二区三区人妻视频| 少妇人妻精品综合一区二区 | 久久久精品大字幕| 看免费成人av毛片| 97碰自拍视频| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 最近在线观看免费完整版| 直男gayav资源| 国产探花极品一区二区| 国产男靠女视频免费网站| 亚洲av成人av| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 精品人妻1区二区| 男女视频在线观看网站免费| 免费av观看视频| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 51国产日韩欧美| 白带黄色成豆腐渣| 舔av片在线| 黄色丝袜av网址大全| 中文字幕av成人在线电影| 99国产精品一区二区蜜桃av| 麻豆一二三区av精品| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 亚洲成人久久爱视频| 亚洲av二区三区四区| 国产精品三级大全| 精品久久久久久久久久久久久| 午夜福利在线在线| 日韩亚洲欧美综合| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲内射少妇av| 亚洲avbb在线观看| 国产三级在线视频| 午夜爱爱视频在线播放| 国产亚洲精品久久久久久毛片| av在线天堂中文字幕| 观看免费一级毛片| 婷婷色综合大香蕉| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 亚洲av第一区精品v没综合| 联通29元200g的流量卡| 婷婷六月久久综合丁香| 免费看日本二区| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 一区二区三区免费毛片| 日韩国内少妇激情av| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 神马国产精品三级电影在线观看| 亚洲av免费高清在线观看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| АⅤ资源中文在线天堂| 久久久久久久久久久丰满 | 成人av在线播放网站| 99久久九九国产精品国产免费| 国产一区二区亚洲精品在线观看| av在线老鸭窝| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 桃色一区二区三区在线观看| 久久热精品热| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲av五月六月丁香网| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产高清视频在线观看网站| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 村上凉子中文字幕在线| 国产成人av教育| 麻豆成人av在线观看| 一个人免费在线观看电影| 国产欧美日韩精品一区二区| 国产成年人精品一区二区| 色av中文字幕| 午夜影院日韩av| 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲av五月六月丁香网| 俄罗斯特黄特色一大片| 午夜日韩欧美国产| 床上黄色一级片| 国产av一区在线观看免费| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产淫片久久久久久久久| .国产精品久久| 欧美性感艳星| 日韩在线高清观看一区二区三区 | 尤物成人国产欧美一区二区三区| 亚洲精品成人久久久久久| bbb黄色大片| 动漫黄色视频在线观看| 一边摸一边抽搐一进一小说| 又黄又爽又免费观看的视频| 午夜亚洲福利在线播放| 91狼人影院| 少妇的逼好多水| av黄色大香蕉| 精品一区二区免费观看| 精品久久久久久成人av| 国产不卡一卡二| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产精品一区二区性色av| 亚洲五月天丁香| 一个人看视频在线观看www免费| a级毛片免费高清观看在线播放| 中国美白少妇内射xxxbb| 欧美日韩精品成人综合77777| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 国产一区二区三区视频了| 日韩av在线大香蕉| 亚洲国产精品合色在线| 中文字幕熟女人妻在线| 麻豆一二三区av精品| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 久久久精品大字幕| 亚洲18禁久久av| 久久久久久久久久久丰满 | 国产亚洲欧美98| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产精华一区二区三区| 免费观看在线日韩| 亚洲最大成人手机在线| 国产一区二区三区视频了| 99热6这里只有精品| 全区人妻精品视频| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲色图av天堂| 嫩草影院新地址| 尾随美女入室| 在线观看美女被高潮喷水网站| 色综合婷婷激情| 少妇的逼好多水| 国产在线精品亚洲第一网站| 在线免费观看的www视频| 欧美高清性xxxxhd video| 美女大奶头视频| 国内精品久久久久久久电影| 国产男靠女视频免费网站| bbb黄色大片| 一进一出抽搐gif免费好疼| 久久午夜亚洲精品久久| 欧美日韩黄片免| 在线观看午夜福利视频| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 日本 欧美在线| 亚洲av五月六月丁香网| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 精品福利观看| 国产精品久久久久久av不卡| 在线观看66精品国产| 男女视频在线观看网站免费| h日本视频在线播放| 国产高清有码在线观看视频| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲三级黄色毛片| 搡老岳熟女国产| 亚洲四区av| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲无线在线观看| 免费人成在线观看视频色| 十八禁网站免费在线| 天堂网av新在线| 天堂动漫精品| a级一级毛片免费在线观看| 麻豆国产97在线/欧美| 国产探花在线观看一区二区| 日本一本二区三区精品| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 欧美潮喷喷水| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产伦精品一区二区三区四那| 床上黄色一级片| av专区在线播放| 精品久久国产蜜桃| 国产精品人妻久久久久久| a级毛片免费高清观看在线播放| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 成年女人永久免费观看视频| 国产亚洲精品av在线| 乱人视频在线观看| 免费看光身美女| 狠狠狠狠99中文字幕| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 啪啪无遮挡十八禁网站| 久久香蕉精品热| 日本一二三区视频观看| 免费观看在线日韩| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲精品亚洲一区二区| 99热这里只有是精品在线观看| 亚洲真实伦在线观看| aaaaa片日本免费| 亚洲精品一区av在线观看| 久久精品国产亚洲网站| 国产 一区精品| 老司机福利观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 99久久成人亚洲精品观看| 高清日韩中文字幕在线| 精品国内亚洲2022精品成人| 99在线人妻在线中文字幕| 国产精品野战在线观看| 偷拍熟女少妇极品色| 国产免费男女视频| 夜夜爽天天搞| 亚洲第一区二区三区不卡| 一本一本综合久久| 亚洲 国产 在线| 亚洲人成伊人成综合网2020| 搡老岳熟女国产| 精品久久久久久成人av| 国产精品免费一区二区三区在线| 