左氧氟沙星初治慢性胃炎并Hp陽性的臨床療效及胃黏膜左氧氟沙星濃度與Hp根除的關(guān)系

陳剛

[摘要] 目的 探討左氧氟沙星治療慢性胃炎并幽門螺桿菌感染患者的有效方案，并分析影響Hp根除率的相關(guān)因素。 方法 選擇確診為左氧氟沙星方案初次治療慢性胃炎并Hp陽性患者164例為研究對象，隨機分為7 d方案組（85例）和10 d方案組（79例），7 d方案組采用左氧氟沙星三聯(lián)方案治療，療程7 d，10 d方案組療程10 d，比較兩組患者的臨床癥狀緩解率、Hp根治率、胃黏膜左氧氟沙星濃度，并分析其他可能影響左氧氟沙星根治方案Hp根除率的相關(guān)因素。 結(jié)果 7 d方案組和10 d方案組Hp根除率以及癥狀緩解率沒有顯著差異（P>0.05）?；颊忒煶探Y(jié)束后4～8周14C尿素呼氣實驗結(jié)果，131例Hp根除成功，33例Hp根除失敗。不同方案患者胃黏膜左氧氟沙星濃度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。成功者胃黏膜左氧氟沙星濃度顯著高于根除失敗者（P<0.01）。 結(jié)論 左氧氟沙星方案初治慢性胃炎并Hp陽性患者7 d療程方案與10 d療程方案Hp根除率相似，且延長治療時間并不能顯著增加患者胃黏膜左氧氟沙星濃度，而患者胃黏膜左氧氟沙星濃度與Hp的根除率密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 左氧氟沙星；幽門螺桿菌；胃炎；根除率

[中圖分類號] R573.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）34-0115-04

幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）是一種微需氧菌，頂端有鞭毛，呈螺旋形，為革蘭陰性菌，可定植在胃黏膜。WHO將幽門螺桿菌列為Ⅰ類致癌因子。據(jù)統(tǒng)計，2001～2004年，我國幽門螺桿菌的感染率高達42%～90%，并且有上升的趨勢。Hp與消化性潰瘍、慢性胃炎、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤以及胃癌等多種胃部疾病有關(guān)[1]。2012年井岡山會議提出，以上疾病患者以及有胃癌家族史的患者需要進行Hp根治治療。根治Hp對根治消化性潰瘍、慢性胃炎癥狀、預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)、預(yù)防癌變等均具有重要的臨床意義[2]。Hp根除失敗的因素包括根除療程、藥物耐藥、患者依從性等。隨著標準Hp根除治療方案在臨床上的廣泛應(yīng)用，抗生素的耐藥率在逐漸上升，影響了Hp的根治率。目前，左氧氟沙星三聯(lián)方案逐漸用于Hp陽性患者初治，本研究回顧性分析左氧氟沙星方案初次治療慢性胃炎伴Hp陽性患者的臨床資料，分析影響Hp根除率的相關(guān)因素。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2013年12月在接受左氧氟沙星方案初次治療的慢性胃炎并Hp陽性患者164例為研究對象，采用前瞻性研究，所有納入研究的患者知情同意參加本研究。所有患者明確診斷為慢性胃炎，并經(jīng)14C尿素呼氣試驗診斷為Hp感染。其中男73例，女91例，年齡21～65歲。納入標準：①確診為慢性胃炎伴Hp感染，需進行Hp根除治療；②年齡18～70歲；③初次Hp根除治療；④納入研究時近2周未用任何藥物治療。排除標準：①治療前2周內(nèi)接受過根除治療的患者，或者對藥物過敏的患者，或者接受本研究任一藥物治療的患者；②胃大部切除術(shù)史患者；③妊娠或哺乳期患者；④近3個月內(nèi)使用過導(dǎo)致胃黏膜損害藥物的患者；⑤正參與其他藥物治療臨床試驗的患者；⑥合并其他系統(tǒng)嚴重疾病的患者；⑦患有精神病或者神經(jīng)官能癥患者?；颊甙l(fā)生以下情況則終止根除治療：①治療期間病情惡化或者發(fā)生嚴重的并發(fā)癥；②出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應(yīng)不能繼續(xù)服藥；③治療期間出現(xiàn)其他干擾本研究繼續(xù)的患者以及失訪者。所有患者隨機分為7 d方案組和10 d方案組。7 d方案組共85例，10 d方案組共79例，兩組患者的性別比、平均年齡、吸煙、飲酒等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方案

