抗栓藥物的研究進(jìn)展*

羅文蘋，羅素新

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016)

·特約稿·

抗栓藥物的研究進(jìn)展*

羅文蘋，羅素新

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016)

抗栓藥物是防治心血管疾病的基石，包括抗血小板藥物和抗凝藥物兩大類。近年來，新型抗栓藥物不斷發(fā)展，并得到指南推薦。該文旨在總結(jié)臨床常用的抗栓藥物及新型抗栓藥物的作用機(jī)制及特點(diǎn)，為臨床藥師和臨床醫(yī)師的醫(yī)療工作提供參考。

抗血小板藥物；抗凝藥物；心血管疾病

近年來，心血管疾病已成為人類健康的主要威脅，其發(fā)生發(fā)展與動(dòng)脈粥樣斑塊破裂、血栓形成及血栓栓塞等因素密切相關(guān)。因此，抗栓藥物成為防治心血管疾病的重要基石。隨著新型抗栓藥物的不斷涌現(xiàn)，臨床藥師和臨床醫(yī)師掌握每種抗栓藥物的作用機(jī)制、特點(diǎn)、性能和適應(yīng)證等對(duì)于合理選擇抗栓藥物具有重要的意義。

1 抗血小板藥物

高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥及吸煙等危險(xiǎn)因素可以導(dǎo)致動(dòng)脈血管內(nèi)皮損傷，血液中脂質(zhì)沉積于血管內(nèi)膜下，形成動(dòng)脈粥樣斑塊。隨著年齡的增長(zhǎng)斑塊逐漸增長(zhǎng)，血管腔狹窄逐漸加重，從無癥狀到引起相應(yīng)的臨床癥狀。早期可表現(xiàn)為穩(wěn)定性心絞痛、間歇性跛行。當(dāng)斑塊破潰或產(chǎn)生裂隙時(shí)，血小板迅速粘附于暴露的血管內(nèi)皮下組織，通過血栓素A2、凝血因子Ⅱ、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)等受體通道激活，經(jīng)過一系列內(nèi)在反應(yīng)，最終激活血小板上的凝血因子Ⅰ結(jié)合位點(diǎn)，即糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，激活的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合并最終引起血小板的聚集和血栓形成，此時(shí)可表現(xiàn)為急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)、缺血性卒中、肢體缺血壞死等癥狀。由此可見，激活的血小板是ACS血栓形成的核心。根據(jù)阻斷的激活通道不同，抗血小板藥物分為以下幾種類型。

1.1 環(huán)氧酶抑制藥 臨床上最常用的是阿司匹林。其主要通過抑制環(huán)氧酶阻礙花生四烯酸向血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)轉(zhuǎn)化，后者是血小板聚集的強(qiáng)誘導(dǎo)劑。阿司匹林口服后經(jīng)腸道完全吸收，半衰期為2～15 h，作用強(qiáng)度及部位呈劑量依賴性[1]，通過腎臟排泄。阿司匹林常用于冠心病、急性血栓的防治，與ADP受體拮抗藥聯(lián)合使用可以顯著減少支架后血栓形成。冠心病患者推薦劑量為75～100 mg·d-1，常見的不良反應(yīng)有出血、胃腸道反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)等。在使用時(shí)需要注意，阿司匹林禁用于有活動(dòng)性消化性潰瘍患者，在肝功能不全、血小板減少或與抗凝藥物聯(lián)用時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，外科手術(shù)前需先停藥7～10 d。

