聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林對慢性丙型肝炎肝纖維化的影響

徐江海

聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林對慢性丙型肝炎肝纖維化的影響

徐江海

目的 研究聚乙二醇化干擾素(PEG-IFNα-2a)聯(lián)合利巴韋林(RBV)治療慢性丙型肝炎(CHC)對肝纖維化的影響。方法 選擇65例CHC患者均給予PEG-IFNα180 μg/周聯(lián)合RBV 800～1000 mg/d, 療程48 周, 觀察HCVRNA、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的變化, 根據(jù)肝臟彈性測定(fibroScan, FS)結(jié)果,將肝臟纖維化分為F0～F4共五級, 比較不同治療階段肝臟纖維化的變化。結(jié)果 治療后, FS值明顯下降, 治療48周后HCVRNA陰轉(zhuǎn)率58.46%, 隨訪24周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)率53.85%, 與文獻(xiàn)報道相符, ALT明顯改善, 與治療前相比, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義, P＜0.05。結(jié)論 PEG-IFNα-2a聯(lián)合RBV治療CHC可改善肝纖維化, 有效降低ALT, 抑制HCVRNA。FS具有準(zhǔn)確、方便、可重復(fù)性強等優(yōu)點, 可用于CHC治療過程中肝纖維化的監(jiān)測。

肝炎；丙型；慢性；Fibroscan；肝纖維化；監(jiān)測

丙型肝炎起病隱匿, 慢性化率高, 早日規(guī)范治療具有重要意義。到目前為止, 丙型肝炎最有效的抗病毒方案是聚乙二醇化干擾素(PEG-IFNα-2a)聯(lián)合利巴韋林(RBV)［1］, 在抗病毒的同時可使肝纖維化得到緩解。肝臟彈性測定(fibroScan, FS)是肝纖維化無創(chuàng)檢查新技術(shù), 具有準(zhǔn)確、方便、可重復(fù)性強等優(yōu)點, 在臨床上得到越來越廣泛的應(yīng)用和認(rèn)可［2］。在抗病毒治療過程中, 動態(tài)觀察肝臟FS值, 可以了解肝纖維化的改善情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2010年1月～2012年10月收治的慢性丙型肝炎患者65例, 其中男性39例, 女性26例, 年齡21～58歲, 病程3～15年, 根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、超聲影像學(xué)檢查, 所有病例均確診為慢性丙型肝炎, 診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2000年西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》［3］和2004年《慢性丙型肝炎防治指南》［4］。入選標(biāo)準(zhǔn)為：抗-HCV陽性, HCVRNA陽性, ALT介于正常值上限的1.5～10倍之間,近6個月內(nèi)未曾接受過抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑治療；排除妊娠、精神疾病、癲癇、心臟病、自身免疫性疾病、腎功能不全、血紅蛋白病、甲狀腺疾病、肝硬化、肝癌、脂肪肝、藥物性肝損害及丙型肝炎病毒以外的其它肝炎病毒感染。

1.2 治療方法 所有患者入院后常規(guī)診療護(hù)理, 抗病毒治療均采用以下治療方案：PEG-IFNα-2a 180 μg, 每周一次皮下注射, 聯(lián)合口服RBV 800～1000 mg/d, 療程48周。所有患者治療前均簽署知情同意書。

1.3 檢測方法 治療初期每2周檢測一次血常規(guī)、肝功能(日本奧林巴斯-640全自動生化分析儀), 穩(wěn)定后改為每12周檢測一次。每12周檢測HCVRNA定量(PCR技術(shù))、FS值。療程結(jié)束后隨訪24周。

FS值檢測：FibroScan為法國Echosens SA公司產(chǎn)品, 檢測方法及參考值參照FibroScan用戶手冊。為得到可靠的肝臟彈性值(單位：kPa), 需要進(jìn)行至少10次有效測量, 取中位數(shù)為最終測定結(jié)果, 纖維化程度分級分別用F0～F4表示。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 病毒學(xué)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)：快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)：治療4周血清HCVRNA定量檢測陰性；治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR)；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)：治療結(jié)束至少隨訪24周, HCVRNA定量陰性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析, 正態(tài)分布數(shù)據(jù)以( x-±s)表示, 組間比較應(yīng)用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

抗病毒治療后纖維化的變化情況 治療前FS值中位數(shù)為11.2 kPa, 治療12周時為10.8 kPa, 24周時為8.7 kPa, 48周時為6.2 kPa, 停藥 24周后為5.5 kPa。經(jīng)非參數(shù)檢驗后, 各組FS值與治療前比較, 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義, P＜0.05。依據(jù)不同治療階段的FS值, 12例纖維化級別降低2級, 21例降低1級, 6例纖維化消失, F0～F4各組人數(shù)分布情況出現(xiàn)了明顯變化, 具體分布情況見表1。

表1 不同治療階段F0～F4各組人數(shù)分布表(例)

標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療48周時HCVRNA陰轉(zhuǎn)率58.46%(38例),隨訪24周SVR率為53.85%(35例), 與文獻(xiàn)基本相符［5］。治療前ALT平均值為103.82 U/L, 治療后降至28.36 U/L, 治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。

