直接凝血酶抑制劑抗凝治療預(yù)防椎動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄的隨機(jī)對(duì)照研究

史兆榮，劉德志，周露露，張曉浩，侯華娟，王昭君，林 穎，徐格林

0 引 言

支架置入術(shù)是治療癥狀性椎動(dòng)脈狹窄的主要方法，然而支架術(shù)后再狹窄一直困擾著臨床醫(yī)師［1］。有文獻(xiàn)報(bào)道，在各個(gè)部位的支架置入術(shù)后，即使進(jìn)行規(guī)范的藥物干預(yù)，術(shù)后3個(gè)月到4年再狹窄發(fā)生率仍在20%～40%之間，影響了其長(zhǎng)期療效［2-3］。因此，尋找預(yù)防支架術(shù)后再狹窄發(fā)生的有效方法具有重要的臨床價(jià)值。

既往研究提示，直接凝血酶抑制劑抗凝治療可有效預(yù)防冠狀動(dòng)脈球囊成形術(shù)后再狹窄［4］。但其在椎動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄的預(yù)防作用尚未見相關(guān)報(bào)道。本研究通過設(shè)計(jì)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在研究直接凝血酶抑制劑抗凝治療對(duì)椎動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄的預(yù)防效果并評(píng)估其安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究是一項(xiàng)單中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，經(jīng)南京軍區(qū)南京總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組患者均簽署知情同意書?；颊呤菑?010年8月至2011年12月在南京卒中注冊(cè)系統(tǒng)中篩選，共計(jì)59例患者符合椎動(dòng)脈支架置入術(shù)手術(shù)適應(yīng)證。入選標(biāo)準(zhǔn)為:①年齡18～80歲。②相關(guān)血管學(xué)檢查提示責(zé)任血管位于椎動(dòng)脈。顱外椎動(dòng)脈癥狀性血管狹窄率≥50%或無癥狀性血管狹窄率≥70%;顱內(nèi)椎動(dòng)脈癥狀性血管狹窄率≥70%且規(guī)范藥物治療無效;③數(shù)字減影腦血管造影(digital subtraction angiography，DSA)確定病變長(zhǎng)度能被1個(gè)支架覆蓋，參考血管直徑≥2 mm;④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①有嚴(yán)重出血傾向，近3個(gè)月內(nèi)有顱內(nèi)出血或顱外出血、活動(dòng)性消化道潰瘍;②相關(guān)藥物不能耐受(造影劑、阿司匹林、氯吡格雷等);③患者基礎(chǔ)情況不佳，如未良好控制的惡性高血壓、嚴(yán)重的內(nèi)科疾病及惡性腫瘤等;④血管基礎(chǔ)情況差，如血管扭曲、變異、狹窄程度嚴(yán)重等。

1.2 直接凝血酶抑制劑抗凝治療方案 椎動(dòng)脈支架術(shù)前將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者采用區(qū)組隨機(jī)分組的方法分為直接凝血酶抑制劑抗凝治療組及對(duì)照組。阿加曲班是臨床運(yùn)用最為廣泛的直接凝血酶抑制劑。本研究直接凝血酶抑制劑抗凝治療組從術(shù)前2 d到術(shù)后3 d連續(xù)接受阿加曲班靜脈滴注治療(阿加曲班注射劑10 mg同等滲鹽水配成250 mL靜脈注射，滴注持續(xù)3 h，2次/d)，對(duì)照組不予阿加曲班治療。所有患者其他伴隨治療一致:①術(shù)前3 d開始聯(lián)合抗血小板治療(阿司匹林片0.1 g聯(lián)合氯吡格雷75 mg口服，1次/d)。②術(shù)后口服氯吡格雷(75 mg，口服，1次/d)6個(gè)月。③術(shù)后口服阿司匹林(0.1g，口服，1次/d)終身。④用藥期間避免使用其他影響患者凝血功能的藥物。

1.3 血管學(xué)檢查 每名入組患者遵照指南［5］施行規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)化腦血管支架置入術(shù)，術(shù)后6～9個(gè)月復(fù)查DSA。腦血管造影片由2名以上有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)介入醫(yī)師借助腦血管造影分析系統(tǒng)判讀分析。成功的腦血管支架置入術(shù)顱外定義為殘余狹窄＜30%，顱內(nèi)定義為術(shù)后狹窄率比術(shù)前減少＞50%。術(shù)后再狹窄定義為:①顱外椎動(dòng)脈復(fù)查DSA置入支架附近5 mm內(nèi)出現(xiàn)50%的狹窄，②顱內(nèi)椎動(dòng)脈復(fù)查DSA置入支架附近5 mm內(nèi)出現(xiàn)50%的狹窄或復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)血管絕對(duì)管徑較術(shù)后減小20%［6］。顱外狹窄率的測(cè)量采用北美動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NESID)的狹窄標(biāo)準(zhǔn)［7］;顱內(nèi)狹窄率的測(cè)量采用華法令-阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)疾病(Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease ，WASID)方法［8］。

