糖化血紅蛋白與老年男性頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度的相關(guān)性研究

蘇丹 魏璇 侯曉平 陳蕾

糖化血紅蛋白（HbA1c）是反映體內(nèi)糖代謝狀況的中長(zhǎng)期指標(biāo)，是監(jiān)測(cè)糖尿病血糖控制、療效考核的金標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外大量研究顯示持續(xù)性降低HbA1c水平可減少糖尿病各種慢性并發(fā)癥的發(fā)生，HbA1c甚至獨(dú)立于糖尿病，成為非糖尿病成人心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素［1］。而HbA1c對(duì)不同年齡段、不同性別的人群心血管事件的預(yù)測(cè)能力報(bào)道甚少，本文對(duì)98例老年男性的HbA1c與其頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析，擬探討HbA1c對(duì)老年男性頸動(dòng)脈硬化的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012年3月至2013年3月我院98例老年男性住院患者，年齡61～70歲，平均（65.6±4.4）歲，以 HbA1c水平作為分組標(biāo)準(zhǔn)，A組（HbA1c≥6.0%）50例，平均年齡（65.8±2.4）歲，其中28例有糖尿病病史，13例有高血壓病史，8例有冠心病病史，9例有高脂血癥病史，2例有陳舊性腦梗死病史。B組（HbA1c＜6.0%）48例，平均年齡（65.3±2.7）歲，其中8例有高血壓病史，6例有冠心病病史，7例有高脂血癥病史，3例有陳舊性腦梗死病史。2組間年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。剔除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心律失常、肝腎功能不全、惡性腫瘤、急慢性感染性疾病。納入本研究的患者均處于常規(guī)治療狀態(tài)，病情穩(wěn)定，無(wú)急性并發(fā)癥，其原有藥物、飲食、生活方式未受干預(yù)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料收集：由專人測(cè)量身高、體質(zhì)量、詢問(wèn)吸煙史、糖尿病史。BMI＝體質(zhì)量（kg）／身高（m）2。取空腹血檢測(cè)血糖、血脂、腎功能及HbA1c，采早餐后2h末梢指血檢測(cè)餐后血糖，并完成CIMT及動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)。生化指標(biāo)采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，HbA1c使用離子交換層析法，正常值參考范圍為4%～6%。

1.2.2 CIMT測(cè)定：采用美國(guó)GELOGIQ7尖端彩色超聲系統(tǒng)，專人操作，以頻率10MHz探頭掃描雙側(cè)頸總動(dòng)脈膨大下1cm、距此近心端1cm及遠(yuǎn)心端1cm共6點(diǎn)，取其平均值作為CIMT值。將CIMT＞0.9 mm定義為內(nèi)膜增厚，CIMT＞1.2mm或發(fā)現(xiàn)斑塊定義為頸動(dòng)脈粥樣斑塊。

1.2.3 動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)：使用美國(guó)生產(chǎn)的90127型便攜式動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行測(cè)試，袖帶縛于左上臂，調(diào)定日間（6：00～22：00）每15min自動(dòng)充氣測(cè)壓1次，夜間（22：00～次日6：00）每30min自動(dòng)充氣測(cè)壓1次。測(cè)量收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP），記錄時(shí)間＞22h、有效監(jiān)測(cè)次數(shù)＞80%。以24h、白晝、夜間平均血壓作為本次觀測(cè)指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 2組一般臨床特征比較 A組與B組年齡、BMI、吸煙史無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。在此基礎(chǔ)上，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)：除膽固醇、肌酐、尿素氮、尿酸等以外，A組空腹血糖、餐后2h血糖、三酰甘油均高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05）；動(dòng)態(tài)血壓結(jié)果提示A組各時(shí)段SBP均顯著高于B組（P＜0.01），而2組DBP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組一般臨床特征比較（±s）

表1 2組一般臨床特征比較（±s）

注：與A組比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

指標(biāo) A組（n＝50） B組（n＝48）BMI 23.90±1.16 23.95±0.89吸煙史（n） 18／50 15／48空腹血糖（mmol／L） 6.07±1.21 5.06±0.76＊＊餐后2h血糖（mmol／L）9.41±1.03 7.15±0.41＊＊膽固醇（mmol／L） 4.13±0.98 4.37±0.89三酰甘油（mmol／L） 1.51±0.67 1.22±0.60＊高密度脂蛋白膽固醇（mmol／L）1.08±0.24 1.13±0.25低密度脂蛋白膽固醇（mmol／L）2.50±0.66 2.59±0.7524hSBP（mmHg） 127.94±3.88 116.40±8.68＊＊24hDBP（mmHg） 64.13±6.20 64.13±5.70白晝SBP（mmHg） 128.84±4.54 118.31±8.97＊＊白晝DBP（mmHg） 65.36±4.13 65.06±6.47夜間SBP（mmHg） 127.52±4.27 114.08±8.51＊＊夜間DBP（mmHg） 61.32±4.54 62.04±7.37肌酐（μmol／L） 81.84±8.73 80.46±8.07尿素氮（mmol／L） 7.43±1.03 7.36±2.16尿酸（μmol／L）314.72±70.07 325.81±67.13

