尼可地爾聯(lián)合法舒地爾對急性心肌梗死的療效分析

刁軍 武維恒 鞏雷 祁春梅 姚理娜 李勇 李莉

藥物與臨床

尼可地爾聯(lián)合法舒地爾對急性心肌梗死的療效分析

刁軍 武維恒 鞏雷 祁春梅 姚理娜 李勇 李莉

作者單位：221006 江蘇省徐州市，徐州礦務(wù)集團總醫(yī)院心內(nèi)科（刁軍、武維恒、鞏雷、祁春梅、李勇、李莉）；棗莊市立醫(yī)院心內(nèi)科（姚理娜）

目的 評價尼可地爾聯(lián)合法舒地爾對急性心肌梗死的療效。方法100例急性心肌梗死患者分為4組：單純PCI組、法舒地爾組、尼可地爾組、聯(lián)合組（尼可地爾+法舒地爾），檢查各組惡性心律失常發(fā)生率、竇性心率減速力、射血分數(shù)及室壁運動指數(shù)。結(jié)果 聯(lián)合組與單純PCI組、法舒地爾組比較，室壁運動積分指數(shù)均降低，射血分數(shù)升高（P＜0.05）。聯(lián)合組與單純PCI組、法舒地爾組比較，惡性心律失常的發(fā)生率降低（P＜0.05）。聯(lián)合組較其余各組心率減速力降低（P＜0.05）。尼可地爾組的惡性心律失常及竇性心率減速的發(fā)生率較單純PCI組降低（P＜0.05），法舒地爾組雖然降低但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），聯(lián)合組室壁運動積分指數(shù)、心率減速力、惡性心律失常發(fā)生率較尼可地爾組均降低，射血分數(shù)升高，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論 尼可地爾聯(lián)合法舒地爾可減少惡性心律失常發(fā)生，增加梗死相關(guān)區(qū)域血供，改善心肌梗死患者預(yù)后。

尼可地爾； 法舒地爾； 心率減速力； 急性心肌梗死

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是持續(xù)而嚴重的心肌缺血導致部分心肌壞死，臨床上以胸痛，急性循環(huán)功能障礙，心肌損傷、缺血、壞死，心肌酶升高等為特點的心內(nèi)科危急癥之一，嚴重影響患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。臨床上以急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）開通罪犯血管，以改善患者預(yù)后。但到目前為止尚未發(fā)現(xiàn)有一種抗心肌缺血性藥物能改善患者預(yù)后，尤其是PCI術(shù)后冠狀動脈慢血流（slow-flow）及無復(fù)流（no-reflow）嚴重削減了 PCI術(shù)的療效，一直困擾著醫(yī)務(wù)工作者。尼可地爾屬于類硝酸酯類化合物，是一種作用于鉀通道的新型抗心絞痛藥物，可解除冠脈痙攣，增加血流量，且不影響血壓、心率及傳導性。法舒地爾是一種新型的Rho激酶抑制劑，主要應(yīng)用于改善和預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后的腦血管痙攣及引起的腦缺血癥狀，目前對急性心肌梗死的作用研究較少。本研究采用尼可地爾聯(lián)合法舒地爾，評價其對急性心肌梗死患者的療效，探討急性心肌梗死患者PCI術(shù)后如何通過藥物治療進一步降低不良事件的發(fā)生率，提高生存質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究收集2012年7月至2014年2月于我院經(jīng)急診PCI治療的急性心肌梗死患者100例，其中男性72例，女性28例。所有患者均符合2010年心肌梗死診斷標準。排除標準：發(fā)病時間超過12 h；梗死相關(guān)血管血流TIMI＞3級；有出血傾向；嚴重肝腎功能不全者。

1.2 研究方法 本研究收集了100例急性心肌梗死患者的臨床資料，包括年齡，性別，吸煙史，高血壓、糖尿病病史，發(fā)病時間，開通梗死相關(guān)血管時間等。100例患者被隨機分成4組：單純PCI組、尼可地爾組、法舒地爾組和聯(lián)合組（尼可地爾+法舒地爾）。術(shù)前所有患者頓服水溶性阿司匹林腸溶片300 mg和硫酸氯吡格雷600 mg。尼可地爾組入院后即刻頓服尼可地爾（喜格邁）20 mg；法舒地爾組術(shù)前即靜滴法舒地爾60 mg；聯(lián)合組除口服20 mg尼可地爾，術(shù)前靜脈給予60 mg法舒地爾。本研究中，糖尿病及高血壓患者基礎(chǔ)用藥基本一致，尼可地爾組及聯(lián)合組均不再使用其他硝酸酯類藥物。98例患者經(jīng)橈動脈行冠狀動脈造影，2例經(jīng)股動脈路徑，術(shù)中記錄梗死相關(guān)動脈情況。術(shù)后尼可地爾用量為5 mg tid，法舒地爾 60 mg qd。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料 記錄各組患者性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、心率、梗死相關(guān)動脈情況。

