3例氯吡格雷抵抗患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

魏安華，顧智淳，李娟，陳博雅，王冉冉

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海 200240； 3.河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450003；4.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院藥劑科，北京 100037)

·臨床藥師交流園地·

3例氯吡格雷抵抗患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

魏安華1，顧智淳2，李娟1，陳博雅3，王冉冉4

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海 200240； 3.河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450003；4.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院藥劑科，北京 100037)

目的探討臨床藥師如何基于藥物基因組學(xué)參與氯吡格雷抵抗患者藥物治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)。方法針對(duì)3例氯吡格雷抵抗患者，通過(guò)測(cè)定氯吡格雷基因多態(tài)性、血栓彈力圖，結(jié)合患者病情、藥物相互作用等因素，臨床藥師為患者制定個(gè)體化抗血小板治療方案，并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)及隨訪。結(jié)果患者在院期間、出院后3，6個(gè)月未出現(xiàn)心源性死亡、支架內(nèi)再狹窄、心肌梗死等主要心血管不良事件，未出現(xiàn)胃腸道不適、出血等不良反應(yīng)事件。結(jié)論臨床藥師參與氯吡格雷抵抗患者的藥物治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)能提高抗血小板藥物療效，避免藥品不良反應(yīng)發(fā)生，確保臨床合理用藥。

氯吡格雷抵抗；基因多態(tài)性；介入治療術(shù)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈；血栓彈力圖；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療已被證實(shí)能夠顯著降低急性冠脈綜合征，尤其是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后患者的主要心血管不良事件。然而，即便規(guī)范接受雙聯(lián)抗血小板治療，仍有部分患者不能達(dá)到預(yù)期效果，被稱為氯吡格雷抵抗[1]。有研究認(rèn)為氯吡格雷抵抗受多種因素影響，包括服藥的依從性、生物利用度、基因多態(tài)性、藥物相互作用等，其中基因多態(tài)性導(dǎo)致的藥物代謝酶CYP2C19失活是最重要的內(nèi)部因素之一，因此，CYP2C19基因型檢測(cè)對(duì)于指導(dǎo)抗血小板藥物個(gè)體化治療具有重要意義[2]。血栓彈力圖可以對(duì)血液中的凝血、血小板聚集、纖溶等變化進(jìn)行全程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，在冠心病抗栓治療、評(píng)估血小板活性和觀察抗血小板聚集效果等方面起著不可替代的作用。COTTON等[2]證實(shí)血栓彈力圖與血小板聚集功能之間具有較好的相關(guān)性，故可通過(guò)血栓彈力圖評(píng)估患者對(duì)阿司匹林及氯吡格雷的反應(yīng)性。本文通過(guò)3例氯吡格雷抵抗患者優(yōu)化抗血小板治療方案的實(shí)例，探索臨床藥師基于藥物基因多態(tài)性開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)，確保用藥有效、安全。

1 病例概況

1.1 病例1 患者，男，58歲。因“急性冠脈綜合征，高血壓病”入院。行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療，術(shù)中示左主干正常，前降支近中段彌漫性狹窄70%，前降支近端彌漫性狹窄90%，伴輕度鈣化，左回旋支長(zhǎng)段彌漫性狹窄95%，第一鈍緣支開(kāi)口至近段狹窄70%，第二鈍緣支開(kāi)口狹窄50%，右冠脈近段管狀狹窄70%，中段局限性狹窄70%，遠(yuǎn)段彌漫性病變伴次全閉塞，診斷為冠脈多支病變，累及回旋支，前降支，右冠脈，成功經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療至右冠脈近段(HELICOS 2.5 mm×38 mm)，冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張術(shù)至前降支近端。術(shù)后給予阿司匹林腸溶片(100 mg，qd，po)和硫酸氫氯吡格雷片(75 mg，qd，po)抗血小板治療。術(shù)后服用氯吡格雷5 d后查血栓彈力圖示：氯吡格雷抑制率為19.4%(正常范圍：40%～90%)，阿司匹林抑制率為97.8%(正常范圍：50%～90%)，同時(shí)，CYP2C19(*2，*3，*17)基因型檢測(cè)示：CYP2C19*1/*2型，臨床藥師基于上述檢測(cè)結(jié)果，結(jié)合患者冠脈情況建議將抗血小板用藥方案調(diào)整為替格瑞洛(90 mg，bid，po)和阿司匹林(100 mg，qd，po)，醫(yī)師采納建議?；颊叱鲈汉?，6個(gè)月隨訪，未出現(xiàn)心源性死亡、支架內(nèi)再狹窄、心肌梗死等主要心血管不良事件，同時(shí)也未出現(xiàn)胃腸道出血、便血等不良反應(yīng)。