1.2 ADP受體拮抗藥

1.2.1 氯吡格雷 氯吡格雷是第2代ADP受體拮抗藥，屬于噻吩并吡啶類藥物，口服后通過肝臟細(xì)胞色素酶P450(CYP)轉(zhuǎn)化為活性代謝物，不可逆地與P2Y12受體結(jié)合，阻止血小板的聚集。另可減少有功能的ADP受體的數(shù)量并抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。氯吡格雷半衰期約8 h，標(biāo)準(zhǔn)劑量75 mg·d-1服用3 d后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，300 mg負(fù)荷劑量能夠在3 h內(nèi)完全達(dá)到抗血小板效果。氯吡格雷常見的不良反應(yīng)有出血、胃腸道反應(yīng)。盡管血小批TXA2與氯吡格雷的藥動(dòng)學(xué)存在相互影響，但血小板TXA2仍是預(yù)防抗血小板藥物消化道損傷的首選。根據(jù)對(duì)CYP2C19親和性不同，應(yīng)避免使用奧美拉唑、埃索美拉唑。

1.2.2 替格瑞洛 替格瑞洛為環(huán)戊基三唑嘧啶類制劑，與氯吡格雷不同，替格瑞洛無需肝臟代謝而直接作用于ADP受體，起效更迅速，且抗血小板作用可逆?？诜蠹s30 min起效，作用持續(xù)3～4 d，停藥后作用消除較快，方便外科手術(shù)。負(fù)荷劑量180 mg能在30 min內(nèi)迅速發(fā)揮抗血小板作用，維持劑量為90 mg，bid。血小板功能提示不管是負(fù)荷劑量抑或維持劑量，替格瑞洛對(duì)血小板功能抑制率均顯著高于氯吡格雷[2]。大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究PLATO研究對(duì)比了替格瑞洛和氯吡格雷用于ACS患者預(yù)防心血管事件的長(zhǎng)期療效，研究結(jié)果提示替格瑞洛預(yù)防心血管事件的療效顯著優(yōu)于氯吡格雷，二者安全性相似[3]。替格瑞洛最常見的藥物不良反應(yīng)是呼吸困難，皮下出血，瘀斑和鼻出血，發(fā)生率高于氯吡格雷。需要注意的是因聯(lián)合用藥可導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，替格瑞洛片禁止與強(qiáng)效CYP3A4抑制藥聯(lián)用。

1.3 血小板膜糖蛋白(platelet glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥 GPⅡb/Ⅲa受體通路是血栓形成的最后步驟，因此GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥是當(dāng)今作用最強(qiáng)的抗血小板藥物，臨床常用藥物包括阿昔單抗、埃替巴肽、替羅非班等，常用于持續(xù)性缺血或高?；颊呒皽?zhǔn)備行PCI的患者，目前這些藥物僅能從靜脈或冠狀動(dòng)脈給藥。

2 傳統(tǒng)抗凝藥物

血液凝固過程一般分為內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑(其中包括凝血的共同途徑)，兩條凝血途徑的主要區(qū)別在于啟動(dòng)方式及參加的凝血因子不同，結(jié)果形成兩條不同的凝血因子X激活通路?？鼓幬飶母鱾€(gè)途徑阻斷上述凝血途徑，可用于預(yù)防和治療栓塞性腦卒中、心腔內(nèi)附壁血栓形成、靜脈血栓栓塞癥(venous thrombo embolism，VTE)，包括肺動(dòng)脈栓塞(pulmonary embolism，PE)和肢體深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)等，傳統(tǒng)的抗凝藥物包括華法林和肝素。

2.1 華法林 華法林為口服維生素K拮抗藥，主要抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，同時(shí)還可以抑制抗凝蛋白調(diào)制素C和S的羧化作用，故抗凝作用強(qiáng)。華法林需等待已合成的凝血因子耗竭后方能起效，故服用后需36～72 h起效，半衰期長(zhǎng)達(dá)36～42 h。華法林可用于預(yù)防心房顫動(dòng)(房顫)以及瓣膜置換術(shù)后血栓形成，預(yù)防和治療VTE。華法林易與多種食物藥物發(fā)生相互作用，治療窗狹窄，出血風(fēng)險(xiǎn)高，使用時(shí)需頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international standard ratio，INR)，個(gè)體差異明顯，這些特點(diǎn)都限制它的臨床使用。