164例患者中85例采用左氧氟沙星三聯(lián)7 d方案，79例采用左氧氟沙星三聯(lián)10 d方案。7 d方案：左氧氟沙星（廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠，100 mg×20片，國藥準字H20057797）500 mg/次，每天1次，埃索美拉唑（阿斯利康制藥有限公司，20 mg×7片，國藥準字H20046379）20 mg/次，每天2次，早晚飯前30 min口服，阿莫西林（深圳高卓藥業(yè)有限公司，0.25 g×50粒，國藥準字H44021345）1 000 mg/次，每天2次，療程7 d。10 d方案：用法用量同7 d方案，但療程為10 d。

1.3 療效評價方法

1.3.1 Hp根除標準 13C或14C尿素呼吸實驗陰性，胃體以及胃竇部位取材快速尿素酶實驗為陰性，糞便總Hp抗原陰性。符合以上任何1項就判斷Hp根除成功。本次納入研究的患者在療程結(jié)束后4～8周采用14C尿素呼氣實驗判斷Hp根除情況。

1.3.2主要觀察癥狀指標 主要觀察的癥狀包括上腹部脹、痛、惡心、嘔吐、反酸、噯氣。分別在治療前和療程結(jié)束后對患者進行隨訪評價癥狀體征改善情況。評分標準：無癥狀為0分；經(jīng)提醒后回憶有癥狀出現(xiàn)為1分；癥狀明顯，但是不影響日常工作和生活為2分；癥狀明顯，并且影響到日常生活和工作，需要休息為3分。癥狀緩解判斷標準[3]：療程結(jié)束后，患者癥狀消失或者程度減輕1分及以上者。

1.3.3胃黏膜組織左氧氟沙星濃度監(jiān)測 療程結(jié)束后第1天行胃鏡檢查，取胃竇部黏膜標本檢測胃黏膜組織左氧氟沙星濃度，比較不同治療方案胃黏膜組織左氧氟沙星濃度以及根除成功患者與失敗患者胃黏膜組織左氧氟沙星濃度。胃黏膜組織左氧氟沙星濃度監(jiān)測方法：標本生理鹽水沖洗，吸干，稱重，研磨勻漿，按照1：9生理鹽水稀釋黏膜勻漿，低溫離心，5 000轉(zhuǎn)/min，10 min，取上清，加等體積的三氯乙酸，沉底蛋白，渦旋2 min，12 000轉(zhuǎn)/min離心10 min，留上清，備用分析。采用HPLC法測定胃黏膜左氧氟沙星濃度。左氧氟沙星標準品由Sigma公司提供。高效液相色譜儀為美國 Agilent。endprint

1.3.4不良反應(yīng) 隨訪患者在治療期間出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)，并及時采取相應(yīng)的措施。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS12.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效分析

見表2。7 d方案組和10 d方案組Hp根除率以及癥狀緩解率沒有顯著差異（P>0.05）。

2.2胃黏膜左氧氟沙星濃度HPLC結(jié)果

2.2.1制備胃黏膜左氧氟沙星濃度HPLC法標準曲線 左氧氟沙星出峰時間為3.712 min。胃黏膜左氧氟沙星標準溶液濃度與峰面積直線性相關(guān)的濃度分別為0.2、0.4、0.8、1.2、1.6、2.0 μg/mL。以標準溶液濃度為橫坐標，峰面積為縱坐標，制備標準曲線，見圖1。

