維生素D受體基因型FokⅠ-ff與中國(guó)人群結(jié)核易感性的Meta分析

趙艷霞

[摘要] 目的 應(yīng)用Meta分析綜合分析維生素D受體FokⅠ-ff基因型與結(jié)核易感性的關(guān)系。 方法 采用軟件Rev Man 5.1.1，選用隨機(jī)效應(yīng)模型（M-H）法對(duì)納入的10項(xiàng)針對(duì)中國(guó)人群的病例對(duì)照研究進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，并繪制漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。 結(jié)果 共收錄病例2892例，對(duì)照3355例，合并效應(yīng)值RR為1.74（95%CI：1.20～2.52）；未發(fā)現(xiàn)上述文獻(xiàn)有顯著的發(fā)表偏倚存在。 結(jié)論 中國(guó)人群FokⅠff基因型是結(jié)核的易感因子。

[關(guān)鍵詞] 維生素D受體；FokⅠ位點(diǎn)多態(tài)性；結(jié)核；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R52[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1674-4721（2014）06（a）-0004-05

Association between FokⅠ-ff genotype of vitamin D receptor and tuberculosis susceptibility in Chinese population:a Meta-analysis

ZHAO Yan-xia

Center for Disease Control and Prevention of Pingmei Shenma Group,Pingdingshan 467099,China

[Abstract] Objective To analyze the association between FokⅠ-ff genotype of vitamin D receptor and the tuberculosis susceptibility in the Chinese population by means of meta-analysis. Methods Mantel-Haenszel (MH) method was applied in the data analysis for the included 10 case-control studies by using Rev Man 5.5.1 software,and funnel plot was used to estimate the publication bias. Results The cumulative cases and controls were 2892 and 3355,respectively.The consoladition effect value RR was 1.74 (95%CI:1.20-2.52).Significant publication bias was not found in the above literature. Conclusion FokⅠ-ff genotype of vitamin D receptor should be associated with susceptibility of tuberculosis among Chinese population.

[Key words] Vitamin D receptor;FokⅠ-ff genotype;Tuberculosis;Meta-analysis

結(jié)核病是全球成人傳染病所致死亡的主要疾病之一。我國(guó)是全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。世界衛(wèi)生組織制定的新的六點(diǎn)控制結(jié)核戰(zhàn)略中強(qiáng)調(diào)要促進(jìn)結(jié)核的科學(xué)研究，開發(fā)有效預(yù)防、診斷和治療結(jié)核的新工具[1]。在該方面的研究中結(jié)核易感基因是相關(guān)研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。目前已發(fā)現(xiàn)的結(jié)核病易感基因主要有兩大類，人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因和非HLA基因[2-4]。其中非HLA基因中的維生素D受體（VDR）基因是結(jié)核研究人員關(guān)注的遺傳易感基因之一。

VDR基因包含多個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)，其中其第二外顯子處的C/T多態(tài)性位點(diǎn)可以產(chǎn)生三種不同基因型ff、Ff、FF[5]。不同的基因型決定了VDR活性不同，對(duì)結(jié)核的易感性也不同。國(guó)內(nèi)外結(jié)核研究者針對(duì)VDR基因型FokⅠ-ff與結(jié)核易感性作了大量研究，結(jié)論存在分歧。本文旨在采用Meta分析的方法對(duì)有關(guān)VDR基因型FokⅠ-ff與結(jié)核易感性的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，得出有關(guān)中國(guó)人中FokⅠ-ff基因型與結(jié)核易感性的更系統(tǒng)、更具針對(duì)性的結(jié)論。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

以"tuberculosis" or "TB" and "vitamin D receptor" or "vitamin D" or "vit D"為檢索策略檢索PubMed，Web of Knowledge，Medline，CNKI、CBM、VIP和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及Google學(xué)術(shù)網(wǎng)站從1980年1月~2014年2月收錄的文獻(xiàn)（CNKI）的英文文獻(xiàn)；同時(shí)，以關(guān)鍵詞“結(jié)核病”、“基因多態(tài)性”（或“遺傳多態(tài)性”）、“等位基因”、“VDR”檢索CNKI、CBM、VIP和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)的中英文文獻(xiàn)，并且論文和綜述的參考文獻(xiàn)也納入檢索文獻(xiàn)范圍。

1.2 文獻(xiàn)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)

納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)：1980年1月~2014年2月發(fā)表的文獻(xiàn)；病例對(duì)照研究；數(shù)據(jù)資料完整；對(duì)照組基因分布符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律；病例組均按照《中國(guó)結(jié)核病分類法》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為結(jié)核的患者；針對(duì)同一研究人群重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)，選用質(zhì)量較好的或樣本量最大的文獻(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用Hardy-Weinberg遺傳平衡定理檢驗(yàn)[7]各多態(tài)性位點(diǎn)基因型頻率是否達(dá)到遺傳平衡。將觀察所得的等位基因位點(diǎn)頻數(shù)代入基因型的平衡定律，對(duì)觀察值和預(yù)期值進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，若P>0.05，則認(rèn)為基因型頻率符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定理，所選人群具有群體代表性。