華法林的使用多是依靠臨床經(jīng)驗(yàn)，一般推薦華法林初始劑量為3 mg，對(duì)老年、肝功能不全、高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者初始劑量應(yīng)降低，不推薦使用初始沖擊量，否則可能使蛋白C活性下降，造成一過性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致并發(fā)血栓。常規(guī)服藥以后3 d監(jiān)測(cè)INR，若INR<1.5，應(yīng)增加0.5 mg·d-1；若INR>1.5，可暫不增加劑量，7 d后再測(cè)定INR；若INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可增加1 mg·d-1。服用華法林時(shí)需要頻繁監(jiān)測(cè)INR值，監(jiān)測(cè)的頻率應(yīng)為第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后(連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍)，每4周查1次INR。使用華法林時(shí)常見的不良反應(yīng)是出血，最常見的是鼻出血，可給予維生素K1對(duì)癥治療。

2.2 肝素 肝素是非選擇性的間接凝血酶抑制藥，臨床使用廣泛，分為普通肝素和低分子肝素兩種制劑，二者比較見表1。普通肝素通過與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，增強(qiáng)后者對(duì)凝血酶的中和作用，加速凝血酶的失活，同時(shí)滅活凝血因子Ⅱa、Ⅻa、Ⅺa、Ⅹa、Ⅸa，對(duì)內(nèi)外源凝血途徑均有抑制作用。低分子肝素是普通肝素的短鏈劑，與普通肝素相比，低分子肝素只能結(jié)合抗凝血酶Ⅲ，對(duì)Ⅹa因子抑制作用更強(qiáng)，而對(duì)其他凝血因子影響較小，具有更高的生物利用度和安全性，無需監(jiān)測(cè)活化部分凝血時(shí)間(activeated partial thromboplastin time，APTT)。普通肝素和低分子肝素均有發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少(heparin induced thrombocytopenia，HIT)的風(fēng)險(xiǎn)，但普通肝素風(fēng)險(xiǎn)更高，常見的不良反應(yīng)為出血，可用魚精蛋白中和。

2.2.1 低分子肝素鈣 低分子肝素鈣具有高抗因子Ⅹa和Ⅱa因子活性(約3.2：1)，皮下注射后生物利用度近100%，3 h達(dá)血藥濃度峰值，半衰期為2.2～3.6 h，常規(guī)劑量為0.4 mL，q12h，總治療時(shí)間一般不超過6 d。常用于預(yù)防和治療靜脈血栓性疾病，不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波型心肌梗死急性期。與肝素鈉相比，低分子肝素鈣中的鈣鹽較鈉鹽更適合用于心腎功能不全的患者，耐受性良好。

2.2.2 肝素鈉 肝素鈉為普通肝素制劑，皮下、肌內(nèi)或靜脈注射吸收良好。靜脈滴注給予負(fù)荷劑量可立即發(fā)揮抗凝效應(yīng)，否則起效時(shí)間取決于滴速。皮下注射一般在20～60 min內(nèi)起效，有個(gè)體差異。靜脈注射后半衰期為1～6 h，與用量有相關(guān)性。肝素鈉主要通過與內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞結(jié)合被滅活，腎臟排泄。常見的藥物不良反應(yīng)包括出血、血小板減少、骨質(zhì)疏松，較低分子肝素發(fā)生率更高。

表1 普通肝素和低分子肝素兩種制劑的比較

3 新型口服抗凝藥

上述的抗凝藥物已在臨床廣泛使用，但均有其不足。近年來，起效快、安全性高、無需常規(guī)監(jiān)測(cè)的新型口服抗凝藥物不斷涌現(xiàn)，為臨床提供了更為有效、方便、安全的選擇。

