心房顫動(dòng)與心房重構(gòu)的最新進(jìn)展

崔淯夏 楊水祥

綜 述

心房顫動(dòng)與心房重構(gòu)的最新進(jìn)展

崔淯夏 楊水祥

心房顫動(dòng)；心房重構(gòu)；小分子RNA

Atrial fibrillation（AF）；Atrial reconstruction；microRNA（miRNA）

心房顫動(dòng)（房顫，AF）是引起心血管發(fā)病和死亡的重要原因。房顫是常見的由一系列心臟疾病引起心房重構(gòu)的終點(diǎn)事件，其本身也能引起心房重構(gòu)從而促進(jìn)心律失常的發(fā)展[1]。隨著人們對(duì)心房重構(gòu)的機(jī)制及其在房顫進(jìn)展中作用的逐漸認(rèn)識(shí)，對(duì)離子通道調(diào)控機(jī)制和作用靶點(diǎn)的研究也有了較深入的發(fā)展。本文將重點(diǎn)綜述這方面的進(jìn)展。

1 對(duì)房顫重構(gòu)的新認(rèn)識(shí)

導(dǎo)致房顫的4個(gè)重要病理生理機(jī)制包括：電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)改變和Ca2+處理異常[1,2]（見圖1）。房顫引起的心房重構(gòu)增加了心臟對(duì)房顫的易感性和房顫的持續(xù)性。房顫的這種自我增強(qiáng)的特性就是我們經(jīng)常所說(shuō)的“房顫產(chǎn)生房顫”。心房局部的異位沖動(dòng)能夠通過(guò)基質(zhì)折返來(lái)觸發(fā)或維持房顫的發(fā)展，該基質(zhì)有適宜折返和誘發(fā)并維持房顫的條件。房顫為不規(guī)則的心房節(jié)律，奇怪的是，它可以通過(guò)規(guī)律的激動(dòng)源（有時(shí)也叫驅(qū)動(dòng)源）來(lái)維持。無(wú)論是快速的異位沖動(dòng)還是單個(gè)快速旋轉(zhuǎn)的折返環(huán)路，都可因?yàn)樾姆康目臻g異質(zhì)性“顫動(dòng)傳導(dǎo)”而引發(fā)房顫[3]。這種“顫動(dòng)傳導(dǎo)”的持續(xù)性和傳導(dǎo)性之間的平衡決定了房顫的誘導(dǎo)和維持的基礎(chǔ)。下面將重點(diǎn)討論心房重構(gòu)促進(jìn)房顫發(fā)生的機(jī)制。

1.1 電重構(gòu) 心房的電生理特性是由離子通道、離子泵和離子交換決定的，均可因重構(gòu)而發(fā)生改變。目前認(rèn)為，電重構(gòu)的重要組成部分包括下調(diào)的L 型 Ca2+電流［ICaL，由 Ca2+通道轉(zhuǎn)運(yùn)（LTCCs）］、整流K+電流（IK1）和結(jié)構(gòu)性乙酰膽堿調(diào)節(jié)的K+電流（IKAch），以及可連接心肌細(xì)胞電活動(dòng)的縫隙連接蛋白半通道的異常表達(dá)與分布。電重構(gòu)是容易折返的基質(zhì)。

圖1 心房重構(gòu)的主要成分構(gòu)成房顫的病理生理學(xué)基礎(chǔ)

