從中西醫(yī)角度淺述2型糖尿病與惡性腫瘤的關系

盛文　謝怡然　章淼　郭利華

關鍵詞：2型糖尿??；惡性腫瘤；胰島素樣生長因子；胰島素抵抗；癌毒；瘀毒

中圖分類號：R587.1文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2014）03-0071-03

惡性腫瘤與2型糖尿?。╰ype 2 diabetes m ellitus，T2DM）均是威脅人類健康的兩大疾病，多年來二者的發(fā)病率都呈持續(xù)上升趨勢。流行病學研究表明，與非糖尿患者群相比，T2DM患者腫瘤發(fā)生更為常見。早在20世紀初，就有學者[1]提出T2DM與腫瘤的發(fā)生存在統(tǒng)計學上的相關性。20世紀30年代，Wilson等[2]提出T2DM與腫瘤發(fā)生有關。至1960年，人群研究提示，T2DM和腫瘤之間可能存在一定的相關性[3]。近10年來，多項流行病學研究和薈萃分析表明，2型T2DM人群中惡性腫瘤的發(fā)生率明顯增加，特別是消化系統(tǒng)腫瘤（digestive system carcinoma，DSC）。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，常見DSC（如結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌等）都與T2DM有一定的關聯(lián)。本文從傳統(tǒng)祖國醫(yī)學和現(xiàn)代醫(yī)學兩個角度，從二者的病因、病機、病理變化等方面入手，探討兩種疾患的關聯(lián)性，并就近年來有關糖尿病與腫瘤關系的研究進展做一綜述。

1流行病學調(diào)查

國內(nèi)外大量流行病學調(diào)查及臨床研究顯示，T2DM人群中子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風險增加約2倍，胰腺癌發(fā)病風險增加1.8倍，結(jié)直腸癌風險增加1.3倍，絕經(jīng)后乳腺癌的風險有輕度增加。進一步研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者，罹患肝癌、膽管癌、腎細胞癌、胃癌的風險亦有所增加[4-5]。2006年，日本公共健康中心前瞻性研究（JPHC study）以大約10萬人為研究對象，在調(diào)整了年齡、性別、體重指數(shù)、地區(qū)等等一系列必須排外之因素后，將T2DM患者的致癌危險與非T2DM患者進行比較，男性27%，女性21%。其中，男性罹患肝癌的危險性上升2.24倍，腎癌上升1.92倍，胰腺癌上升1.85倍；女性，肝癌為1.94 倍，胃癌為1.61倍。由此可見，T2DM與消化系統(tǒng)惡性腫瘤的關系尤為密切，特別是肝癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等。國外有學者[6]對美國2061名肝癌患者和6183名非肝癌對照者進行病例對照研究后發(fā)現(xiàn)，T2DM可使肝癌的發(fā)病風險增加2～3倍，長期隨訪發(fā)現(xiàn)，T2DM可作為肝癌的獨立危險因素。而在我國人群中的調(diào)查顯示，T2DM與結(jié)直腸癌的關聯(lián)更為密切，T2DM患者罹患結(jié)、直腸癌相比非T2DM人群，其風險性增加了58.8%，可見，對國人而言，T2DM是結(jié)直腸癌發(fā)生的獨立危險因素[7]。值得注意的是，T2DM與前列腺癌的關系與其惡性程度相關[8]。病理分化程度較好的前列腺癌，其發(fā)生風險與T2DM呈負相關；反之，病理分化程度較差或小細胞性前列腺癌，其發(fā)生風險與T2DM呈正相關。2010美國癌癥學會（ACS）和美國T2DM學會（ADA）發(fā)表聯(lián)合共識[9]稱：T2DM人群具有更高風險罹患胰腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、膀胱癌等，而罹患非致命性前列腺癌的風險則要低正常人群。

事實上，T2DM誘發(fā)惡性腫瘤有其自身的特點，我國有學者研究發(fā)現(xiàn)[10]T2DM患者發(fā)生惡性腫瘤時，消化系統(tǒng)腫瘤占第一位；其次為惡性血液系統(tǒng)疾病，呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤排第三。而國外學者調(diào)查西方人群所得結(jié)果與之略有出入：呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤之發(fā)病率要高于惡性血液系統(tǒng)疾病。但消化系統(tǒng)惡性腫瘤之發(fā)病率在西方T2DM人群中仍舊排名第一。由此可見，無論東、西方人群差異，T2DM與消化系統(tǒng)惡性腫瘤之聯(lián)系最為密切。