3.1 達(dá)比加群酯 達(dá)比加群酯為一強(qiáng)效、可逆的直接凝血酶抑制藥，本身無抗凝活性，口服后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為有活性的達(dá)比加群。其抗凝作用強(qiáng)，對(duì)游離和與血栓結(jié)合的凝血酶均有抑制作用?？诜?～2 h達(dá)血漿峰值，半衰期為12～17 h，80%經(jīng)腎臟排泄。RE-MODEL、RE-MOBILIZE、RE-NOVATE 3項(xiàng)研究均為達(dá)比加群酯針對(duì)全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE一級(jí)預(yù)防的Ⅲ期研究，研究顯示達(dá)比加群酯減少深靜脈血栓形成及相關(guān)死亡率的療效與伊諾肝素類似，二者出血的發(fā)生率相似[4-6]。RE-LY研究比較了達(dá)比加群酯和華法林用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者腦卒中和體循環(huán)栓塞事件的有效性[7]。該研究共納入患者18 113例，結(jié)果顯示，口服達(dá)比加群酯150 mg，bid，較華法林可顯著減少腦卒中和全身性栓塞發(fā)生率，而大出血和致死性出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？诜_(dá)比加群酯110 mg，bid，預(yù)防卒中和系統(tǒng)栓塞的療效與華法林作用相當(dāng)，但可以顯著減少大出血、致死性出血和顱內(nèi)出血的發(fā)生率。然而，達(dá)比加群酯尚且存在一些不足，如缺乏特異性拮抗藥，因藥物大部分通過腎臟代謝，對(duì)于腎功能不全的患者需要減量或禁用。雖然不經(jīng)CYP系統(tǒng)代謝，與大多數(shù)食物、藥物相互影響小，但是作為P-糖蛋白的底物，達(dá)比加群酯可受作用于P-糖蛋白的藥物影響，如胺碘酮、利福平、克拉霉素等。

3.2 利伐沙班 利伐沙班是全球第一個(gè)口服直接抑制凝血因子Xa藥，抑制游離和結(jié)合的Ⅹa因子，阻止凝血因子Ⅰ向纖維蛋白轉(zhuǎn)化，同時(shí)還可以減少凝血酶的生成[8]?？诜?～4 h達(dá)血漿峰值，半衰期為3.2～9.1 h，老年患者半衰期延長(zhǎng)至11～13 h，1/3以藥物原型由腎臟排泄，另外2/3經(jīng)肝臟代謝。除在冠心病二級(jí)預(yù)防的ATLAS ACS 2-TIMI 51研究中，利伐沙班顯示出血風(fēng)險(xiǎn)略高于安慰藥以外，多項(xiàng)大型臨床研究，如骨關(guān)節(jié)術(shù)后預(yù)防VTE形成的RECORD系列研究[9-13]，治療VTE的EINSTEIN研究及非瓣膜性房顫的ROCKET AF研究證實(shí)使用利伐沙班發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)與伊諾肝素及華法林相似[14-15]。同樣，缺乏特異性拮抗藥也是利伐沙班的不足之處。其他不足包括除了不能與強(qiáng)效CYP3A4抑制藥聯(lián)用外，利伐沙班同時(shí)與糖蛋白P抑制藥相互作用，且對(duì)肝臟有一定影響。

3.3 阿哌沙班 阿哌沙班為凝血因子Ⅹa抑制藥，其作用具有高效性和選擇性。阿哌沙班口服后主要經(jīng)上消化道吸收，3～4 h達(dá)血藥峰濃度，給藥約3 d后達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，終末半衰期約12 h，容易清除。主要以原型藥物經(jīng)膽汁和隨尿排泄，腎臟清除約占總清除的27%，而且阿哌沙班不會(huì)產(chǎn)生具有藥理學(xué)活性的人體特異的代謝產(chǎn)物或循環(huán)代謝產(chǎn)物，因此預(yù)期不會(huì)產(chǎn)生未知的嚴(yán)重不良事件[16]。阿哌沙班的血藥濃度受種族、食物、年齡、性別、體質(zhì)量、肝損傷影響小，因此在這些患者中使用無需調(diào)整劑量，使用非常方便，是目前較為理想的新型抗凝藥。