2.2.2 Hp根除成功患者與失敗患者胃黏膜左氧氟沙星濃度比較 患者療程結(jié)束后4～8周14C尿素呼氣實驗結(jié)果，131例患者Hp根除成功，33例患者Hp根除失敗。7 d方案組胃黏膜左氧氟沙星濃度（5.8±1.3）μg/g，10 d方案組胃黏膜左氧氟沙星濃度為（6.0±1.5）μg/g，不同方案患者胃黏膜左氧氟沙星濃度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.3影響Hp根除率相關(guān)因素分析

見表3。根除成功患者胃黏膜左氧氟沙星濃度顯著高于根除失敗患者（P<0.01）。不同治療方案、性別、年齡、吸煙、飲酒等與患者的Hp根除率沒有顯著相關(guān)性（P>0.05）。

2.4 不良反應(yīng)

14例患者發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，主要為口苦、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、頭暈、乏力等，未影響治療。其中7 d方案患者6例，10 d方案患者8例，兩種治療方案沒有顯著差異（P>0.05）。

3討論

1982年澳大利亞學(xué)者馬歇爾觀察到胃黏膜中存在的幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）與慢性胃病的發(fā)病有關(guān)。1994年世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究機構(gòu)將幽門螺桿菌定為Ⅰ類致癌原。幽門螺桿菌是一種單極、多鞭毛、末端鈍圓、螺旋形彎曲的細菌，在胃黏膜上皮細胞表面多呈現(xiàn)螺旋狀或弧形。幽門螺桿菌屬于微需氧菌，在大氣或絕對厭氧的環(huán)境下不能生長。幽門螺桿菌的傳染性極強，人是Hp的唯一傳染源。有效根治Hp感染才能徹底治愈反復(fù)發(fā)作的胃病，并預(yù)防惡變[4，5]。美國國立衛(wèi)生研究院提出常見的胃炎疾病大多由幽門螺桿菌感染導(dǎo)致，因此在治療過程應(yīng)加入抗生素。Hp感染是消化性潰瘍、慢性活動性胃炎、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤以及胃癌的主要致病因素。超過90%的十二指腸潰瘍以及80%的胃潰瘍是因幽門螺桿菌感染所致?？股氐闹委煼椒ū蛔C實能夠根治胃潰瘍等疾病。幽門螺桿菌感染增加十二指腸和胃潰瘍的風(fēng)險。幽門螺桿菌感染者大約1/6發(fā)生消化性潰瘍?？褂拈T螺桿菌感染治療可加速潰瘍愈合，降低潰瘍復(fù)發(fā)率。單用抗幽門螺桿菌藥物也能有效治愈胃和十二指腸潰瘍。幽門螺桿菌致胃癌的機制可能是細菌的代謝產(chǎn)物直接導(dǎo)致黏膜發(fā)生轉(zhuǎn)化，與病毒的致病機制相似，幽門螺桿菌的DNA部分片段轉(zhuǎn)移入了宿主細胞而導(dǎo)致轉(zhuǎn)化，幽門螺桿菌導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，本身具有基因毒性作用。慢性胃病包括慢性胃炎和潰瘍病。我國慢性胃炎的發(fā)病率超過60%，潰瘍病的發(fā)病率約10%左右。近年來發(fā)現(xiàn)Hp感染還與心血管疾病、貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等疾病相關(guān)[6]。