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)出品的Review Manager軟件（Rev Man 5.1.1）進(jìn)行Meta分析（http：//ims.cochrane.org/revman/download）。以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)合并指標(biāo)。因?yàn)榭紤]到不同研究之間均存在不同程度的異質(zhì)性，所以本Meta分析選用隨機(jī)效應(yīng)模型（Mantel-Haenszel，M-H）法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，繪制森林圖和漏斗圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共摘錄30篇中英文文獻(xiàn)，因?yàn)閷?duì)照組基因分布不符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律排除5篇文獻(xiàn)，因?yàn)樵\斷標(biāo)準(zhǔn)不是依據(jù)《中國(guó)結(jié)核病分類法》的排除8篇，因數(shù)據(jù)不完整，重復(fù)報(bào)道等篩除7篇。共剩余10篇嚴(yán)格符合文獻(xiàn)篩查標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)（表1）。

2.2 森林圖

因?yàn)榻?jīng)過(guò)篩查后的10篇文獻(xiàn)在人群種族、基因檢測(cè)方法上有差異，同時(shí)在研究時(shí)間、地點(diǎn)、操作人員上難以控制的差異，本研究選用M-H法合并效應(yīng)值。同質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P<0.001（χ2=112.56），各個(gè)研究間的變異遠(yuǎn)超過(guò)隨機(jī)誤差引起的變異，認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性。合并效應(yīng)值RR為1.74（95%CI：1.20～2.52），可信區(qū)間上、下限均>1時(shí)，認(rèn)為VDR-ff基因型是中國(guó)人群結(jié)核的易感因子（圖1）。

進(jìn)一步挑選出統(tǒng)一應(yīng)用PCR-RFLP進(jìn)行基因檢測(cè)的6篇研究進(jìn)行Meta分析。同質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P<0.001（χ2=27.56），選用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)值RR為1.88（95%CI：1.15～3.07），說(shuō)明進(jìn)一步統(tǒng)一研究的一致性后，VDR-ff基因型仍然是結(jié)核的易感因子（圖2）。

挑選出研究對(duì)象為漢族人群（不包括漢族兒童）的6項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析。同質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.001（χ2=24.4），選用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值RR為1.52（95%CI：1.01～2.29），說(shuō)明VDR-ff基因型是漢族成人結(jié)核的易感因子（圖3）。然而，當(dāng)把研究對(duì)象為漢族兒童的研究納入該分析，合并效應(yīng)值RR為1.37（95%CI：0.98～1.90），說(shuō)明VDR-ff基因型與結(jié)核發(fā)病無(wú)關(guān)。

2.3 發(fā)表偏倚的評(píng)估

采用漏斗圖評(píng)價(jià)上述3項(xiàng)Meta分析結(jié)果中發(fā)表偏倚的大小，如圖4A、4B所示，VDR-ff基因型（多種技術(shù)檢測(cè)）與中國(guó)人群結(jié)核病易感性的Meta分析漏斗圖基本對(duì)稱，同樣VDR-ff基因型（PCR-RFLP技術(shù)檢測(cè)）與中國(guó)人群結(jié)核病易感性Meta分析的漏斗圖同樣基本對(duì)稱，可以認(rèn)為該研究的發(fā)表偏倚較小，可以接受。然而對(duì)針對(duì)漢族人群的Meta分析漏斗圖不是很對(duì)稱（圖4C），這可能是因?yàn)榧{入的研究較少，樣本量太小造成的。

3 討論

維生素D的代謝產(chǎn)物1，25-（OH）2維生素D3是重要的免疫調(diào)節(jié)因子，它通過(guò)激活巨噬細(xì)胞及影響免疫應(yīng)答來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞的噬菌能力，從而影響結(jié)核分枝桿菌的生物活性；另外有研究顯示維生素D3能抑制巨噬細(xì)胞中結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)，暗示維生素D對(duì)結(jié)核分枝桿菌有一定的抑制作用[12]。而維生素D的生理作用主要是通過(guò)與其受體VDR介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的，因而對(duì)VDR的研究成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