ARISTOTLE試驗(yàn)和AVERROES試驗(yàn)均為阿哌沙班對(duì)房顫患者卒中預(yù)防的Ⅲ期研究[17-18]。試驗(yàn)分別對(duì)比了華法林及阿司匹林，兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果均提示阿哌沙班效果更優(yōu)，且安全性良好。納入3 057例患者的ADVANCE-2研究比較了阿哌沙班與依諾肝素預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成的療效和安全性[19]。結(jié)果表明與皮下注射依諾肝素相比，在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后次日開始服用阿哌沙班2.5 mg，bid，可以有效預(yù)防血栓形成，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。同樣的結(jié)論出現(xiàn)在預(yù)防髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成的ADVANCE-3研究中[20]。

3.4 新型口服抗凝藥物在指南中的地位 新型口服抗凝藥物的地位日趨重要，在近年來的指南中得到體現(xiàn)。2012年《歐洲心臟病學(xué)會(huì)房顫管理指南》將新型口服抗凝藥列為與華法林同一證據(jù)級(jí)別的推薦[21]。ACCP9指出，如拒絕和不能配合注射LMWH或間歇充氣加壓裝置(intermittent pneumatic compression device，IPCD)治療，推薦優(yōu)先應(yīng)用阿哌沙班或達(dá)比加群酯(如阿哌沙班或達(dá)比加群不可獲得，再考慮更換利伐沙班或調(diào)整劑量的維生素K拮抗藥)而非其他的預(yù)防措施(證據(jù)級(jí)別1B)[22]，這也是基于阿哌沙班和達(dá)比加群酯現(xiàn)有的循證學(xué)證據(jù)中表現(xiàn)出來的良好療效和安全性所決定的。目前4種藥物缺乏“頭對(duì)頭”研究，凝血酶抑制藥和凝血因子Ⅹa抑制藥究竟誰更勝一籌還不得而知。但模型和體外數(shù)據(jù)分析顯示，隨著酶稀釋度的增加，凝血因子Ⅹa組凝血時(shí)間延長(zhǎng)較凝血酶組曲線上升更加平緩，提示凝血酶抑制藥的治療窗可能較窄，而將凝血因子Ⅹa抑制藥維持在合適劑量范圍可能比凝血酶抑制藥容易[23]。

4 結(jié)束語

新的抗血小板藥物已經(jīng)顯現(xiàn)出卓越的臨床效果，并獲得廣泛應(yīng)用。理想的抗凝藥應(yīng)該具備以下特點(diǎn)：口服給藥、無食物和藥物間相互作用、固定劑量、無需常規(guī)監(jiān)測(cè)、有拮抗藥、價(jià)格合理等。抗栓是治療各種血栓栓塞性疾病的核心，了解各類抗栓藥物的作用機(jī)制以及新型抗栓藥物的特點(diǎn)才能更好地預(yù)防和治療心血管疾病。

[1] 史旭波，胡大一.阿司匹林的作用機(jī)制及相關(guān)臨床問題[J].臨床薈萃，2008，23(16)：1141-1143.

[2] GURBEL P A，BLIDEN K P，BUTLE R K，et al.Rando-mized double-blind assessment of the onset and offset of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease：the ONSET/OFFSET study[J].Circulation，2009，120(25)：2577-2585.

[3] CANNON C P，HARRINGTON R A，JAMES S.Comparation of ticagrelor with colpidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes(PLATO)：a randomised double-blind study[J].Lancet，2010，375(9711)：283-293.

[4] ERIKSSON B L，DNHL O E，ROEENCHER N，et al.Oral dabigatran etexilate vs.subctltalleous enoxparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement：the RE-MODEL randomized trial[J].J Thromb Hacmost，2007，5(11)：2178-2185.

[5] GINSBERG J S，DAVIDSON B L，COMP P C，et al.Oral throm bin inhibitor or dabigatran etexilate vs North Ameriean enoxapar in regimen for prevention of venous thrombomembolism after knee arthroplasty surgery[J].J Aahroplasty，2009，24 (1)：1-9.