日日夜夜操网爽| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 黄色欧美视频在线观看| 少妇的逼好多水| 久久久久久久久中文| 俄罗斯特黄特色一大片| 色综合色国产| 免费观看的影片在线观看| 免费在线观看影片大全网站| 在线看三级毛片| 国产一区二区三区av在线 | 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产 一区精品| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 亚洲av.av天堂| 精品久久久噜噜| 精品久久久久久久久av| 韩国av一区二区三区四区| 欧美日韩乱码在线| 在线观看66精品国产| 亚洲四区av| 国产乱人视频| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 黄色女人牲交| 国产精品电影一区二区三区| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 不卡视频在线观看欧美| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 可以在线观看毛片的网站| 国产亚洲91精品色在线| 欧美日本视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 一个人看的www免费观看视频| 99riav亚洲国产免费| 1000部很黄的大片| 日本黄色片子视频| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 日本一本二区三区精品| or卡值多少钱| 在线国产一区二区在线| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 联通29元200g的流量卡| 免费电影在线观看免费观看| 特大巨黑吊av在线直播| av天堂在线播放| 麻豆成人午夜福利视频| 久久精品91蜜桃| www.www免费av| 伦理电影大哥的女人| 一夜夜www| 在线观看舔阴道视频| 欧美一区二区国产精品久久精品| 欧美一级a爱片免费观看看| 高清日韩中文字幕在线| 日本三级黄在线观看| 少妇丰满av| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 1000部很黄的大片| 99久久精品国产国产毛片| 久久香蕉精品热| videossex国产| .国产精品久久| 精品久久久久久久末码| 伦理电影大哥的女人| 欧美成人性av电影在线观看| 赤兔流量卡办理| 成年女人永久免费观看视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 黄色视频,在线免费观看| 少妇高潮的动态图| 亚洲最大成人手机在线| 国产精品福利在线免费观看| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 一区二区三区四区激情视频 | 国产高清不卡午夜福利| 熟女人妻精品中文字幕| 午夜福利欧美成人| 成人综合一区亚洲| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲中文字幕日韩| 很黄的视频免费| 少妇丰满av| 中文字幕久久专区| 国产伦人伦偷精品视频| 动漫黄色视频在线观看| 欧美丝袜亚洲另类 | 免费人成在线观看视频色| 国产精品女同一区二区软件 | 国产成人av教育| 老司机深夜福利视频在线观看| 18禁在线播放成人免费| 一级黄色大片毛片| 三级毛片av免费| avwww免费| 精品一区二区三区av网在线观看| 一级毛片久久久久久久久女| 精品福利观看| 毛片一级片免费看久久久久 | 日韩欧美一区二区三区在线观看| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产一区二区在线观看日韩| 极品教师在线视频| 男人舔女人下体高潮全视频| 人妻久久中文字幕网| 草草在线视频免费看| 国产精品久久电影中文字幕| 一a级毛片在线观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 村上凉子中文字幕在线| 国产单亲对白刺激| 国产男靠女视频免费网站| 亚洲欧美激情综合另类| 免费看a级黄色片| 两人在一起打扑克的视频| 日本五十路高清| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 日韩欧美国产一区二区入口| 久久精品国产亚洲网站| 2021天堂中文幕一二区在线观| aaaaa片日本免费| 午夜福利18| 老司机福利观看| 草草在线视频免费看| 午夜久久久久精精品| 国产精品,欧美在线| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲精品国产成人久久av| 国产伦在线观看视频一区| 精品久久久久久久末码| 久久久午夜欧美精品| av黄色大香蕉| 欧美一区二区亚洲| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 丰满的人妻完整版| 国产亚洲精品av在线| 俺也久久电影网| 午夜福利18| 亚洲在线自拍视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 国内精品美女久久久久久| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产黄a三级三级三级人| 白带黄色成豆腐渣| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 国产精品久久久久久精品电影| 中文字幕高清在线视频| a在线观看视频网站| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 亚洲人与动物交配视频| 国产高清激情床上av| 日韩欧美在线乱码| a在线观看视频网站| 国产一区二区三区av在线 | 老师上课跳d突然被开到最大视频| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 中国美白少妇内射xxxbb| 一区二区三区四区激情视频 | 无遮挡黄片免费观看| 国产v大片淫在线免费观看| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 国产精品一区二区免费欧美| 久久久久久大精品| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 亚洲av熟女| 在线天堂最新版资源| 毛片一级片免费看久久久久 | 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 成人一区二区视频在线观看| 免费大片18禁| 国产精品国产高清国产av| 性色avwww在线观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| aaaaa片日本免费| 搡老岳熟女国产| av黄色大香蕉| 色哟哟·www| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 免费搜索国产男女视频| 免费观看在线日韩| 99热6这里只有精品| 日韩中字成人| 国产大屁股一区二区在线视频| 少妇的逼好多水| 国产精品99久久久久久久久| 国产精品久久久久久av不卡| 身体一侧抽搐| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 3wmmmm亚洲av在线观看| 老女人水多毛片| 欧美性猛交黑人性爽| 不卡视频在线观看欧美| 午夜老司机福利剧场| 欧美一区二区精品小视频在线| 又爽又黄无遮挡网站| 免费av毛片视频| 亚洲人成网站高清观看| 一级毛片久久久久久久久女| 国产精品综合久久久久久久免费| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 国产亚洲精品久久久com| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 成人无遮挡网站| 亚洲国产精品sss在线观看| 波多野结衣巨乳人妻| 嫁个100分男人电影在线观看| 久久精品国产自在天天线|