2.2 2組CIMT比較 A組左側(cè)和右側(cè)CIMT均明顯比B組增厚，內(nèi)膜增厚率和斑塊檢出率也明顯高于B組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表2。

表2 2組CIMT、內(nèi)膜增厚率及斑塊檢出率比較

2.3 多元線性回歸分析結(jié)果 以左側(cè)CIMT為因變量，引入血糖、血壓、血脂等自變量進(jìn)行多元線性回歸，以α＝0.05水平進(jìn)入建立模型，最終吸煙史、餐后2h血糖、24hSBP、糖尿病被逐步引入。HbA1c、吸煙史、餐后2h血糖、24hSBP、糖尿病史與老年男性患者的CIMT相關(guān)，其中HbA1c與CIMT呈顯著正相關(guān)（β＝0.115，P＝0.003），見(jiàn)表3。

表3 多元逐步線性回歸結(jié)果分析

3 討論

HbA1c是血液中與葡萄糖發(fā)生連續(xù)、緩慢、不可逆性結(jié)合的那部分血紅蛋白，因其不受飲食、藥物、運(yùn)動(dòng)等的影響，可客觀地反映近2～3月體內(nèi)血糖的真實(shí)平均水平。英國(guó)糖尿病控制及并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）表明，HbA1c升高1%，意味著體內(nèi)平均血糖升高約35～40mg／dl，高濃度的HbA1c與糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展顯著相關(guān)。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）提出將HbA1c值≥6.5%納入糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，HbA1c值在5.7%～6.4%者或已處于糖尿病前期。劍橋大學(xué)Khaw等［2］對(duì)10232例年齡在45～79歲之間的男性和女性糖尿病和非糖尿病患者進(jìn)行了6年的研究，他們仔細(xì)分析了HbA1c水平與繼發(fā)性心血管病之間的關(guān)系，在校正SBP、腰臀比、是否吸煙等因素后，發(fā)現(xiàn)HbA1c＞5%時(shí)，每增加1%，繼發(fā)心血管病的風(fēng)險(xiǎn)就升高21%，且HbA1c水平與總死亡率之間也有相似聯(lián)系（HbA1c每升高1%，男性死亡率升高22%，女性死亡率升高28%）。隨后他們又對(duì)2412例慢性心功能不全患者隨訪了34月［3］，發(fā)現(xiàn)HbA1c與心衰患者的死亡率也有著類似的密切聯(lián)系（HbA1c每升高1%，心衰患者心血管病死亡率上升10%～20%），進(jìn)一步肯定了HbA1c對(duì)心血管終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)能力。在一項(xiàng)納入了13個(gè)大型研究、目的為發(fā)現(xiàn)糖尿病患者HbA1c與心血管關(guān)系的薈萃分析中，研究人員將1688例1型糖尿病患者分3組、7435例2型糖尿病患者分10組，分別統(tǒng)計(jì)HbA1c對(duì)不同類型的糖尿病患者外周血管疾病發(fā)生率的影響。結(jié)果顯示：HbA1c每升高1%，2型糖尿病患者并發(fā)外周血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)就相應(yīng)地增加28%，而1型糖尿病患者并發(fā)外周血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加32%［4］。本研究目的為發(fā)現(xiàn)老年男性患者的HbA1c與其CIMT的關(guān)系，最初我們發(fā)現(xiàn)在老年男性人群中，HbA1c≥6.0%的患者其CIMT是HbA1c＜6.0%患者的1.3倍（1.22mm比0.98mm，1.21mm比0.92mm），而內(nèi)膜增厚率與斑塊檢出率分別是后者的1.5倍（94.0%比62.5%）和1.7倍（64.0%比37.5%），同時(shí)前者的各時(shí)段SBP、空腹和餐后血糖、三酰甘油均明顯高于后者，而當(dāng)我們把HbA1c、SBP、血糖、三酰甘油進(jìn)行多元回歸分析時(shí)，結(jié)果顯示HbA1c對(duì)CIMT的影響顯著。