1.2 ICaL通道的下調(diào) 心房肌細(xì)胞中的Ca2+處理（見圖2）包括，Ca2+通過(guò)動(dòng)作電位（AP）的去極化進(jìn)入LTCCs，觸發(fā)肌漿網(wǎng)（SR）中大量 Ca2+的二次釋放，Ca2+儲(chǔ)存則通過(guò)肌漿網(wǎng)中的Ca2+釋放通道，即蘭尼堿受體（RyR2s）。這種Ca2+誘導(dǎo)Ca2+釋放可導(dǎo)致肌絲運(yùn)動(dòng)/細(xì)胞收縮。肌漿網(wǎng)中的Ca2+釋放通過(guò)RyR2s通道進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，Ca2+攝取通過(guò)肌漿網(wǎng)Ca2+-三磷酸腺苷（SERCA2a）進(jìn)入肌漿網(wǎng)，兩者的平衡可調(diào)節(jié)肌漿網(wǎng)中Ca2+的儲(chǔ)存。在基本條件下，受磷蛋白（PLB）亞基可抑制SERCA2a的功能。大部分肌漿網(wǎng)中的Ca2+綁定于緩沖隱鈣素，當(dāng)腎上腺素刺激或細(xì)胞的Ca2+負(fù)荷時(shí)，Ca2+/鈣調(diào)蛋白2（CaMKⅡ）和蛋白激酶A被激活，使RyR2s（增加它們的開放概率）和PLB（使它脫離SERCA2a且不再抑制其功能）磷酸化。該系統(tǒng)在急性應(yīng)激增加了心臟做功的情況下發(fā)揮作用，持續(xù)的Ca2+負(fù)荷和CaMKⅡ的激活引起異常舒張的RyR2 Ca2+釋放。釋放的Ca2+需經(jīng)過(guò)跨膜的擠壓，通過(guò)Na+/Ca2+交換（NCX），NCX攜帶的內(nèi)向電流可導(dǎo)致復(fù)極4期膜去極化，即延遲后除極（DADs）。

圖2 細(xì)胞Ca2+處理和DADs的機(jī)制

房顫時(shí)，快速的心房率導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+的積聚，使穩(wěn)態(tài)防御機(jī)制對(duì)抗慢性Ca2+超載。Ca2+依賴磷酸酶/活化的T細(xì)胞核因子（NFAT）系統(tǒng)緊接著被激活。NFAT轉(zhuǎn)位進(jìn)入核內(nèi)，抑制基因編碼Cav1.2 LTCCs（CACNA1C）的轉(zhuǎn)錄[1]，減少 ICaL。減少的 ICaL降低內(nèi)向Ca2+電流，縮短了AP平臺(tái)期及 AP時(shí)限（APD），從而易于促進(jìn)折返。

1.3 IK1通道的上調(diào) IK1是心臟重要的內(nèi)向整流電流，決定膜靜息電位和終末3期復(fù)極，主要是由Kir2.1亞基組成。內(nèi)向整流鉀電流如IK1是維持房顫折返的重要決定因素，IK1在房顫中上調(diào)。另一個(gè)重要的內(nèi)向整流電流IKAch，可調(diào)節(jié)乙酰膽堿的作用，加強(qiáng)迷走神經(jīng)激活，通過(guò)空間異源性增加內(nèi)向整流電流，縮短APD，促進(jìn)房顫的發(fā)作和維持[4]。IKAch激活是通過(guò)改變蛋白激酶C對(duì)IKAch功能的調(diào)節(jié)，由房顫誘導(dǎo)的心房心動(dòng)過(guò)速和Ca2+負(fù)荷所致。

1.4 小電導(dǎo)Ca2+-活化K+通道的上調(diào) 小電導(dǎo)Ca2+-活化K+通道由基因KCNN1/KCNN2/KCNN3編碼，可被增加的細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平激活。KCNN3單一核苷酸多態(tài)性與房顫的發(fā)病率相關(guān)聯(lián)[5]。最近研究表明，快速心房激動(dòng)如房顫，可以上調(diào)小電導(dǎo)Ca2+-活化K+通道的表達(dá)，從而有利于房顫的維持，并通過(guò)縮短APD保持房顫的易感性[6]。此外，非心肌細(xì)胞如成纖維細(xì)胞（通過(guò)纖維化）、平滑肌細(xì)胞［心臟血管的改變和（或）高血壓］和神經(jīng)元（改變自主調(diào)節(jié)）的小電導(dǎo)Ca2+-活化K+通道，對(duì)促進(jìn)房顫的發(fā)生也發(fā)揮著重要作用。

1.5 縫隙連接重構(gòu) 縫隙連接離子通道如連接蛋白40和連接蛋白43，可介導(dǎo)心肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞間的電耦合。連接蛋白43由GJA1編碼，在所有心肌組織中均表達(dá)；連接蛋白40由GJA5編碼，主要在心房和傳導(dǎo)系統(tǒng)中表達(dá)?？p隙連接功能的改變可引起房顫誘導(dǎo)的重構(gòu)[7]。GJA5的錯(cuò)義突變可引起特發(fā)性房顫，CJA5啟動(dòng)子序列的突變與房顫的易感性相關(guān)。

