2型糖尿病患者TSH水平與頸動脈粥樣硬化的相關性分析

王蓓蓓，陳新焰，張杉杉，劉國慶，趙連禮

（山東省勝利油田中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東東營257000）

2型糖尿病患者TSH水平與頸動脈粥樣硬化的相關性分析

王蓓蓓，陳新焰，張杉杉，劉國慶，趙連禮

（山東省勝利油田中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東東營257000）

目的探討亞臨床甲狀腺功能減退以及甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者其TSH水平與頸動脈粥樣硬化之間的關系。方法自2011年10月～2013年10月勝利油田中心醫(yī)院進行“衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程”，選擇1040例2型糖尿病患者進行回顧性分析。檢查項目包括甲狀腺功能、頸動脈超聲、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸等，記錄患者的一般資料并進行相關數(shù)據(jù)分析。結果經(jīng)過年齡等因素校正后，2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退組的頸動脈內(nèi)-中膜厚度大于甲狀腺功能正常組，斑塊個數(shù)及低回聲斑塊所占比例及狹窄≥30%比例高于甲狀腺功能正常組。TSH輕度增高的2型糖尿病患者組（4.81～9.9 m IU／L）斑塊個數(shù)、低回聲斑塊所占比例高于甲狀腺功能正常組。在超重的2型糖尿病人群中（體重指數(shù)≥24.0 kg／m2），TSH同斑塊個數(shù)，低回聲斑塊，頸動脈內(nèi)-中膜厚度呈正相關，且經(jīng)過年齡、性別、甘油三酯、膽固醇、同型半胱氨酸等因素進行校正后，這種相關性仍然存在。結論2型糖尿病患者中，亞臨床甲狀腺功能減退是頸動脈粥樣硬化的危險因素；TSH輕度增高是形成不穩(wěn)定斑塊的危險因素；超重的2型糖尿病患者中TSH為動脈粥樣硬化的危險因素，且獨立于年齡、血脂等因素。

2型糖尿??；促甲狀腺激素；頸動脈內(nèi)-中膜厚度；低回聲斑塊；動脈狹窄；甘油三酯；膽固醇；同型半胱氨酸

動脈粥樣硬化是2型糖尿病主要的并發(fā)癥之一，目前已有的研究證實年齡、吸煙、血脂異常、高血壓等因素是動脈粥樣硬化的危險因素。近來研究表明，甲狀腺疾病與動脈粥樣硬化心血管疾病之間存在明顯相關性［1］，亞臨床甲狀腺功能減退與動脈粥樣硬化危險因素例如血脂、血糖等之間的相關性同樣得到證實［2-3］。2型糖尿病患者合并甲狀腺疾病的比例高于正常人群，針對糖尿病患者進行的甲狀腺功能與動脈粥樣硬化相關性的研究較少。因此本研究通過“衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程”獲得資料，回顧性分析2型糖尿病患者中不同TSH水平與頸動脈粥樣硬化斑塊的相關性，為糖尿病患者預防及治療動脈粥樣硬化提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 勝利油田中心醫(yī)院作為“衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程”定點醫(yī)院，自2011年10月開始進行相關篩查及臨床資料收集。選取其中30～75歲1040名2型糖尿病患者納入研究，性別比例為1∶1，平均糖尿病病史（10.96±4.19）年。

1.2 排除標準 ①已知甲狀腺疾病或服用甲狀腺激素類藥物或抗甲狀腺藥物，服用糖皮質激素等影響甲狀腺功能藥物；②合并嚴重的心、腎功能不全，腫瘤等并發(fā)癥；③嚴重的糖尿病足?。虎芎喜⒓谞钕賽盒阅[瘤；⑤新診斷臨床甲亢或甲減。

最終入選的研究對象共1040例，其中亞臨床甲狀腺功能減退94例，平均年齡（51±9）歲，平均糖尿病病史（6.3±2.0）年，甲狀腺功能正常者946例，平均年齡（49±10）歲，平均糖尿病病史（12.64±6.48）年。