1.3.2 24 h動態(tài)心電圖 記錄各組患者術(shù)后1周24 h動態(tài)心電圖惡性心律失常水平及心率減速力測定結(jié)果。

1.3.3 超聲心動圖 100例患者入院后即刻及術(shù)后1周行床旁心臟彩超，觀察心臟射血分數(shù)及室壁運動情況。應(yīng)用美國超聲心動圖學會推薦的17節(jié)段法對所有患者進行室壁運動計分：正常為1分，運動減弱為2分，運動消失為3分，反常運動或矛盾運動為4分，室壁瘤為5分。

1.4 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計分析采用SPSS 19.0軟件。計量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗，多個樣本均數(shù)采用方差分析，多個樣本率的比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較 研究顯示，聯(lián)合組與其余各組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2 各組24 h動態(tài)心電圖結(jié)果 聯(lián)合組心律失常發(fā)生率低于其余各組，且心率減速力降低最為明顯。見表2。

2.3 各組超聲心動圖檢查結(jié)果 聯(lián)合組心臟射血分數(shù)高于其余各組，室壁運動積分指數(shù)低于其余各組。見表3。

表1 各組一般資料［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 各組一般資料［±s，例數(shù)及百分率（%）］

梗死相關(guān)動脈LAD LCX RCA單純 PCI組 25 18（72） 64.7±5.4 16（64） 10（40） 13（52） 88.7±6.9 13（52） 5（20） 7（28）法舒地爾組 25 17（68） 68.9±6.2 16（64） 12（48） 15（60） 90.5±4.2 9（36） 7（28） 9（36）尼可地爾組 25 15（60） 66.4±4.7 12（48） 11（44） 11（44） 80.3±7.2 10（40） 6（24） 9（36）聯(lián)合組 25 19（76） 65.1±7.5 18（72） 9（36） 14（56） 85.7±6.1 14（56） 4（16） 7（28）組別 例數(shù) 男性 年齡（歲） 吸煙 糖尿病 高血壓 心率（次/分）

表2 各組心律失常及心率減速力［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表2 各組心律失常及心率減速力［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：與其余各組心率減速力比較，aP＜0.05；與單純PCI組、法舒地爾組比較，bP＜0.05

組別 心率減速力 室速 室顫 顯著心動過緩單純 PCI組 2.65±1.08 12（48） 6（24） 1（4） 4（16）法舒地爾組 2.47±1.04 10（40） 4（16） 1（4） 4（16）尼可地爾組 2.31±0.92 8（32） 3（12） 0（0） 3（12）聯(lián)合組 2.05±0.62a4（16）b2（8） 0（0） 2（8）頻繁室早短陣

表3 各組射血分數(shù)及室壁運動積分指數(shù)比較（±s）

表3 各組射血分數(shù)及室壁運動積分指數(shù)比較（±s）

注：與單純PCI組、法舒地爾組比較，aP＜0.05

組別 射血分數(shù)（%） 室壁運動積分指數(shù)單純 PCI組 48±4 2.01±0.45法舒地爾組 49±2 1.85±0.47尼可地爾組 52±3a1.51±0.52a聯(lián)合組 54±2a1.34±0.51b

3 討論

急性心肌梗死是指因持久而嚴重的心肌缺血所致的部分心肌急性壞死，是嚴重危及人們生命的常見疾病之一。現(xiàn)臨床上以急診PCI開通罪犯血管，以改善患者預(yù)后。但是部分患者由于PCI術(shù)后冠狀動脈慢血流（slow-flow）及無復(fù)流（no-reflow）的發(fā)生，嚴重削減了PCI術(shù)的療效。急性心肌梗死血運重建后心肌組織無復(fù)流或慢復(fù)流的發(fā)生機制是復(fù)雜的、多因素的，至今尚未完全闡明。其可能的機制是：①缺血再灌注損傷；②球囊和支架損傷血管內(nèi)皮導致一氧化氮等內(nèi)皮依賴性舒張因子生成減少；③球囊或支架擴張使血栓碎裂，縮血管因子、活化的中性粒細胞釋放縮血管物質(zhì)[1,2]。但最重要的原因是微血管痙攣和微血管栓塞及缺血再灌注損傷已經(jīng)逐漸被大家公認[1,2]。此外，急性心肌梗死患者由于心肌灌注降低，心肌變性、壞死，心室重構(gòu)，從而對心室壁的刺激增強，通過心-心反射活動使心臟的自主神經(jīng)功能受損，迷走神經(jīng)活動下降、減速力降低，導致心肌細胞電穩(wěn)定性減弱，導致惡性心律失常[3]。KATP敏感鉀通道受抑制是微血管病變的重要機制之一。尼可地爾是一種ATP敏感性鉀通道開放劑，主要作用機制為激活細胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶，增加鉀離子從細胞內(nèi)的流出，使得靜息膜電位負值增大，動作電位縮短，鈣的內(nèi)流減少，細胞內(nèi)鈣水平下降，導致血管平滑肌松弛和血管舒張，并減少了ATP的消耗[4]。尼可地爾即通過特定的蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導途徑，最終作用于效應(yīng)器線粒體，開放線粒體ATP敏感的鉀通道，關(guān)閉線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，從而增加藥物性缺血性預(yù)適應(yīng)，減少再灌注損傷[5,6]。