1.2 病例2 患者，女，59歲。因“急性冠脈綜合征”入院。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)中示左主干正常，前降支近端狹窄70%～80%，前降支中端局限性狹窄70%，心肌梗死溶栓3級(jí)，回旋支中段管壁不規(guī)則，血管相對(duì)細(xì)小，右冠脈近段完全閉塞，診斷為冠脈兩支病變，成功經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療至右冠脈(PARTNER 2.75 mm×36 mm，PARTNER 3.0 mm×36 mm)。術(shù)后給予阿司匹林腸溶片(100 mg，qd，po)和硫酸氫氯吡格雷片(75 mg，qd，po)抗血小板治療，埃索美拉唑鎂腸溶片(40 mg，qd，po)護(hù)胃治療。術(shù)后服用氯吡格雷5 d查血栓彈力圖示：氯吡格雷抑制率為22.6%(正常范圍：40%～90%)，阿司匹林抑制率為59.9%(正常范圍：50%～90%)，CYP2C19(*2，*3，*17)基因型檢測(cè)示：CYP2C19*2/*2型，臨床藥師結(jié)合上述結(jié)果及患者經(jīng)濟(jì)條件建議調(diào)整血小板用藥方案為氯吡格雷(75 mg，qd，po)、阿司匹林(100 mg，qd，po)、西洛他唑(100 mg，bid，po)、同時(shí)護(hù)胃方案調(diào)整為雷貝拉唑鈉腸溶片(10 mg，qd，po)，醫(yī)師采納建議。3個(gè)月隨訪中患者未出現(xiàn)心血管不良事件和胃腸道不適、出血等不良事件。

1.3 病例3 患者，男，68歲，因“急性冠脈綜合征，陳舊性下壁心肌梗死”入院。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)中示：左主干正常，回旋支中段彌漫性狹窄70%～80%，前降支近中段彌漫性狹窄50%～60%，回旋支近段于第二鈍緣支分叉處狹窄95%，鈍緣支近段狹窄60%，右冠脈開(kāi)口處狹窄50%，右冠脈近段閉塞狹窄100%，皮冠狀動(dòng)脈介入結(jié)果為冠脈多支嚴(yán)重病變，成功經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療至右冠脈(HELICOS 3.5 mm×38 mm)。術(shù)后給予阿司匹林腸溶片(100 mg，qd，po)和硫酸氫氯吡格雷片(75 mg，qd，po)抗血小板治療。術(shù)后服用氯吡格雷5 d查血栓彈力圖示：氯吡格雷抑制率為21.1%(正常范圍：40%～90%)，阿司匹林抑制率為95.7%(正常范圍：50%～90%)，CYP2C19(*2，*3，*17)基因型檢測(cè)示：CYP2C19*1/*2型，ABCB1基因型檢測(cè)示：TT型，臨床藥師結(jié)合上述結(jié)果建議調(diào)整抗血小板用藥方案為替格瑞洛(90 mg，bid，po)和阿司匹林(100 mg，qd，po)，醫(yī)師采納建議。3，6個(gè)月隨訪中患者未出現(xiàn)主要心血管不良事件和胃腸道不適、出血等不良事件。

2 討論

氯吡格雷為前體藥物，需經(jīng)小腸吸收及肝臟細(xì)胞色素P450酶(CYP)代謝轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，其不可逆地抑制二磷酸腺苷受體，從而抑制凝血因子Ⅰ受體(糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體)與凝血因子Ⅰ的結(jié)合，阻止血小板的聚集。在氯吡格雷吸收、代謝和發(fā)揮生物活性整個(gè)過(guò)程中患者遺傳基因多態(tài)性會(huì)影響藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)[3-4]。

氯吡格雷在小腸的吸收受P-糖蛋白的限制，P-糖蛋白可將藥物從細(xì)胞內(nèi)泵到細(xì)胞外，從而直接減少藥物的吸收。編碼P-糖蛋白的ABCB1基因多態(tài)性會(huì)影響氯吡格雷吸收。有研究表明：ABCB1基因頻率在不同人群中存在差異，中國(guó)人群ABCB1 3435C>T基因型頻率與高加索人近似，但比黑人或印度人低[5-6]，而且與攜帶CC型基因的患者相比，攜帶CT或TT型基因型的患者，急性心肌梗死后1年內(nèi)心血管不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)性增加[7]。雖然ABCB1基因型不作為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但與氯吡格雷抗血小板效應(yīng)的發(fā)揮存在密切的聯(lián)系[7]。