1.3 方法 對患者年齡、吸煙史、既往甲狀腺病史、糖尿病史及藥物應用、有無高血壓及治療情況，有無高血脂及治療情況進行調(diào)查。第2天禁食12 h后測定身高、體質量、血壓，所有檢查者采集空腹靜脈血送檢甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸采用OLYMPUSAU400全自動生化分析儀沉淀。促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），游離三碘甲腺原氨酸（free-triiodothyronine，F(xiàn)T3），游離甲狀腺激素（free thyroid hormone，F(xiàn)T4）采用化學發(fā)光免疫分析法測定（羅氏公司）。TSH＞4.8m IU／L，而FT4仍在正常參考范圍內(nèi)者診斷為亞臨床甲狀腺功能減退（SCH）。

由經(jīng)過腦卒中篩查培訓的1名醫(yī)生進行頸動脈超聲的檢測。受檢者去枕仰臥，取頸動脈長軸切面，自頸動脈起始縱向及橫向掃描，距頸動脈球部膨大10mm處依次測量頸總動脈、頸內(nèi)和頸外動脈起始端管腔內(nèi)膜交界面到內(nèi)膜、外膜交界處間的垂直距離，連續(xù)測量3個心動周期，取平均值，正常應＜1.0 mm。分別記錄探得的斑塊位置、大小、形態(tài)、回聲、纖維帽是否完整及管腔狹窄百分比等信息。斑塊穩(wěn)定性的評估：通過斑塊特征與病理分析發(fā)現(xiàn)，以脂類成分為主的低回聲斑塊，斑塊內(nèi)膜脆弱容易破裂出血，繼而形成血栓；這類斑塊不穩(wěn)定，易發(fā)生一過性腦缺血癥狀。以纖維素為主要組成的等回聲或高回聲，鈣化病變呈高回聲伴聲影者，這類斑塊，內(nèi)膜纖維帽完整較厚，不易破裂，稱穩(wěn)定性斑塊。

1.4 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)應用SPSS15.0軟件進行分析。正態(tài)分布資料應用“±s”表示，均數(shù)比較應用t檢驗或協(xié)方差分析。單因素分析應用Pearson相關分析。多因素之間分析采用多元線性回歸。TSH、甘油三酯取對數(shù)后進行分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 亞臨床甲狀腺功能減退組與甲狀腺功能正常組之間各指標比較 選取與亞臨床甲狀腺功能減退組性別、年齡及糖尿病病史相匹配的188例甲狀腺功能正常人群納入研究。2組之間吸煙比例、血壓、同型半胱氨酸、糖化血紅蛋白、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白水平差異無統(tǒng)計學意義。亞臨床甲狀腺功能減退組體質指數(shù)、餐后2 h血糖水平高于對照組。亞臨床甲狀腺功能減退組的頸動脈內(nèi)-中膜厚度大于甲狀腺功能正常組。應用協(xié)方差分析對體質指數(shù)、餐后2 h血糖水平進行校正后，上述差異仍存在（見表1）。

表1 亞臨床甲狀腺功能減退組與甲狀腺功能正常組之間各指標比較Tab.1 Comparison of each indexes between subclinical hypothyroidism group and euthyroid group

2.2 TSH分層后結果比較 依據(jù)關海霞等［4］以往的研究將全部研究對象按照TSH水平分為4組，即TSH 0.3～1.89 m IU／L（TSH正常1組，n＝394）、1.9～4.8 m IU／L（TSH正常2組，n＝552）、4.81～9.9 m IU／L（TSH輕度增高組，n＝56）和≥10.0m IU／L（TSH明顯增高組，n＝28）組，對其頸動脈超聲等結果進行比較。結果發(fā)現(xiàn)TSH輕度增高組的斑塊個數(shù)、低回聲斑塊比例、狹窄≥30%比例顯著高于TSH正常1組及TSH正常2組，TSH明顯增高組的IMT、斑塊個數(shù)、低回聲斑塊比例、狹窄≥30%比例均顯著高于TSH正常1、2組。TSH明顯增高組的體質指數(shù)、舒張壓、餐后2 h血糖、低密度脂蛋白膽固醇水平顯著高于TSH正常1、2組。4組之間年齡、性別、吸煙比例、收縮壓、糖化血紅蛋白、高血壓及糖尿病病史、空腹血糖、甘油三脂、總膽固醇水平之間差異無統(tǒng)計學意義（見表2）。