[6] ERIKSSON B L，DAHL O E，ROSENEHER N，et al.Dabi-gatran etexilate for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement：a randonmise double -blined，non-inferiority trial[J].Lancet，2007，370(9591)：949-956.

[7] CONNOLLY S J，EZEKOWITZ M D，YUSUF S，et al.Dabi-gatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2009，361(12)：1139-1151.

[8] MEGA J L，BRAUNWALD E，WIVIOTT S D，et al.Riva-roxaban in patients with a recent acute coronary syndrome[J].N Engl J Med，2012，366(1)：9-19.

[9] PATEL M R，MAHAFFEY K W，GARG J，et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2011，365(10)：883-891.

[10] ERIKSSON B I，BORRIS L C，F(xiàn)RIEDMAN R J，et al.Rivar-oxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358(26)：2765-2775.

[11] KAKKAR A K，BRENNER B，DAHL O E，et al.Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty：a double-blind，randomized controlled trial[J].Lancet，2008，372(9632)：31-39.

[12] LASSEN M R，AGENO W，BORRIS L C，et al.Rivaroxaban versus enoxaparin or thromboprophylaxis after total knee arthroplasty[J].N Engl J Med，2008，358(26)：2776-2786.

[13] TURPIE A G，LASSEN M R，DAVIDSON B L，et al.Riva-roxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty(RECORD4)：a randomised tria[J].Lancet，2009，373(9676)：1673-1680.

[14] BAUERSACHS R，BERKOWITZ S D，BRENNER B，et al.Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism[J].N Engl J Med，2010，363(26)：2499-2510.

[15] PATEL M R，MAHAFFEY K W，GARG J，et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2011，365(10)：883-891.

[16] RAGHAVAN N，F(xiàn)ROST C E，YU Z，et a1.Apixaban meta-bolism and pharmaeokinetics after oral administration to humans[J].Drug Metab Dispos，2009，37(1)：74-81.

[17] GRANGER C B，ALEXANDER J H，MCMURRAY J J，et al.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2011，365(11)：981-992.

[18] CONNOLLY S J，EIKELBOOM J，JOYNER C，et al.Apixa-ban in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2011，364(9)：806-817.

[19] LASSEN M R，RASKOB G E，GALLUS A，et al.Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2)：a randomised double-blind trial[J].Lancet，2010，375(9717)：807-815.

[20] LASSEN M R，GALLUS A，RASKOB G E，et al.Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement[J].N Engl J Med，2010，363(26)：2487-2498.

[21] CAMM A J，LIP G Y，DE CATERINA R，et al.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation：an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation——developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association[J].Europace，2012，14(10)：1385.

[22] FALCK-YTTERY，F(xiàn)RANCIS C W，JOHANSON N A，et al.Prevention of VTE in orthopedic surgery patients：antithrombotic therapy and prevention of thrombosis，9th ed：american college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines[J].Chest，2012，141 (2)：278-325.

[23] TURPIE A G.Oral，direct factor Ⅹa inhibitors in develop-ment for the prevention and treatment of thromboembolic diseases[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27(6)：1238-1247.

DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.001

2015-01-19

2015-03-02

*國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2014CB542402)；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81170112，81270210)；重慶市科委課題項(xiàng)目(CSTC2012jjA10143)；國(guó)家臨床重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)資助項(xiàng)目(財(cái)社[2011]170號(hào))

羅文蘋(1988-)，女，重慶人，住院醫(yī)師，碩士，主要從事心血管內(nèi)科臨床工作。電話：023-89011562，E-mail：316746232@qq.com。

羅素新(1969-)，女，教授，博士，碩士生導(dǎo)師，研究方向：冠心病、高血壓、心律失常等診斷治療及介入治療。電話：023-89011562，E-mail：luosuxin0204@163.com。

R972；R54

A

1004-0781(2015)12-1551-04