氯吡格雷在肝臟代謝分為兩步：第一步是氯吡格雷的噻吩環(huán)被氧化，生成 2-氧-氯吡格雷，受CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6代謝酶催化；第二步受CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19、CYP2C9代謝酶催化生成活性代謝產(chǎn)物。通過(guò)一項(xiàng)1 477例急性冠脈綜合征患者研究可知：CYP2C19基因多態(tài)性與心源性死亡、心肌梗死或卒中的危險(xiǎn)性密切相關(guān)，而其他代謝酶的基因多態(tài)性與這些心血管事件無(wú)關(guān)[8]。CYP2C19基因多態(tài)性存在明顯種族差異，中國(guó)人群CYP2C19功能缺失型基因主要是CYP2C19*2型(30%～50%)和CYP2C19*3(3%～5%)，功能獲得型基因CYP2C19*17頻率僅為1.2%～3%，根據(jù)基因型進(jìn)一步將氯吡格雷代謝類型分為：超快代謝型(UM，CYP2C19*17 /*17) 、快代謝型(EM，CYP2C19*1/*1，*1/*17) 、中間代謝型(IM，CYP2C19*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3) 和弱代謝型(PM，CYP2C9*2/*2，*3/*3，*2/*3)，統(tǒng)計(jì)中國(guó)人群PM患者占59%，而EM患者僅占2%[7，9]。有研究發(fā)現(xiàn)攜帶任意2個(gè)CYP2C19功能缺失型等位基因或1個(gè)ABCB1變異型等位基因的患者，其死亡、非致死性心肌梗死或中風(fēng)的危險(xiǎn)性增加，如同時(shí)攜帶則心血管事件危險(xiǎn)性進(jìn)一步增加，是非攜帶者的5倍[8，10]。因此，在中國(guó)人群中服用氯吡格雷的患者應(yīng)檢測(cè)CYP2C19*2，*3基因型。

針對(duì)攜帶CYP2C19功能缺失型等位基因或ABCB1變異型等位基因的患者，為降低心血管事件的發(fā)生率，應(yīng)該采取更為積極的抗血小板策略。2008年GLADDING等[11]通過(guò)PRINC試驗(yàn)分析認(rèn)為CYP2C19*2和*4等位基因攜帶者在服用氯吡格雷600 mg負(fù)荷劑量后能有效降低血小板抑制率，同時(shí)降低復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率。因此，通過(guò)增加藥物劑量來(lái)增強(qiáng)氯吡格雷抗血小板效應(yīng)的方法是可行的。另一些研究則認(rèn)為阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑三聯(lián)抗血小板治療可增強(qiáng)抗血小板效果，適用于氯吡格雷抵抗患者[12]。ACCEL-RESISTANCE試驗(yàn)[12]證實(shí)，與高維持劑量的氯吡格雷相比，三聯(lián)抗血小板治療方案表現(xiàn)出更強(qiáng)的血小板抑制效果，故加用西洛他唑?qū)τ诼冗粮窭椎挚拐咭彩莻€(gè)不錯(cuò)的選擇。此外，普拉格雷、替格瑞洛等二磷酸腺苷受體拮抗藥因不受CYP2C19等位基因突變的影響，已成為氯吡格雷抵抗患者的替代選擇，PLATO研究結(jié)果證實(shí)：與高劑量氯吡格雷治療相比，替格瑞洛具有更優(yōu)越的血小板抑制作用[13]。

本文3例患者血栓彈力圖檢測(cè)顯示二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板抑制率分別為19.4%，22.6%和21.1%，均明顯低于正常范圍40%～90%，存在氯吡格雷抵抗。臨床藥師通過(guò)氯吡格雷基因多態(tài)性檢測(cè)，確定3例患者分別為中間代謝型、慢代謝型和中間代謝型，與血栓彈力圖檢測(cè)結(jié)論一致，因此臨床藥師建議調(diào)整患者抗血小板治療方案：使用替格瑞洛(90 mg，bid，po)代替氯吡格雷(75 mg，qd，po)，或采用三聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑)，醫(yī)師采納建議。

此外，藥物相互作用也是導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的因素之一，氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合使用所致的主要不良反應(yīng)是胃腸道出血。臨床上常用質(zhì)子泵抑制藥以降低抗血小板藥物的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)，然而多數(shù)質(zhì)子泵抑制藥通過(guò)CYP2C19代謝，與氯吡格雷存在藥物相互作用，影響氯吡格雷療效。有學(xué)者采用Meta分析對(duì)比研究不同PPI對(duì)心血管事件的影響，結(jié)果顯示蘭索拉唑聯(lián)用氯吡格雷對(duì)主要心血管事件的影響最高，其次為奧美拉唑、埃索美拉唑和雷貝拉唑，最后為泮托拉唑[14-15]。因此臨床藥師建議將埃索美拉唑鎂腸溶片(40 mg，qd，po)調(diào)整為雷貝拉唑鈉腸溶片(10 mg，qd，po)，醫(yī)師采納建議。

3 結(jié)束語(yǔ)

隨著氯吡格雷在臨床的廣泛使用，氯吡格雷抵抗現(xiàn)象已成為當(dāng)下眾多學(xué)者的研究熱點(diǎn)，因此，基于氯吡格雷基因多態(tài)性的藥學(xué)服務(wù)是心血管內(nèi)科臨床藥師參與臨床的切入點(diǎn)之一。臨床藥師應(yīng)查閱大量文獻(xiàn)，熟悉藥品相關(guān)知識(shí)，掌握科研最新動(dòng)態(tài)，從而發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢(shì)，協(xié)助醫(yī)師制定患者個(gè)體化給藥方案，保證臨床療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，促進(jìn)臨床合理用藥。

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2015-01-15

2015-02-26

魏安華(1984-)，女，貴州黎平人，主管藥師，博士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：027-83663557，E-mail：ahwei0716@163.com。

R973.2；R969.3

B

1004-0781(2015)12-1668-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.032