VDR基因多態(tài)性與結(jié)核易感性的關(guān)系一直是相關(guān)研究者的關(guān)注焦點(diǎn)。研究結(jié)論也存在分歧，特別是對(duì)應(yīng)限制性內(nèi)切酶FokⅠ酶切位點(diǎn)的VDR基因多態(tài)性位點(diǎn)與結(jié)核易感性的關(guān)系分歧較大，尤其是FokⅠ-ff基因型是否為結(jié)核病易感基因型的分歧。Wilkinson等[19]2000年針對(duì)亞洲人群（印度亞裔人群）的研究發(fā)現(xiàn)FokⅠ-ff與結(jié)核的易感性沒(méi)有顯著性關(guān)聯(lián)性[OR（95%CI）：1.03（0.10～10.4）]。Selvaraj等[20]2003針對(duì)印度人的研究[OR（95%CI）：0.41（0.13～1.2）]、Bornman等[21]對(duì)岡比利亞人的研究[OR（95%CI）：1.08（0.60～1.92）]、Roth等[22]針對(duì)秘魯人的研究[OR（95%CI）：0.84（0.34～2.06）]均表明FokⅠ-ff與結(jié)核的易感性沒(méi)有顯著性關(guān)聯(lián)性。然而，另一方面，也有大量研究支持FokⅠ-ff是結(jié)核的易感基因。劉瑋等[8]經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)FokⅠ-ff基因型與結(jié)核發(fā)病顯著關(guān)聯(lián)。由牛津大學(xué)學(xué)者在倫敦進(jìn)行的病例對(duì)照研究也得出相似結(jié)論[22]。陳雪融等[9]對(duì)我國(guó)藏族結(jié)核患者的研究表明VDR基因中FokⅠ-ff基因型與結(jié)核患者痰菌情況顯著關(guān)聯(lián)。針對(duì)該分歧，2005年和2006年的兩篇[23-24]關(guān)于VDR基因多態(tài)性與結(jié)核易感性關(guān)系的Meta分析均表明尚不能認(rèn)為VDR基因型FokⅠ-ff是結(jié)核病易感因子的結(jié)論。然而，該兩項(xiàng)Meta分析均未納入中文文獻(xiàn)。我們認(rèn)為關(guān)于FokⅠ-ff與結(jié)核易感性研究結(jié)論存在分歧的原因之一為研究人群的地域因素。分析大量研究不難發(fā)現(xiàn)，國(guó)外的研究大部分得出FokⅠ-ff與結(jié)核易感性無(wú)關(guān)的結(jié)論，而國(guó)內(nèi)的文章卻相反，大部分研究認(rèn)為FokⅠ-ff可能為結(jié)核的易感基因。有研究將此歸結(jié)為種族差異，我們更偏向于地域差異。因?yàn)獒槍?duì)漢族人群的國(guó)外和國(guó)內(nèi)的研究結(jié)論是相悖的。這可能是因?yàn)閲?guó)內(nèi)和國(guó)外在結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)及基因檢測(cè)技術(shù)水平等方面存在差異所致。

本研究中篩選出國(guó)內(nèi)病例組均按照《中國(guó)結(jié)核病分類法》診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示合并效應(yīng)值RR為1.74（95%CI：1.20～2.52），可信區(qū)間上、下限均>1，可認(rèn)為VDR-ff基因型是結(jié)核的易感因子，說(shuō)明在國(guó)內(nèi)診斷分析的結(jié)核患者（不論何種民族：漢族、藏族或者回族），F(xiàn)okⅠ-ff基因型是結(jié)核的易感因子。值得注意的是，當(dāng)針對(duì)漢族人群（包括一項(xiàng)針對(duì)漢族兒童的研究[10]）進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示合并效應(yīng)值RR為1.37（95%CI：0.98～1.90），說(shuō)明VDR-ff基因型與結(jié)核發(fā)病無(wú)關(guān)。當(dāng)將針對(duì)漢族兒童的研究篩除后，合并效應(yīng)值RR為1.52（95%CI：1.01～2.29），VDR-ff基因型是漢族成人結(jié)核的易感因子，暗示了VDR-ff基因型在漢族成人和兒童結(jié)核中的基因作用機(jī)制不一樣。當(dāng)然，本項(xiàng)研究樣本規(guī)模較小，共研究了一項(xiàng)針對(duì)漢族兒童的研究，病例樣本量只有125例。為了得到更可靠的結(jié)論，需要分析更大樣本、更大規(guī)模的相關(guān)研究。

盡管從目前的研究結(jié)論來(lái)看，尚不能明確認(rèn)為VDR-ff基因型是結(jié)核的易感基因，但不可否認(rèn)，VDR-ff基因型在結(jié)核的發(fā)病過(guò)程有不可忽視的作用（特別是對(duì)國(guó)內(nèi)人群）。在未來(lái)結(jié)核易感基因的研究中仍然有很大的空間去開拓，全面研究結(jié)核發(fā)病過(guò)程FokⅠ-ff基因型與另外的潛在易感基因的交互作用及其與環(huán)境的交互作用，平衡各種混雜因素，為結(jié)核的個(gè)體化預(yù)防、診斷和治療提供線索和依據(jù)。

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（收稿日期：2014-02-26本文編輯：郭靜娟）

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（收稿日期：2014-02-26本文編輯：郭靜娟）

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