法舒地爾是一種新型細胞內(nèi)鈣離子拮抗劑，可特異性地抑制Rho激酶的活性。Rho激酶是小G蛋白下游重要的靶效應(yīng)分子，具有上調(diào)促進炎癥、氧化應(yīng)激血栓形成和纖維化的各種因子，下調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶，介導血管平滑肌細胞收縮肌動蛋白的重組、細胞黏附，促進增殖和炎癥細胞移動、胞質(zhì)分裂和基因表達等多種生理功能。Rho激酶參與了多種細胞功能，如平滑肌收縮、應(yīng)力纖維的形成、細胞骨架的重構(gòu)、細胞分化與轉(zhuǎn)移、細胞凋亡等[7]。研究表明，Rho激酶抑制劑能夠有效地抑制冠狀動脈痙攣，并且Rho激酶的長期抑制能夠減緩冠狀動脈硬化病變的發(fā)展，甚至可以導致體內(nèi)冠狀血管病變的恢復(fù)[8]。法舒地爾主要應(yīng)用于改善和預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后的腦血管痙攣及引起的腦缺血癥狀，但目前對急性心肌梗死的作用研究較少。

本研究顯示，術(shù)前給予負荷量的尼可地爾聯(lián)合法舒地爾治療急性心肌梗死可明顯降低惡性心律失常的發(fā)生率，降低心率減速力水平，提高心臟射血分數(shù)?？赡苁怯捎谀峥傻貭柭?lián)合法舒地爾通過抑制細胞內(nèi)鈣超負荷、血管平滑肌松弛和血管舒張、減少ATP的消耗、增加藥物性缺血性預(yù)適應(yīng)等不同途徑，抑制細胞凋亡、再灌注損傷、心室重構(gòu)，降低缺血對心室壁的刺激，通過抑制心-心反射，提高迷走神經(jīng)活性及心率減速力，從而減少惡性心律失常的發(fā)生。遺憾的是由于C型臂數(shù)據(jù)丟失，本研究現(xiàn)無法對無復(fù)流及慢血流進行統(tǒng)計學比較，是一個缺憾。此外，尼可地爾組比單純PCI組的惡性心律失常及心功能均有明顯改善，考慮與尼可地爾半衰期較短、30 min即達到最大血藥濃度、術(shù)前及早使用即可發(fā)揮藥物性缺血性預(yù)適應(yīng)有關(guān)，而法舒地爾組與對照組未見統(tǒng)計學差異可能與病例數(shù)較少、藥物半衰期相對較長及給藥路徑（可以冠脈內(nèi)給藥）有關(guān)。本研究結(jié)果為在現(xiàn)有治療急性心肌梗死的基礎(chǔ)上進一步改善患者的預(yù)后提供了一條可行的途徑，但目前仍需大量樣本資料評價聯(lián)合尼可地爾與法舒地爾對急性心肌梗死患者的保護性作用，以改善急性心肌梗死患者預(yù)后。

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Analysis the effect of Nicorandil combined with Fasudil hydrochloride on patients with acute ST segment elevation myocardial infarction

DIAO Jun，WU Wei-heng，GONG Lei，et al.Internal Medicine-Cardiovascular Department，the Second Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College，Xuzhou 221006，China

Objective To assess the effect of Nicorandil combined with Fasudil in patients with acute myocardial infarction.Methods 100 patients with acute myocardial infarction underwent of primary PCI were divided into 4 groups：PCI group，F(xiàn)asudil group，Nicorandil group，combined group（Nicorandil+Fasudil）.The incidence of arrhythmia，sinus heart rate deceleration force，ejection fraction and wall motion index were assessed in four groups.Results The ventricular wall motion score index were lower in the combined group than PCI group and Fasudil group，while ejection fraction was higher（P＜0.05）.The requence of arrhythmia were lower in the combined group than PCI group and Fasudil group（P＜0.05）.The deceleration capacity of rate were lower in combined group than the other groups（P＜0.05）.The incidence of arrhythmia and heart rate deceleration reduction in Nicorandil group lower than that in PCI group of（P＜0.05），while they were decreased in Fasudil group.But the difference was not statistically different（P＞0.05）.Compared with Nicorandil group，the ventricular wall motion score index，deceleration capacity of rate and ventricular premature occurrence were lower，while ejection fraction was higher in combined group.But the difference was not statistically significant（P＞0.05）.Conclusion Nicorandil combined with Fasudil can significantly decrease arrhythmia，increase the blood supply of infarction related area，and then improve the prognosis of patients with myocardial infarction.

Nicorandil； Fasudil； Deceleration capacity of rate； Acute myocardial infarction

LI Li，E-mail：lilyrwyao@126.com

李莉，E-mail：lilyrwyao@126.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.08.024

R542.2+2

A

1672-5301（2014）08-0761－04

2014-04-10）