1.6 結(jié)構(gòu)重構(gòu) 結(jié)構(gòu)重構(gòu)的特點(diǎn)是心房擴(kuò)大和組織纖維化。在一般功能性條件下，心房大小是維持房顫折返持久性的重要決定因素。纖維化促進(jìn)房顫是因?yàn)槔w維束連續(xù)性的中斷和干擾局部傳導(dǎo)所致。此外，成纖維心肌細(xì)胞的相互作用可導(dǎo)致心肌細(xì)胞生物電活動(dòng)致心律失常[8]。心房纖維化是大部分房顫發(fā)展的常見終點(diǎn)，并且可以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。而且，房顫可以導(dǎo)致心房纖維化，對(duì)于持久心律失常的患者可引起治療抵抗[9]。

1.7 自主神經(jīng)系統(tǒng)的改變 自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)控制心房的生物電活動(dòng)，并可啟動(dòng)和維持房顫。通過(guò)CaMKⅡ和蛋白激酶A的磷酸化，腎上腺素能神經(jīng)的激活可增加ICaL，RyR2的開放概率和肌漿網(wǎng)中的Ca2+負(fù)荷，最終增加了DADs的風(fēng)險(xiǎn)。腎上腺素的激活在由各種各樣重構(gòu)引起的異位活動(dòng)所致的房顫中發(fā)揮著重要的作用[10]。房顫相關(guān)的重構(gòu)導(dǎo)致自主神經(jīng)活性增高，從而導(dǎo)致房顫基質(zhì)的易感性增加。

1.8 Ca2+處理異常 Ca2+處理異常引起心房纖維化，最嚴(yán)重的直接后果是DAD相關(guān)的自發(fā)性心房異位電活動(dòng)增加。持久性房顫患者發(fā)生致心律失常性DADs/觸發(fā)活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)更大。它們表現(xiàn)為CaMKⅡ活動(dòng)增強(qiáng)、高度磷酸化、RyR2的開放概率增加，從而導(dǎo)致CaMKⅡ依賴的肌漿網(wǎng)Ca2+泄露增加。此外，NCX上調(diào)，引起Ca2+釋放異常而致DAD產(chǎn)生的內(nèi)向電流增加。房顫重構(gòu)引起的上述異常，以及持續(xù)的快速心房電活動(dòng)可引起Ca2+超負(fù)荷，從而導(dǎo)致CaMKⅡ活動(dòng)異常。持續(xù)性房顫由多種復(fù)雜的折返環(huán)路維持其發(fā)作；陣發(fā)性房顫導(dǎo)致的異位活動(dòng)可自發(fā)終止或通過(guò)醫(yī)學(xué)干預(yù)終止。最近的研究表明，對(duì)陣發(fā)性房顫患者DADs的預(yù)處理在心律失常治療中發(fā)揮重要的作用[11]，其潛在機(jī)制包括PLB高度磷酸化和RyR2異常導(dǎo)致的肌漿網(wǎng)Ca2+超負(fù)荷，以及高度磷酸化導(dǎo)致的RyR2表達(dá)和開放頻率增加。

2 心房重構(gòu)中的信號(hào)系統(tǒng)

過(guò)去幾年中，對(duì)導(dǎo)致心房重構(gòu)信號(hào)系統(tǒng)的了解已取得了重大進(jìn)展。

2.1 Ca2+信號(hào)和電重構(gòu) 最近的研究表明，心房重構(gòu)中Ca2+信號(hào)發(fā)揮著關(guān)鍵作用?，F(xiàn)已明確了細(xì)胞內(nèi)Ca2+在誘發(fā)房顫相關(guān)重構(gòu)中的突出作用。除了下調(diào)Cav1.2亞基的轉(zhuǎn)錄和下調(diào)ICaL，房顫導(dǎo)致的NFAT核轉(zhuǎn)位同樣可以下調(diào)microRNA。Mir-26的靶基因是KCNJ2，該基因編碼Kir2.1亞基，下調(diào)miR-26，導(dǎo)致IK1的上調(diào)，從而有利于房顫的維持[12]。

