膜轉(zhuǎn)運體在腎清除藥物過程中的作用研究進展

孫 晨，奇錦峰，張 娜，余文浩，王永輝

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，廣東廣州 510006)

腎在內(nèi)外源性化合物及其代謝產(chǎn)物的消除及維持機體血壓、酸堿平衡中起著至關(guān)重要的作用。藥物經(jīng)腎的消除包括腎小球濾過、腎小管分泌和腎小管重吸收。腎小球濾過的機制是直接對藥物及外源性物質(zhì)的超濾作用，轉(zhuǎn)運體不參與此過程［1］。腎近曲小管上富含多種特異性的攝取及外排型轉(zhuǎn)運體參與外源物的排泄，腎小管的分泌和重吸收功能就是通過這一系列位于腎小管上皮細胞基底膜和管腔膜上的轉(zhuǎn)運體來完成的［1］。學(xué)者們在21世紀(jì)交界前后，在腎近曲小管上發(fā)現(xiàn)大量的藥物轉(zhuǎn)運蛋白并已成功克隆［2］。人體內(nèi)的轉(zhuǎn)運體分為2大類:三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體(ATP－binding cassette transporters，ABC)家族和溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白溶質(zhì)載體(solute carriers，SLC)家族［3］。迄今人類 ABC 家族轉(zhuǎn)運體由7個亞家族組成，共有49個成員［4］;而SLC家族有52個亞家族和384個成員［5］。有文獻報道，根據(jù)轉(zhuǎn)運底物跨膜方向的不同，將腎的轉(zhuǎn)運體分為攝取型轉(zhuǎn)運體和外排型轉(zhuǎn)運體［6］。攝取型轉(zhuǎn)運體包括有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽(organic anion transporting polypeptide，OATP)、有機陽離子轉(zhuǎn)運體(organic cation transporter，OCT)、卡尼汀(肉堿)/有機陽離子轉(zhuǎn)運體(organic carnitine transporter，OCTN)、有機陰離子轉(zhuǎn)運體(organicaniontransporter，OAT)和寡肽轉(zhuǎn)運體(oligopeptide transporter，PEPT)等。外排型轉(zhuǎn)運體包括 P－糖蛋白(P－glycoprotein，P－gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance associated protein，MRP)、乳癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)和多藥毒素外排蛋白(multidrug and toxin extrusion protein，MATE)等。本文針對這些轉(zhuǎn)運體的種類、分布、底物、抑制劑及由其引起的藥物－藥物相互作用進行綜述。

1 腎攝取型轉(zhuǎn)運體

1.1 有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽

迄今，人類OATP家族(SLCO，舊SLC21)有11個成員［7］，但只有 OATP4C1 在腎表達［8］，在腎近曲小管基底膜側(cè)介導(dǎo)外源性及內(nèi)源性陰離子型多肽樣化合物從血液向腎小管管腔轉(zhuǎn)運［8］。如地高辛［1］、甲氨蝶呤［8］和 3－雌酮硫酸［1］等物質(zhì)的分泌(表1)。

OATP4C1有多底物識別位點［9］，被認(rèn)為與外排型轉(zhuǎn)運體 P－gp共同促進地高辛［8］及尿毒性物質(zhì)［10］等的經(jīng)腎清除。OATP4C1除了在腎表達外，在其他臟器的分布很少［8－9］。臨床上有關(guān)OATP4C1引起藥物－藥物相互作用的報道較少，仍需進一步研究［9，11］。

1.2 SLC 22A家族有機離子轉(zhuǎn)運體

SLC22A家族有機離子轉(zhuǎn)運體有23個成員［22］，包括 OCTN 和 OAT［23］。

1.2.1 SLC 22A家族有機陽離子轉(zhuǎn)運體

OCT家族有3個成員［23］，分別是OCT1(SLC22A1)，OCT2(SLC22A2)和OCT3(SLC22A3)，介導(dǎo)結(jié)構(gòu)不同的陽離子型化合物的重吸收及排泄過程。人類OCT1主要表達于肝，而OCT2主要表達于腎［23］，OCT3與一些有機陽離子藥物進入大腦發(fā)揮作用有關(guān)，即暫未在腎上表達，OCT2介導(dǎo)有機陽離子型化合物從血液向腎小管管腔細胞轉(zhuǎn)運［23］。

表1 腎性藥物轉(zhuǎn)運體及其底物

OCT2的底物一般帶有1個或2個正電荷，其成員包括奧沙利鉑［12］、組胺H2受體拮抗劑如西咪替?。?2］、抗病毒藥如拉米夫定［24］和降糖藥二甲雙胍［12］等(表 1)。Somogyi等［25］研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與西咪替丁合用后，二甲雙胍的AUC增加了50%，清除率下降了27%。這是因為西咪替丁競爭性地抑制腎OCT2對二甲雙胍的攝取，使得二甲雙胍的血藥濃度增加。