表2 TSH分層后結果比較Tab.2 Comparison results among various TSH groups

2.3 血清TSH水平與頸動脈粥樣硬化的相關性分析 單因素的相關性分析發(fā)現(xiàn)，在亞臨床甲狀腺功能減退及甲狀腺功能正常的糖尿病人群中年齡、吸煙、體質指數(shù)、低密度脂蛋白等因素同頸動脈內(nèi)-中膜厚度之間存在明顯相關性。在亞臨床甲狀腺功能減退及甲狀腺功能正常的全部人群中，將以上因素及TSH、FT3、FT4分別帶入線性回歸模型，沒有發(fā)現(xiàn)TSH、FT4、FT3同頸動脈內(nèi)-中膜厚度之間存在相關性。在超重人群（BMI≥24 kg／m2）中進行多因素線性回歸分析，結果發(fā)現(xiàn)TSH同斑塊個數(shù)，低回聲斑塊，頸動脈內(nèi)-中膜厚度呈正相關，且這種相關性獨立于年齡、性別、甘油三酯、膽固醇、同型半胱氨酸等因素（見表3）。

表3 超重糖尿病患者中（BMI≥24 kg／m2）甲狀腺功能與頸動脈粥樣硬化相關性分析Tab.3 Analysis of the correlation between thyroid function and carotid atherosclerosis in overweight T2DM patients

3 討論

心血管疾病是2型糖尿病患者最主要的大血管并發(fā)癥，糖尿病患者發(fā)生心血管事件的危險性是非糖尿病患者的2～4倍。目前已知的危險因素包括：吸煙、年齡、低密度脂蛋白膽固醇等，甲狀腺激素對動脈粥樣硬化所起的作用是近些年的研究熱點，高TSH水平可引起血脂代謝紊亂，血液動力學異常，血管內(nèi)皮功能障礙等，從而導致心血管事件的發(fā)生。而目前的研究證實2型糖尿病患者中甲狀腺功能異常的患病率明顯高于一般人群［5］，其中大部分為輕度的亞臨床的功能異常，目前在糖尿病人群及一般人群中進行大部分橫斷面及前瞻性流行病學研究證實亞臨床甲狀腺功能減退是動脈粥樣硬化的危險因素，但仍存在爭議。Hakae等［6］以鹿特丹人口為基礎的研究，調(diào)查了1149名婦女，得出的結論是TSH升高是中老年女性動脈粥樣硬化和心肌梗死的一個重要標志。然而，Vanderrpump MP等［7］在丹麥進行的前瞻性流行病研究中未能證實亞臨床甲狀腺功能減退同心血管疾病之間的關聯(lián)。該研究共納入2779名研究對象，隨訪20年。沒有發(fā)現(xiàn)2組之間心血管事件死亡率的差異。而1項在臺灣成人中進行的分析發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減增加全因死亡及心血管死亡率［8］。以上是在人群基礎中進行的研究，分別對年齡、性別、膽固醇等因素進行校正。樣本量大，但血糖、血壓等混雜因素較多。吳景程等［9］在382例2型糖尿病患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者中亞臨床甲狀腺功能減退癥合并率為15.7%，高于本研究的9.0%，合并亞臨床甲減組心血管疾病和糖尿病腎病的發(fā)病率高于甲功正常組（P＜0.05），但沒有證實亞臨床甲狀腺功能減退是心血管疾病的獨立危險因素，該研究采用心電圖、冠脈造影結果診斷心血管疾病。陳光敏等［10］研究證實正常范圍內(nèi)偏高的FT3對T2DM患者動脈粥樣硬化具有保護作用，該研究也對年齡、血脂等因素進行校正，該研究僅按照狹窄程度進行分層，沒有分析斑塊性質及IMT等指標。本研究以頸動脈超聲的結果診斷動脈粥樣硬化，發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退的2型糖尿病患者頸動脈內(nèi)-中膜厚度，斑塊個數(shù)及低回聲斑塊所占比率均高于甲狀腺功能正常組。本研究除分析IMT以外，對斑塊個數(shù)、回聲特點等進行了分析，同時校正了年齡、性別、甘油三酯、同型半胱氨酸等因素的影響，發(fā)現(xiàn)輕度的TSH水平增高即可引起斑塊形成及斑塊穩(wěn)定性。目前已有的研究分析輕度甲狀腺功能異常導致動脈粥樣硬化發(fā)生的原因有：①長期慢性低度的炎癥導致血管內(nèi)皮細胞功能障礙和 NO作用受損［11］。②FT3水平可通過減慢心率、降低心排出量，增加平滑肌收縮從而導致外周阻力及血流動力學變化等。③血脂水平的變化參與動脈粥樣硬化的進展［2］，高密度脂蛋白的抗氧化能力下降［12］等。另外近年的研究發(fā)現(xiàn)血漿膽固醇酯轉移（cholesteryl ester transfer，CET）在動脈粥樣硬化中起關鍵作用［13］，CET到反映膽固醇酯從高密度脂蛋白向低密度脂蛋白及極低密度脂蛋白進行內(nèi)源性轉移的過程，這種轉移過程在2型糖尿病患者中明顯增強，而糖尿病患者中正常范圍內(nèi)輕度增高的TSH水平即可增強這種轉移過程［14］，低密度脂蛋白膽固醇及極低密度脂蛋白膽固醇遷入動脈內(nèi)膜形成脂紋導致粥樣斑塊形成，因此推測輕度增高的TSH水平通過這種轉移從而促進2型糖尿病患者動脈斑塊尤其是不穩(wěn)定斑塊的形成。