1.4 相關(guān)結(jié)果評(píng)估

1.4.1 安全性評(píng)估 直接凝血酶抑制劑抗凝治療組所有患者給藥前及給藥2 h后，監(jiān)測(cè)凝血功能，測(cè)定APTT。對(duì)存在藥物代謝障礙及出血風(fēng)險(xiǎn)患者，給藥開始或藥量變更6 h后測(cè)定部分活化凝血酶原時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)為佳。若APTT達(dá)到給藥前值3倍則停止用藥。安全事件主要為各器官出血、過敏反應(yīng)及肝功能障礙。出現(xiàn)上述癥狀后立即停藥，并以相應(yīng)處理。

1.4.2 有效性評(píng)估 術(shù)后按時(shí)間點(diǎn)(1、3、6、9個(gè)月)行臨床隨訪;術(shù)后6～9個(gè)月復(fù)查DSA。主要終點(diǎn)事件為存在支架術(shù)后再狹窄。次要終點(diǎn)事件包括目標(biāo)病灶失敗，即支架術(shù)后隨訪期間任何原因?qū)е履繕?biāo)病灶再次血管重建;支架術(shù)后隨訪期間出血、任何類型卒中、心血管事件、死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用Fisher精確概率法。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基線資料分析 共59例患者入組，其中28例為凝血酶抑制劑抗凝治療組，另31例入組對(duì)照組。1例患者椎動(dòng)脈支架置入術(shù)失敗、1例患者未行DSA復(fù)查，共計(jì)2例患者(直接凝血酶抑制劑抗凝治療組與對(duì)照組各1例)在隨訪中被排除，最終入組57例。2組的基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。術(shù)前、術(shù)中及隨訪時(shí)病變血管管徑見表2。

表1 臨床及造影基線資料Table 1 Baseline data of the patients

表2 57例卒中患者術(shù)前、術(shù)中及隨訪中病變血管管徑變化Table 2 Changes of the lesion vessels diameters between pre-，intra-and post-operations

2.2 血管學(xué)評(píng)估結(jié)果

2.2.1 阿加曲班對(duì)椎動(dòng)脈支架置入術(shù)后再狹窄的影響 術(shù)后6～9個(gè)月DSA復(fù)查結(jié)果提示，直接凝血酶抑制劑抗凝治療組支架內(nèi)再狹窄2例(7.4%)、對(duì)照組 9例(30.0%)。直接凝血酶抑制劑抗凝治療組再狹窄率明顯低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)。

2.2.2 阿加曲班對(duì)椎動(dòng)脈支架置入術(shù)后血管重建率的影響 目標(biāo)血管重建率方面，直接凝血酶抑制劑抗凝治療組術(shù)后再狹窄發(fā)生1例(3.7%)、對(duì)照組為4例(13.3%)。目標(biāo)血管重建率直接凝血酶抑制劑抗凝治療組低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.356)。

2.3 臨床評(píng)估結(jié)果

2.3.1 圍手術(shù)期安全評(píng)估 所有直接凝血酶抑制劑抗凝治療組患者給藥后2 h測(cè)定的APTT均在有效范圍。直接凝血酶抑制劑抗凝治療組患者圍手術(shù)期間均未發(fā)生出血性事件、過敏反應(yīng)及肝功能障礙。

2.3.2 臨床隨訪及終點(diǎn)事件評(píng)估 9個(gè)月隨訪2組復(fù)發(fā)卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)(P=0.492)、死亡(P=1.000)及心血管事件(P=0.474)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。其中對(duì)照組中死亡1例，死亡原因?yàn)橄詽円鸬拇蟪鲅?/p>

表3 57例卒中患者隨訪9個(gè)月臨床結(jié)果［n(%)］Table 3 Results after 9 months follow-up n(%)

3 討 論

本研究為單中心隨機(jī)對(duì)照研究，在椎動(dòng)脈支架置入術(shù)圍手術(shù)期使用直接凝血酶抑制劑抗凝治療，研究其對(duì)支架術(shù)后再狹窄的影響。研究結(jié)果提示圍手術(shù)期使用直接凝血酶抑制劑抗凝治療未出現(xiàn)出血事件、過敏反應(yīng)及肝功能障礙等并發(fā)癥，此治療方法對(duì)預(yù)防支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)具有一定安全性。術(shù)后6～9個(gè)月造影復(fù)查提示直接凝血酶抑制劑抗凝治療可有效預(yù)防ISR的發(fā)生，直接凝血酶抑制劑抗凝治療組再次介入治療的發(fā)生率明顯減少。