1.2.2 卡尼汀/有機陽離子轉(zhuǎn)運體

腎上的OCTN有2個同源轉(zhuǎn)運體OCTN1(SLC22A4)和 OCTN2(SLC22A5)［2］。OCTN1 分布廣泛，在腎高度表達，位于腎近曲小管上皮細胞頂側(cè)膜［13］，轉(zhuǎn)運有機陽離子型化合物 (表 1)。OCTN1可雙向轉(zhuǎn)運化合物，為有機陽離子單向轉(zhuǎn)運體或 H+/有機陽離子逆向轉(zhuǎn)運體［13］。OCTN2為有機陽離子單向轉(zhuǎn)運體或Na+/卡尼汀(肉堿)有機陽離子轉(zhuǎn)運體。人類OCTN2在腎、氣管、骨髓、骨骼肌、心臟及胎盤中均有分布［2］。

1.2.3 SLC 22A家族有機陰離子轉(zhuǎn)運體

目前發(fā)現(xiàn)的人類腎上表達的OAT有4種［15］，即OAT1(SLC22A6)、OAT2(SLC22A7)、OAT3(SLC122A8)、OAT4(SLC22A11)。有研究顯示［13］OAT1和OAT3主要分布于腎近曲小管上皮細胞的基底膜側(cè)及大腦脈絡(luò)叢頂膜側(cè)。人類OAT2和大鼠Oat2較少表達在腎，嚙齒類動物的Oat2位于腎近曲小管S3段的頂側(cè)膜，而人類的OAT2位于近曲小管基底膜上，介導(dǎo)有機陰離子由血液向腎小管細胞的轉(zhuǎn)運。OAT4主要分布在腎小管上皮細胞的頂側(cè)膜及胎盤的基底膜側(cè)，主要司職將尿液中的底物物質(zhì)重吸收入血，OAT4至今未找到鼠類同源物。

研究顯示［26］，尿酸轉(zhuǎn)運體(urate transporter，URAT1，SLC22A12)位于腎小管近曲小管細胞的頂膜側(cè)。URAT1的氨基酸序列與OAT4有42%同源性。主要介導(dǎo)尿酸鹽的轉(zhuǎn)運，及尿酸與陰離子的交換。

腎近曲小管上皮細胞膜基底側(cè)的OAT攝取帶負(fù)電的有機陰離子進入細胞內(nèi)并聚集，進而從近曲小管細胞膜的頂膜側(cè)分泌進入尿液中消除［27］，這個過程既逆濃度梯度又逆電勢梯度。目前認(rèn)為OAT的轉(zhuǎn)運過程為三級轉(zhuǎn)運機制，Na+/K+－ATP酶始終維持一個向內(nèi)的(血液－細胞)Na+梯度，形成外高內(nèi)低的Na+濃度梯度。這種Na+梯度驅(qū)使鈉－二羧酸根陰離子協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白，同向轉(zhuǎn)運Na+和一種內(nèi)源性有機陰離子，形成內(nèi)高外低的二羧酸濃度梯度［27－28］。

有研究報道，許多藥物的腎毒性與OAT介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運過程被抑制有關(guān)［29］，如β－內(nèi)酰胺類、抗病毒藥、非甾體類抗炎藥、甲氨蝶呤、環(huán)丙沙星及馬兜鈴酸［28］等(表 1)。

臨床上，丙磺舒與頭孢菌素類合用，使得頭孢類的腎清除率下降，半衰期和血藥濃度增加。這是因為丙磺舒可競爭性地抑制腎OAT對頭孢類的攝取，降低腎清除率，減少藥物在腎小管細胞中的蓄積，從而顯著延長其體內(nèi)半衰期并降低其腎毒性［19］。

已有研究表明，馬兜鈴酸導(dǎo)致的腎毒性與OAT被抑制有關(guān)［28，30－31］。給小鼠同時灌服馬兜鈴酸與OAT的專屬性抑制劑丙磺舒后，發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸的血藥濃度明顯增加，腎清除率明顯降低，表明馬兜鈴酸明顯抑制OAT介導(dǎo)的有機陰離子的攝?。?1］。Xue等［28］觀察Oat1和Oat3基因敲除小鼠及其相應(yīng)野生型小鼠給予馬兜鈴酸后腎功能的變化，發(fā)現(xiàn)基因敲除小鼠的腎功能改變明顯輕于野生型小鼠，表明OAT在藥物腎毒性中起了重要作用。