此外，本研究在全部人群中的多因素回歸沒有發(fā)現(xiàn)TSH與動脈粥樣硬化的相關性，但在針對肥胖人群的分層后發(fā)現(xiàn)，TSH為動脈粥樣硬化的危險因素，且獨立于年齡、血脂等因素。并且TSH水平升高是不穩(wěn)定斑塊的危險因素。越來越多的證據(jù)顯示，TSH的靶器官不僅局限于傳統(tǒng)認識上的甲狀腺濾泡細胞，而且在諸如大腦，腎臟，心肌，骨骼，淋巴細胞，脂肪組織，纖維母細胞和肝細胞等多種甲狀腺外組織和細胞上也存在TSH受體。在上述甲狀腺外靶器官及組織中，肝臟、纖維母細胞、脂肪組織等都與動脈粥樣硬化密切相關［15］，脂肪組織可分泌多種生物活性物質，通過旁分泌和內(nèi)分泌的方式導致局部或全身炎癥介導的肥胖相關的疾病，包括糖尿病、動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、高血壓等。甲狀腺功能對脂肪細胞因子水平存在明顯影響，目前研究較多的是脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素等，從而提示肥胖、糖尿病、TSH水平的共同作用使細胞因子水平變化導致動脈粥樣硬化的形成。

綜上所述，甲狀腺激素水平變化對2型糖尿病患者動脈粥樣硬化存在顯著影響，對2型糖尿病患者應關注其甲狀腺激素水平的變化。本研究為回顧性研究，僅記錄了單次血糖、血壓等指標，沒有將血糖、血壓波動等因素納入研究，研究例數(shù)仍較少，結果存在一定局限性，甲狀腺激素對糖尿病患者動脈粥樣硬化等影響需進一步證實。

［1］Klein I，Ojamma K.Thyroid hormone and the cardiovascular system［J］.N Engl Med，2001，344：401-409.

［2］王蓓蓓，姜鳳偉，單忠艷，等.血清TSH水平與血脂異常相關性研究［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27（6）：467-470.

［3］朱雨菲，賴亞新，單忠艷，等.亞臨床甲狀腺功能減退癥患者及甲狀腺功能正常者甲狀腺功能與血糖水平的關系［J］.中華糖尿病雜志，2012，4（3）：139-142.

［4］關海霞，陳彥彥，單忠艷，等.正常甲狀腺功能人群血清促甲狀腺激素變化的五年隨訪研究［J］.中華內(nèi)科雜志，2009，48（4）：308-311.

［5］Kadiyala R，Peter R，Okosieme OE.Thyroid dysfuction in patients with diabetes：clinical implications and screening strategies［J］.Inter clinical practice，2010，64（8）：1130-1139.