CIMT定義為頸動(dòng)脈腔－內(nèi)膜交界面至外膜上層之間的距離。CIMT是反映頸動(dòng)脈僵硬度的非侵入性指標(biāo)，CIMT增厚是亞臨床頸動(dòng)脈硬化的表現(xiàn)，也是反映全身動(dòng)脈硬化的窗口。Temelkva－Kurktschiev等［5－6］發(fā)現(xiàn)初診為糖尿病的患者在糖耐量異常期CIMT已經(jīng)開(kāi)始增厚，HbA1c已明顯增高。對(duì)287例2型糖尿病患者的CIMT連續(xù)觀察3.1年，發(fā)現(xiàn)他們的CIMT每年增加（0.040±0.004）mm，而少數(shù)內(nèi)膜改變低于此均值的患者都有低濃度的HbA1c，進(jìn)一步線性回歸后得出：CIMT的改變獨(dú)立于年齡、性別等危險(xiǎn)因素，僅與頸動(dòng)脈內(nèi)膜基線厚度和HbA1c濃度相關(guān)。早在2003年挪威J?rgensen等［7］發(fā)現(xiàn)HbA1c與非糖尿病患者的CIMT和頸動(dòng)脈斑塊形態(tài)有關(guān)，隨后得到Venkataraman等［8］、Furusyo等［9］、Huang等［10］的證實(shí)。這3位學(xué)者分別對(duì)糖耐量正常的1383名亞裔印度人、1575名日本人和1627名上海寶山區(qū)居民進(jìn)行大規(guī)模橫斷面或現(xiàn)況調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)HbA1c值與CIMT呈顯著正相關(guān)，HbA1c值＜5.7%、5.7%～6.4%、≥6.5%者對(duì)應(yīng)的CIMT均值分別是（0.66±0.12）mm、（0.72±0.15）mm、（0.77±0.18）mm。校正年齡、性別、吸煙、血壓、6時(shí)點(diǎn)血糖等多因素后，回歸模型結(jié)果依然證實(shí)了HbA1c對(duì)非糖尿病人群頸動(dòng)脈硬化的預(yù)測(cè)價(jià)值。我們的研究對(duì)象為＞60歲的男性患者，其中有明確糖尿病史的患者治療狀態(tài)下的HbA1c值均≥6.0%，且已發(fā)生不同程度的頸動(dòng)脈硬化，當(dāng)我們把糖尿病加入回歸模型時(shí)，HbA1c仍然是老年男性頸動(dòng)脈硬化有意義的預(yù)報(bào)因子。

HbA1c升高引起CIMT增厚的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，我們推測(cè)原因可能如下：（1）高濃度HbA1c導(dǎo)致氧合血紅蛋白減少，氧解離曲線左移，紅細(xì)胞攜氧能力下降，造成組織和細(xì)胞缺氧。缺氧使血管內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增生，基底膜增厚，血管壁膠原彈性下降，造成血管狹窄，動(dòng)脈粥樣硬化形成。（2）HbA1c反映高血糖、糖基化終產(chǎn)物的生物學(xué)活性，高糖酯可激活體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧化應(yīng)激產(chǎn)物造成內(nèi)皮功能失調(diào)和血管損傷，高血糖亦可使血液黏稠度增加，促進(jìn)血栓、斑塊的形成［11］。（3）越來(lái)越多的報(bào)道傾向于糖尿病是一種慢性炎癥疾病，HbA1c與炎癥標(biāo)志物之間存在強(qiáng)烈的一致關(guān)系［12］，炎癥因子HbA1c可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)對(duì)動(dòng)脈硬化的發(fā)生、發(fā)展起著重要的作用。年齡是糖尿病的危險(xiǎn)因素，老年人能量消耗少、糖耐量降低、胰島素釋放延遲，因而對(duì)攝入的糖類處理能力下降［13］。隨著增齡，老年人胰島功能衰退、骨髓增生能力老化、貧血現(xiàn)象增多，導(dǎo)致紅細(xì)胞和血紅蛋白減少，而與血紅蛋白結(jié)合的葡萄糖增加，因此我們推測(cè)老年人可能比青壯年有著較高的基線HbA1c水平，這也可以說(shuō)明老年人的頸動(dòng)脈硬化比青壯年更為明顯。本研究認(rèn)為高水平的HbA1c與頸動(dòng)脈硬化有著良好的相關(guān)性，而頸動(dòng)脈是心、腦血管的樞紐、腦供血的唯一通路，因此，HbA1c可獨(dú)立于其他已知的心血管病風(fēng)險(xiǎn)因子，預(yù)示心腦血管事件的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這與國(guó)外的研究結(jié)果基本一致。同時(shí)我們也發(fā)現(xiàn)老年男性患者的CIMT還與全天SBP、空腹及餐后血糖、吸煙史呈線性相關(guān)，積極地控制上述危險(xiǎn)因素也能延緩頸動(dòng)脈硬化的進(jìn)展。

本研究由于受試對(duì)象均為男性，因此無(wú)法精確闡述HbA1c對(duì)老年人CIMT的“貢獻(xiàn)”，有待進(jìn)一步深化研究。值得肯定的是，定期監(jiān)測(cè)HbA1c并控制HbA1c＜7%能夠讓老年糖尿病患者獲益，控制老年人的HbA1c水平也能夠降低老年人的死亡率、提高老年人的生活質(zhì)量?？傊瑒?dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的病理生理基礎(chǔ)，頸動(dòng)脈是連接心、腦器官的重要管道，通過(guò)檢測(cè)HbA1c評(píng)估老年男性頸動(dòng)脈硬化等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)干預(yù)能夠明顯減少不良事件，HbA1c為臨床心腦血管疾病的預(yù)防和治療選擇提供了有力的證據(jù)。

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