3 討論

感染丙型肝炎病毒(HCV)的慢性化率相當(dāng)高, 達(dá)60%～85%［6］, 由于HCV在復(fù)制過程中依賴RNA的RNA聚合酶缺乏矯正功能, 復(fù)制過程容易出錯；同時由于機體免疫壓力, 使HCV不斷發(fā)生變異, 甚至在同一時間出現(xiàn)準(zhǔn)種毒株,來逃避機體的免疫監(jiān)視, 導(dǎo)致慢性化。一旦慢性肝炎發(fā)生后, HCVRNA滴度開始穩(wěn)定, 病毒很難自發(fā)清除。研究表明, CHC患者中有20%～30%可進(jìn)展為肝硬化, 繼而發(fā)生肝癌等嚴(yán)重肝臟疾病。盡早抗病毒治療可以清除或抑制體內(nèi)的HCV, 改善或減輕肝損害、阻止進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或肝癌。所以, 抗病毒治療成為治愈丙型肝炎的關(guān)鍵。目前, PEG-IFN聯(lián)合RBV是治療慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案, 該方案不僅大大提高HCVRNA的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率, 而且, 肝組織學(xué)改善率也明顯高于普通干擾素, 甚至PEG-IFN治療無病毒學(xué)應(yīng)答的患者, 仍有47%的患者獲得了組織學(xué)改善［7］。

目前肝穿刺活組織檢查仍然是診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”, 但因其有創(chuàng)傷性, 不易被患者接受, 不宜頻繁多次活檢；同時因活檢穿刺標(biāo)本小, 常有病理診斷誤差, 只有65%的標(biāo)本的纖維化分期診斷正確［8］。此外, 肝纖維化是一個損傷和修復(fù)的動態(tài)發(fā)展過程, 通過一次肝穿刺不能把肝纖維化的發(fā)展過程反映出來［9］。

FibroScan 是一種基于瞬時彈性剪切波技術(shù)的無創(chuàng)肝纖維化檢測方法。由于瞬時彈性剪切波傳播速度與所檢測的媒介硬度呈正比, 因此可以通過測定其傳播速度來計算肝臟的硬度值。反映彈性波的傳播越快, 所檢測的組織硬度越大。臨床研究表明, FibroScan在診斷肝纖維化和肝硬化方面有極好的敏感性和特異性。與肝組織活檢相比, FibroScan具有快速、無創(chuàng)、價格低、可重復(fù)性強［10］等優(yōu)勢, 已逐漸被廣大醫(yī)務(wù)人員和患者接受。

FS值和肝纖維化的相關(guān)性已得到越來越多的驗證, Takemoto等［11］對44例HCV感染者的研究發(fā)現(xiàn), FS值與肝纖維化指標(biāo)以及血小板數(shù)量的相關(guān)性都很高, 與肝組織活檢結(jié)果相比, 隨著FS值的增高, 組織學(xué)肝纖維化程度也越高,若FS＞15 kPa, 提示患者有重度肝纖維化。因FS值對診斷肝纖維化和肝硬化的價值較高, 故可部分替代肝組織學(xué)活檢［12］。

本研究在Peg-IFN聯(lián)合RBV治療CHC過程中, 于12周、24周、48周及治療結(jié)束24周分別檢測HCVRNA、肝功能和FS值等指標(biāo), 結(jié)果顯示隨著療程的延長, FS值逐漸下降,肝功能逐漸恢復(fù), 病毒定量下降, 各項指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

Peg-IFN聯(lián)合RBV是治療CHC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案, 不僅能抑制病毒, 改善肝功能, 還可改善肝纖維化。FibroScan可動態(tài)觀察肝纖維化的變化, 具有操作簡便、無創(chuàng)、可重復(fù)性強的特點, 值得在臨床上進(jìn)一步推廣。

［1］ Jang J Y, Chung R T.Chronic hepatitis C.Gut and Liver, 2011, 5(2): 117-132.

［2］ Patel K.Noninvasive tools to assess liver disease.Curr Opin Gastroenterol, 2010, 26(3):227-233.

［3］ 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會, 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.病毒性肝炎防治方案.中華肝臟病雜志, 2000,8(6):324-329.

［4］ 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會, 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會.丙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志, 2004,12(4):194-198.

［5］ 魏來.慢性丙型肝炎治療:優(yōu)化與發(fā)展.傳染病信息, 2009, 22(4): 196-199.

［6］ 楊紹基,任紅.傳染病學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社, 2008:32.

［7］ Schiff E R.Diagnosing and treating hepatitis C virus infection.Am J Manag Care, 2011,17(4 Suppl):S108-S115.

［8］ Bedossa P, Dargere D, Paradis V.Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C.Hepatology, 2003, 38(6):1449-1457.

［9］ Han K H,Yoon K T.New diagnostic method for liver fibrosis and cirrhosis Intervirology, 2008,51(1):11-16.

［10］ Jung M K, Cho H J, Lee H C, et al.Comparison of transient elastography and hepatic fibrosis assessed by histology in chronic liver disease .Korean J Gastroenterol, 2008,51(4) : 241-247.

［11］ Takemoto R, Nakamuta M, Aoyagi Y, et al.Validity of FibroScan values for predicting hepatic fibrosis stage in patients with chronic HCV infection.J Dig Dis, 2009,10(2):145-148.

［12］ Clark PJ, Patel K.Noninvasive tools to assess liver disease.Curr Opin Gastroenterol, 2011,27(3):210-216.

455000 河南省安陽市第五人民醫(yī)院