1.3 寡肽轉(zhuǎn)運體

PEPT，屬SLC15基因家族，表達于小腸及腎小管上皮細胞的刷狀緣膜側(cè)，調(diào)節(jié)寡肽類的吸收［32］。PEPT有2個同源物 PEPT1(SLC15A1)和PEPT2(SLC15A2)。PEPT1為低親和力、高容量藥物轉(zhuǎn)運體，首次由兔的小腸克隆出來，隨后在人和大鼠的小腸上發(fā)現(xiàn)［2］。大鼠Pept1位于腸上皮細胞的刷狀緣側(cè)及近曲小管頂膜側(cè)的 S1段［2］。PEPT2為高親和力、低負(fù)荷藥物轉(zhuǎn)運體，主要表達于腎(位于近曲小管S3段上皮細胞的頂側(cè)膜)，在腦、肺、脾和乳腺等部位也有分布，在小腸幾乎沒有分布［2］。PEPT有廣泛的底物特異性，包括二肽、三肽，還包括多肽類的藥物，如β－內(nèi)酰胺類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗癌藥［2，32－33］(表 1)。質(zhì)子偶聯(lián)是PEPT轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的主要特征，即轉(zhuǎn)運底物的能量依賴于胞外較高的H+，酸性環(huán)境利于對藥物的轉(zhuǎn)運吸收［1］。PEPT2參與86%甘氨酰肌氨酸的重吸收，而 PEPT1 僅占14%［34］。

PEPT2在藥物的腎重吸收過程中發(fā)揮著不可或缺的作用。Knütter等［35］采用高表達 PEPT2的SKPT細胞測定了二肽模型藥物Gly－Sar的攝取情況并考察了沙坦類藥物對其的抑制作用。結(jié)果表明，各種沙坦類藥物可不同程度地抑制Gly－Sar在SKPT細胞中的攝取。其機制為沙坦類藥物與二肽在腎排泄過程中競爭PEPT2結(jié)合位點，導(dǎo)致二者的重吸收減少。Zhang等［36］的研究結(jié)果也表明，當(dāng)Gly－Sar與頭孢妥侖合用后頭孢妥侖的腎清除率是單獨給藥的3.1倍。

2 腎外排型轉(zhuǎn)運體

2.1 P－糖蛋白

P－糖蛋白(P－gp)為多藥耐藥蛋白，是人類所發(fā)現(xiàn)的第一個轉(zhuǎn)運體，因而是目前研究較為透徹的轉(zhuǎn)運體。它主要司職結(jié)構(gòu)各異的各類化合物從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運外排到細胞外，在體內(nèi)分布最為廣泛，如在小腸、腎、肝、腦及胎盤中均有密集分布［15］。在腎中，位于近曲小管上皮細胞頂側(cè)膜，介導(dǎo)其底物排入尿液［29］。合用奎尼丁后可使地高辛等強心苷類及許多藥物的生物利用度增加，膽汁排泄減少［15］。這是由于奎尼丁抑制了腎近端小管上皮細胞的外排性轉(zhuǎn)運體P－gp，使地高辛經(jīng)腎P－gp的外排性分泌(即清除)受到抑制，重吸收增加，因此導(dǎo)致地高辛的血藥濃度明顯升高即不良反應(yīng)加重。臨床上極易發(fā)生與P－gp有關(guān)的藥物相互作用，包括許多飲食成分、多種天然產(chǎn)物如葡萄柚和夾竹桃均抑制或誘導(dǎo)P－gp［15，37］。

2.2 多藥耐藥相關(guān)蛋白

人類MRP家族有9個成員(MRP1～MRP9)，基因編碼為 ABCC1～ABCC6，ABCC10～ABCC12［15］。其中與腎排泄有關(guān)的是MRP2(ABCC2)和MRP4(ABCC4)，存在于腎小管細胞的頂膜側(cè)，介導(dǎo)其底物從腎小管管腔細胞向腎小管內(nèi)的排泄過程［18］。MRP2可轉(zhuǎn)運對氨基馬尿酸，但與氨基馬尿酸的親和力較低(Km:2 mmol·L－1)，相比MRP2，MRP4有著較高的親和力參與氨基馬尿酸的轉(zhuǎn)運(Km:160 μmol·L－1)［2］。實時 PCR 和蛋白印跡實驗均表明，MRP4在腎小管的表達是MRP2表達的5倍［38］。表明MRP4在氨基馬尿酸及一些親水性的有機陰離子如尿酸鹽、cAMP和cGMP的排泄中起了主要作用［20］。MRP2有較寬的內(nèi)源性和外源性底物譜，并主要集中于結(jié)合型有機陰離子型化合物如內(nèi)源性糖醛酸結(jié)合物、類固醇激素的葡糖醛酸及硫酸結(jié)合物、谷胱甘肽結(jié)合物以及其他外源物的Ⅱ相代謝物等的排泄［18］。MRP4與甲氨蝶呤及抗病毒藥如阿德福韋、西多福韋等的排泄有關(guān)［19］。經(jīng)MRP介導(dǎo)的藥物相互作用的研究目前主要在腸道及肝代謝方面，在腎排泄方面的研究的報道很少［15］。