椎動(dòng)脈支架置入術(shù)是治療椎動(dòng)脈狹窄的重要方法。而手術(shù)治療后病變血管的再狹窄一直是困擾手術(shù)醫(yī)師的重要問題，影響了支架置入術(shù)的長(zhǎng)期療效。前期研究發(fā)現(xiàn)，抗凝藥物及抗血小板等藥物在大多數(shù)臨床研究中不能完全預(yù)防支架再狹窄的發(fā)生［9-11］。且這些藥物都存在造成出血等并發(fā)癥的可能。因此，在上述基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)具備低并發(fā)癥率和短療程特點(diǎn)，且能有效預(yù)防支架再狹窄的新方法具有重要的臨床意義。

支架術(shù)后再狹窄是機(jī)體在置入支架或球擴(kuò)后對(duì)損傷內(nèi)皮的修復(fù)反應(yīng)。再狹窄的可能發(fā)生機(jī)制包括血管壁彈性回縮、附壁血栓形成、血管內(nèi)膜增生、血管重塑等。血栓形成在再狹窄形成早期階段中起著重要作用［12］。阿加曲班作為直接凝血酶抑制劑的代表，其相對(duì)分子量小，除有效抑制游離凝血酶外還可進(jìn)入血栓內(nèi)部，抑制與纖維蛋白原結(jié)合或血凝塊中的凝血酶，抗凝作用明顯［13-14］。前期研究已證實(shí)，在冠狀動(dòng)脈球囊成形術(shù)圍手術(shù)期，使用直接凝血酶抑制劑阿加曲班抗凝治療能有效地預(yù)防術(shù)后再狹窄的發(fā)生，且無嚴(yán)重出血事件發(fā)生［4］。本研究中直接凝血酶抑制劑抗凝治療組亦使用阿加曲班在圍手術(shù)期進(jìn)行抗凝治療，抗凝治療期間未出現(xiàn)各器官出血等并發(fā)癥。

支架術(shù)后再狹窄的形成與術(shù)后早期凝血酶活化及血小板的激活密切相關(guān)。而與肝素等抗凝藥物相比，直接凝血酶抑制劑可更加有效抑制血小板聚集［15］。通過直接抑制凝血酶活化及血小板激活這2條途徑，直接凝血酶抑制劑可起到預(yù)防再狹窄的作用。平滑肌細(xì)胞增殖亦是再狹窄的主要發(fā)生機(jī)制［16］，支架置入術(shù)后3～5 d是血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)增殖的高峰［17］。既往研究提示，阿加曲班可有效抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、移行，從而抑制再狹窄過程中新生內(nèi)膜生成［18］。本研究中，圍手術(shù)期持續(xù)的給藥方式保證了早期有效抑制凝血酶及血小板聚集的藥物濃度，同時(shí)也能抑制早期平滑肌細(xì)胞的增殖、移行，從而達(dá)到了預(yù)防支架再狹窄發(fā)生的效果。

糖尿病病史、年齡、吸煙史、支架數(shù)目與部位等均是支架術(shù)后再狹窄形成的危險(xiǎn)因素［19-20］。本研究采用隨機(jī)化設(shè)計(jì)，有助于減少此類混淆因素的影響?；€資料分析提示組間各變量無明顯差異，故本研究中2組間再狹窄率的差異主要由直接凝血酶抑制劑引起。

在本研究中2組臨床隨訪終點(diǎn)事件無明顯差異，考慮可能原因如下:①本研究中大部分患者能按時(shí)完成臨床隨訪及血管學(xué)隨訪，故多數(shù)再狹窄能早期發(fā)現(xiàn)，此時(shí)大部分患者未出現(xiàn)癥狀;②本研究?jī)H在圍手術(shù)期使用直接凝血酶抑制劑，對(duì)遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸影響不大;③本研究入組的研究對(duì)象較少，故需要進(jìn)一步增加大樣本以觀察其對(duì)臨床預(yù)后的影響。綜上所述，本研究證實(shí)圍手術(shù)期直接凝血酶抑制劑抗凝治療可安全有效地預(yù)防椎動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄，為腦動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄的預(yù)防提供了一定的依據(jù)。然而，本研究是單中心隨機(jī)對(duì)照研究，樣本量較小，因此有必要開展多中心、前瞻性的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果。

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