2T2DM誘發(fā)惡性腫瘤的可能機制

T2DM可能的致癌機制尚不明確，可能原因有。

2.1二者存在很多共同的危險因素包括年齡、性別、肥胖、飲食以及吸煙等等。尤其是肥胖因素，有數(shù)據(jù)顯示[11]：超過80%的T2DM患者伴有超重或肥胖。脂肪組織是一個活躍的內(nèi)分泌器，能夠調(diào)節(jié)和分泌脂聯(lián)素、游離脂肪酸、瘦素、腫瘤壞死因子和各種炎癥因子（CRP、M IP、IL-6等）。這些因子可以通過促血管生成、加重胰島素抵抗以及引起機體長期炎癥狀態(tài)等多種方式參與或促進惡性腫瘤的生成和發(fā)展。

2.2二者之間可能存在某些生物學聯(lián)系如胰島素抵抗和（或）高胰島素血癥、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、高血糖和慢性炎癥等。

2.2.1胰島素抵抗和（或）高胰島素血癥胰島素與腫瘤關系極為密切，根據(jù)其對腫瘤的影響方式及相互作用方式，可將腫瘤分為4類，人類腫瘤屬于其中胰島素產(chǎn)生/分泌型或胰島素依賴型[12]。生理狀態(tài)下，胰島素與其受體結(jié)合后，通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路發(fā)揮促有絲分裂作用。當存在胰島素抵抗和高胰島素血癥時，MAPK通路信號可能被放大和加強，胰島素促增殖、促有絲分裂作用可演變?yōu)椴±碜饔?，從而可促進有缺陷的腺體/細胞的異常增殖和突變。

2.2.2胰島素樣生長因子1（IGF-1）作用IGF-1生理作用有：（1）胰島素樣作用：其具有降血糖作用，但效果較胰島素低；（2）促有絲分裂和誘導細胞分化作用：由IGF-1受體或胰島素受體介導，發(fā)揮促進細胞增殖和分化的作用。生理狀態(tài)下，IGF-1主要通過與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGFBP），特別是IGFBP-3結(jié)合，結(jié)合后調(diào)控某些生理機能。當存在胰島素抵抗及高胰島素血癥，胰島素可通過影響生長激素以及減少IGFBP使游離IGF-1上升，從而增加其與正常細胞及癌細胞結(jié)合的機會，促進細胞增殖。同時，IGF-1能刺激脂肪細胞的衍生物—血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的合成，從而影響內(nèi)皮細胞的存活和遷移，促進腫瘤細胞的生長[13]。

2.2.3高血糖長期高血糖狀態(tài)可致毛細血管基底膜增厚，通透性下降，線粒體上的呼吸酶受損，可致細胞呼吸障礙。發(fā)生呼吸障礙的細胞只能通過無氧糖酵解維持代謝和生長，而這種借糖酵解替代呼吸酶系統(tǒng)功能的代償方式卻可使正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細胞[14]。此外，高血糖干擾細胞正常的抗壞血酸代謝、降低免疫系統(tǒng)功能和誘發(fā)氧化應激也起某種作用[15]。同時，長期高血糖狀態(tài)也可作為營養(yǎng)基，促進腫瘤細胞生長。endprint

2.2.4慢性炎癥糖尿病的代謝控制不良會導致體內(nèi)的持久促炎反應和氧化應激，特別是細胞線粒體的氧化應激，將損害對DNA高耗能修復過程的功能；而糖尿病的促炎反應可持續(xù)數(shù)年至數(shù)十年，將降低細胞的抗氧化能力，誘導缺陷細胞的突變[16]。

2.3某些降糖藥物可以通過對胰島素水平的調(diào)節(jié)影響腫瘤的發(fā)生，增加內(nèi)源性胰島素水平的治療（如磺脲類、胰島素類）可能增加患癌癥的風險，而降低胰島素水平改善胰島素抵抗的治療（如二甲雙呱、噻唑烷二酮）則可能減少癌癥的發(fā)生。