體外實驗時幽門螺桿菌對許多抗菌藥均較敏感，但是在體內(nèi)用藥效果卻并不令人滿意。幽門螺桿菌寄生的位置主要是胃黏膜上皮細胞表面。注射給藥不能發(fā)揮作用，經(jīng)口服給藥時因胃酸環(huán)境、黏液層屏障作用以及胃的不斷排空作用，導(dǎo)致藥效大大受到限制。而長期應(yīng)用抗生素可導(dǎo)致嚴重的副作用以及耐藥菌株的產(chǎn)生。目前的治療方案不提倡用單一抗菌藥物治療，效果較差，易產(chǎn)生耐藥性，國際上多采用三聯(lián)療法，副作用少，患者耐受較好，并且從經(jīng)濟上容易承受[7]。三聯(lián)方案中質(zhì)子泵抑制劑能抑制胃酸的分泌，從而升高pH值，為抗生素提供更好的環(huán)境，減少其化學(xué)降解，增加抗生素藥物濃度，增加其抗Hp的藥物作用。因此三聯(lián)方案主要是質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合兩種抗生素。標準的三聯(lián)方案是質(zhì)子泵抑制劑+阿莫西林（甲硝唑）+克拉霉素[8]。但是近年來采用標準三聯(lián)方案對Hp的根除率在逐漸下降，而延長療程對療效的提高也有限。

影響Hp根除率的因素較多，抗生素耐藥是主要的原因之一，尤其是隨著標準三聯(lián)方案在臨床上的廣泛應(yīng)用，克拉霉素、甲硝唑的耐藥率越來越高[9，10]。左氧氟沙星是喹諾酮類抗生素，抗菌強度是氧氟沙星的兩倍，屬于殺菌抗生素。左氧氟沙星既往多用于胃腸道感染、泌尿系感染等，具有較高的安全性和良好的臨床療效。既往左氧氟沙星三聯(lián)方案主要用于Hp根除失敗的患者，隨著標準三聯(lián)方案對Hp根除率的下降，含左氧氟沙星的三聯(lián)方案逐漸被用于Hp感染初次治療。付曲波[11]研究顯示，埃索美拉唑、左氧氟沙星與奧硝唑三聯(lián)方案治療Hp陽性慢性胃炎總有效率為91.7%，顯著高于埃索美拉唑、阿莫西林與克拉霉素三聯(lián)方案的70.83%。劉玉山[12]研究結(jié)果顯示雷貝拉唑聯(lián)合左氧氟沙星三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌根治率為92%，顯著高于單用雷貝拉唑?qū)φ战M的62%。

目前臨床上左氧氟沙星三聯(lián)初治慢性胃炎并Hp陽性的療程主要有7 d療程和10 d療效。在本次研究中，10 d療程的癥狀緩解率和Hp根除率稍高于7 d療程，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。提示在臨床治療中，采用左氧氟沙星三聯(lián)根除Hp治療，7 d療法的臨床與10 d的臨床療效相似，因此一般情況下可采用7 d療程，不用延長療程，在一定程度上可以增加患者的服藥依從性，減少耐藥菌產(chǎn)生，減輕患者經(jīng)濟負擔(dān)。在療程結(jié)束后，對患者胃黏膜左氧氟沙星濃度進行檢測，結(jié)果顯示，7 d方案組和10 d方案組患者胃黏膜左氧氟沙星濃度沒有顯著差異，說明延長治療時間并不能增加患者胃黏膜左氧氟沙星濃度。而對影響患者Hp根除率的因素中，根除成功患者胃黏膜左氧氟沙星濃度顯著高于根除失敗患者，提示胃黏膜左氧氟沙星濃度與左氧氟沙星方案初治Hp陽性慢性胃炎患者Hp的根除率密切相關(guān)，濃度越高，根除率越高。說明增加患者胃黏膜左氧氟沙星濃度能夠提高Hp根除率，但是延長治療時間并不能顯著增加胃黏膜左氧氟沙星濃度。因此如何能夠有效增加胃黏膜左氧氟沙星濃度，從而提高Hp的根除率，還需要在今后的工作中進行探索?；颊吣挲g、性別、吸煙史、飲酒史等對患者Hp根除率沒有顯著差異。endprint

綜上所述，左氧氟沙星方案初治慢性胃炎并Hp陽性患者7 d療程方案與10 d療程方案的Hp根除率相似，并且延長治療時間，并不能顯著增加患者胃黏膜左氧氟沙星濃度，而患者胃黏膜左氧氟沙星濃度與Hp的根除率密切相關(guān)。

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（收稿日期：2014-08-26）endprint