2.3 乳癌耐藥蛋白轉(zhuǎn)運體

BCRP(ABCG2)是ABC轉(zhuǎn)運體家族中的重要成員之一，在小腸、肝、腎、胎盤以及血腦屏障等處有廣泛分布，在藥物的吸收、分布與排泄過程中發(fā)揮重要作用。在腎中，BCRP表達于腎小管上皮細胞頂膜側(cè)，介導(dǎo)眾多藥物從管腔細胞向管腔中的分泌［15］(表1)。

Jonker等［39］給 BCRP 基因敲除(－/－)的小鼠同時灌服BCRP抑制劑依克立達與BCRP底物拓?fù)涮婵?，結(jié)果使拓?fù)涮婵档捏w內(nèi)分布是未敲除前的7倍。Kruijtzer等［15］在癌癥患者的研究顯示，依克立達使拓?fù)涮婵档目诜锢枚葟?0%增加到97%。

2.4 多藥毒素外排轉(zhuǎn)運體

MATE是一種H+/有機陽離子共軛轉(zhuǎn)運體，屬于外排型轉(zhuǎn)運體［15］。人類 MATE有2個成員，分別 為 MATE1(SLC47A1)［40］和 MATE2－K(SLC47A2)［41］。人類 MATE1 在腎和肝都有表達［40］。人類MATE2－K主要在腎表達，在結(jié)腸和睪丸也有少量表達［41］。

體外研究發(fā)現(xiàn)，MATE1和MATE2與OCT有相似的抑制劑和底物［42－43］，兩者共同的內(nèi)源性底物包括有機陽離子胍類藥物、維生素B1、N－甲基煙酰胺和肌酐等。迄今為止，＞30種臨床藥物已被證實為MATE1和MATE2的底物或抑制劑，包括西咪替丁、阿昔洛韋、二甲雙胍、普魯卡因胺和拓?fù)涮婵担?，12］(表 1)。

Kusuhara等［44］給健康志愿者乙胺嘧啶后再給予治療量的口服降糖藥二甲雙胍，其代謝物N－甲基煙酰胺(為MATE1，MATE2的底物的血藥濃度)的清除率明顯下降，這很可能是乙胺嘧啶抑制了MATE介導(dǎo)的該藥的腎排泄［45］。

3 展望

近10年來，美國FDA十分強調(diào)代謝性藥－藥相互作用(metabolic DDI)。2004年出版了藥物相互作用的Concept Paper［46］，正式提出代謝性藥物相互作用在臨床用藥中的重要性。兩年后就向全球頒發(fā)了DDI研究指南(草案)，2012年又對其進行了較大的修訂和改進［47］。代謝性DDI主要有2個方面，即基于P450的DDI和源于轉(zhuǎn)運體的DDI［47］。

腎的攝取型和外排型2類轉(zhuǎn)運體在以藥物、毒物為主的外源物的清除過程中發(fā)揮著不可替代的作用，研究這些轉(zhuǎn)運體的生物學(xué)特性對于了解藥物的與藥物的體內(nèi)過程有關(guān)的不良反應(yīng)具有重要意義。國際轉(zhuǎn)運體聯(lián)盟建議(2010年)、FDA批準(zhǔn)(2012年)［47］的與臨床藥物治療密切相關(guān)的7個轉(zhuǎn)運體［12］中，有4個分布在腎，充分說明關(guān)注腎轉(zhuǎn)運體的必要性及迫切性。

近年來大量科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，與轉(zhuǎn)運體有關(guān)的DDI幾乎見于大部分藥物治療的臨床實踐。例如，天然產(chǎn)物中種類繁多的黃酮類和有機酸等成分為人類的日常飲食且多與OAT有關(guān)，使得藥物－飲食相互作用變得不可避免。平衡利害關(guān)系，減少或避免藥物不良反應(yīng)，提高療效是最大目標(biāo)。深入研究腎的藥物轉(zhuǎn)運體，不僅有利于加深對藥物轉(zhuǎn)運機制的了解、為新藥開發(fā)提供藥代依據(jù)，而且對防范可能的、由藥物－轉(zhuǎn)運體相互作用引發(fā)的不良反應(yīng)、以及從分子水平闡明某些毒性反應(yīng)的機制，促進臨床更加合理用藥具有現(xiàn)實意義。

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