3祖國醫(yī)學對T2DM合并惡性腫瘤的認識

2型糖尿病可歸屬于祖國醫(yī)學“消渴”范疇，其病因較復雜，稟賦不足，飲食失節(jié)，情志失調(diào)，勞欲過度等皆可導致本病的發(fā)生；其病位涉及五臟，主要在肺、胃、腎；其病機可歸納為：陰津虧損，燥熱偏盛，且陰虛為本，燥熱為標。而對于惡性腫瘤的論述則散見于“噎膈”、“反胃”、“伏梁”、“臟毒”、“肥氣”、“臌脹”等病癥。雖病因尚未完全明了，但根據(jù)起病經(jīng)過及臨床表現(xiàn)，其發(fā)生與外在的六淫侵襲，內(nèi)在的飲食失宜、情志內(nèi)傷、瘀血阻滯以及正氣虧損，臟腑失調(diào)等有密切關系。其基本病理變化主要是正氣內(nèi)虛，血瘀、氣滯、痰結(jié)、熱毒等相互糾結(jié)，日久而成有形之腫塊。

4小結(jié)

從中醫(yī)學角度闡述上述2種疾病的關系，國內(nèi)多數(shù)學者從“毒邪”入手。毒邪為患，其性暴戾，傷人較甚，頑固而纏綿，且易兼挾為病，這與消渴病勢深重，纏綿難愈，變證復雜等臨床特點相吻合。毒邪致消渴可分為4種：熱毒、瘀毒、痰毒、濕毒。“熱毒”消灼津液；“瘀毒”、“痰毒”阻滯脈絡；“濕毒”困阻脾陽，此四者既能單獨致病，又可互相影響，相兼為患。因此消渴的病理變化與熱、瘀、痰、濕毒密切相關。而對腫瘤的認識，很多醫(yī)家亦提出了“癌毒”理論，周仲瑛[17]認為：癌毒是導致癌癥發(fā)生發(fā)展的關鍵，癌毒既可直接外客，亦可因臟腑機能失調(diào)而內(nèi)生；癌毒阻滯，病變乖戾，誘生痰濁、瘀血、濕濁、熱毒等多種病理因素，并耗氣傷陰。凌昌全[18]從中西醫(yī)結(jié)合角度出發(fā)，認為“癌毒”是“已經(jīng)形成和不斷新生的癌細胞或以癌細胞為主體形成的積塊”，屬有形之邪，而惡性腫瘤的產(chǎn)生正是由于本身體內(nèi)之癌毒，加之六淫、七情、勞傷等因素誘發(fā)的結(jié)果。張青等[19]則認為“癌毒”是痰、濕、瘀與寒邪相合，郁積而化，毒邪內(nèi)留，正不勝邪，邪盛正虛以成癌癥。

腫瘤之“癌毒”可在消渴之“熱、瘀、痰、濕毒”的基礎上產(chǎn)生[20]，隨之兩者可互相影響。久病消渴之患者，機體功能失調(diào)，正氣已傷，臟腑功能衰退；熱、瘀、痰、濕互結(jié)，變生癌毒。癌毒內(nèi)蘊，津液輸布不暢，聚而為痰。癌毒盤踞，阻滯氣機，血行不暢；或癌毒耗傷正氣，氣虛推動無力，血行遲緩停而為瘀。癌毒痰瘀互結(jié)，郁而化熱，熱毒內(nèi)壅阻滯中焦，致脾胃運化失健而濕濁內(nèi)生。癌毒久滯，不斷掠奪人體氣血津液以自養(yǎng)，以致臟腑失養(yǎng)正氣虧虛?？梢娋貌∠什∫鬃兩┒荆┒疽环矫娲偕碌牟±懋a(chǎn)物而使邪實更重，加重消渴；另一方面使正氣益虛，導致惡性腫瘤迅速生長、擴散。

上述理論從“癌毒”角度立論，闡述久病消渴患者罹患惡性腫瘤之病機及病理變化。但臨床上新發(fā)糖尿病患者繼發(fā)惡性腫瘤的病例也不乏少數(shù)，且此類患者往往以中、青年患者居多，特別是年輕人患2型糖尿病者更甚。筆者認為，除了“癌毒”為患外，“瘀毒”也是極為重要的病理因素之一。年輕患者氣血充沛，正虛不甚。而消渴雖以陰虛為本，燥熱為標，但此類患者或因飲食習慣，如喜食肥甘辛辣香燥之品，或因不良嗜好，如抽煙酗酒，或因案牘勞形，以致燥熱更甚。機體虛熱、實熱皆有，耗津傷液，使血行不暢而血脈瘀滯，漸成有形腫塊而生癌腫。故而筆者以為，對于這類病患除常規(guī)治療以外，當重施清熱潤燥，活血化瘀之法，并囑患者改變不良生活習慣，可得到良好的臨床效果。

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