［6］Hak AE，Pols HA，Visser TJ.Subclinical hypothyroidism is an independent visk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women：The Rotterdam Study［J］.Ann Inter Med，2000，132：270-278.

［7］Vanderpump MP，TunbridgeWM，F(xiàn)rench JM，etal.The developmentof ischemic heart disease in relation to autoimmune thyroid disease in a 20-year follow-up study of an English community［J］.Thyroid，1996（6）：155-160.

［8］Tseng FY，Lin WY，Lin CC.Subclinical hypothyroidism is associated with increased risk for all-cause and cardiovascular mortality in adults［J］.JAm Coll Cardiol，2012，60（8）：730-737.

［9］吳景程，李曉華，彭勇德，等.2型糖尿病患者中亞臨床甲狀腺功能減退癥與糖尿病血管并發(fā)癥關系的研究［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010，26：304-306.

［10］陳光敏，張雅靜，趙偉，等.甲狀腺激素對2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的影響［J］.天津醫(yī)藥，2012，40：1193-1196.

［11］Lubrano V，Pingiyore A，Carpi A，et al.Relationship between triiodothyronine and pro-inflammatory cytokines in chronie heart failure［J］.Biomed Pharmacother，2011，64（3）：165-169.

［12］Triolo M，de Boer JF，Annerma W，et al.Low normal free T4 confers decreased high-density lipoprotein antioxidative functionality in the context of hyperglycaemia［J］.Thyroid，2012，22（9）：870-876.

［13］Rindert de vries，F(xiàn)rank GPerton，Geesje M，et al.Plasma Cholesteryl easter transfer is a determinant of intima-media thinkness in type 2 diabetic and nondiabetic subjects［J］.Diabetes，2005（54）：3554-3559.

［14］Triolo M，Kwakernaak AJ，Perton FG，etal.Low normal thyroid function enhences plasma cholesteryl easter transfer in type 2 diabetes mellitus［J］.Atherosclerosis，2013，228（2）：466-471.

［15］GRW.Extrathyroidal expression of TSH receptor［J］.Ann Endocrinol（Paris），2011，72（2）：68-73.

（編校：吳茜）

Relationship between TSH and carotid artery atherosclerosis in type 2 diabetesmellitus patients

WANG Bei-bei，CHEN Xin-yan，ZHANG Shan-shan，LIU Guo-qing，ZHAO Lian-li

（Department of Endocrinology，Central Hospital of ShengliOilfield in Shandong Province，Dongying 257000，China）

ObjectiveTo investigate the relationship between TSH and carotid atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus patients with normal thyroid function and subclinical hypothyroidism（SCH）.MethodsFrom October 2012 to October 2013，“stroke screening and prevention programs of Ministry of Health”were conducted in Shengli Oilfield Central Hospital.1040 cases with type 2 diabetes mellitus were selected to retrospectively analyze.Patientswere checked on thyroid function，carotid artery ultrasound，triglyceride，low density lipoprotein cholesterol，homocysteine and so on，general clinical data of patientswere recorded.ResultsAfter age and other factorswere adjusted，carotid artery intima-media thickness of the SCH group was larger than that of euthyroid group，the number of plaques and proportion of low echo plaques and the stenosis≥30%were higher than those of euthyroid group.The number of plaques and proportion of low echo plaques of group whose TSH increased slightly（4.81～9.9m IU／L）were higher than those of euthyroid group.In overweight type 2 diabetesmellitus patients（BMI≥24.0 kg／m2），TSH was positively correlated with number of plaques，low echo plaque，carotid artery intima-media thickness，and after adjustment for age，sex，triglyceride，cholesterol，homocysteine and other factors，this relationship also existed.Conclusion Patientswith type2 diabetesmellitus，SCH isa risk factor of carotid atherosclerosis；TSH increased slightly as a risk factor of the formation of unstable plaques；overweight patientswith type 2 diabetesmellitus，TSH is a risk factor of atherosclerosis，and it is independent of age，blood lipid and other factors.

type 2 diabetesmellitus；thyrotropin；carotid artery intima-media thickness；low echo plaques；artery stenosis；triglyceride；cholesterol；homocysteine

R581.9

A

1005－1678（2014）08－0120－04

王蓓蓓，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌與代謝病，E-mail：beibei0546＠126.com。