快速心房率和房顫誘導(dǎo)的活性氧形成可導(dǎo)致持續(xù)的Ca2+超負(fù)荷，從而導(dǎo)致CaMKⅡ在房顫中被激活。CaMKⅡ可調(diào)節(jié)LTCC、RyR2和PLB等關(guān)鍵Ca2+調(diào)蛋白的活性，促進(jìn)DADs/觸發(fā)活動(dòng)。CaMKⅡ磷酸化能激活下游的重構(gòu)效應(yīng)器，如在心房重構(gòu)中發(fā)揮著重要作用的Ⅱ型組蛋白去乙?；负驼{(diào)節(jié)與房顫相關(guān)的促炎基因的核因子kB[13]。血管緊張素Ⅱ（AT-Ⅱ）和其他纖維化介質(zhì)能夠增加甘油二酯的產(chǎn)量，而甘油二酯可激活蛋白激酶C。一般而言，蛋白激酶C受細(xì)胞內(nèi)增加的Ca2+刺激，誘導(dǎo)下游信號(hào)瀑布反應(yīng)，例如絲裂原激活的蛋白激酶和核因子kB，同時(shí)控制不同細(xì)胞功能，例如成纖維細(xì)胞活化、心肌細(xì)胞肥大和炎癥反應(yīng)，從而影響整個(gè)心房的電功能。

2.2 Ca2+信號(hào)和結(jié)構(gòu)重構(gòu) 成纖維細(xì)胞在心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)中發(fā)揮著重要作用（見圖3）。與興奮性細(xì)胞相比，成纖維細(xì)胞缺乏電壓門控Ca2+通道，相反，它們擁有2個(gè)重要的細(xì)胞內(nèi)Ca2+調(diào)控機(jī)制，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中三磷酸肌醇（IP3）介導(dǎo)的Ca2+釋放（非興奮性細(xì)胞中的Ca2+儲(chǔ)存細(xì)胞器，類似于心肌細(xì)胞中的肌漿網(wǎng)）和Ca2+通過(guò)非電壓依賴的Ca2+滲透性細(xì)胞膜通道進(jìn)入，如按照功能性分類的牽張激活通道、受體操縱通道和Ca2+儲(chǔ)存消耗-操縱通道[13]。這些通道的結(jié)構(gòu)和功能目前仍不清楚。

纖維化介質(zhì)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放和Ca2+進(jìn)入成纖維細(xì)胞內(nèi)。如AT-Ⅱ受體結(jié)合激活磷脂酶C，裂解磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸鹽進(jìn)入甘油二酯和IP3，IP3擴(kuò)散到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和IP3受體結(jié)合，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+釋放。甘油二酯可直接激活特定的Ca2+-可滲透的短暫受體-潛在的TRP通道（TRPC3/6/7），使 Ca2+進(jìn)入細(xì)胞[13]。胞內(nèi) Ca2+水平的增加（無(wú)論是因?yàn)檫M(jìn)入細(xì)胞膜的Ca2+增加還是從肌漿網(wǎng)釋放的Ca2+增加），導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的增殖并分化為肌成纖維細(xì)胞，從而促進(jìn)纖維化[14]。

圖3 Ca2+相關(guān)細(xì)胞信號(hào)和房顫的心房重構(gòu)

TRP通道是成纖維細(xì)胞中重要的Ca2+進(jìn)入通道。與竇性心律患者相比，持續(xù)性房顫患者右心房成纖維細(xì)胞的TRPM7通道上調(diào)[15]。體外TRPM7的敲除可減少成纖維細(xì)胞Ca2+進(jìn)入并防止由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β引起的成纖維細(xì)胞分化。TGF-β由成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞產(chǎn)生，是由一系列刺激導(dǎo)致心房纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)，包括AT-Ⅱ。AT-Ⅱ可促進(jìn)心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞TGF-β基因/蛋白的合成。自分泌和旁分泌TGF-β/AT-Ⅱ的網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)可放大纖維化反應(yīng)[16]。TGF-β激活Smad2/3信號(hào)，增強(qiáng)纖維化活化。心房的心肌細(xì)胞快速起搏引起AT-Ⅱ信號(hào)旁分泌，使相鄰心房的成纖維細(xì)胞分泌TGF-β，最終可能引起持續(xù)房顫所致的纖維化。因此，TRPM7的敲除抑制TGF-β信號(hào)，表明成纖維細(xì)胞的Ca2+在調(diào)節(jié)纖維化反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。心房的TRPC3通道同樣能調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞Ca2+的進(jìn)入。TRPC3介導(dǎo)的Ca2+進(jìn)入增強(qiáng)了細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控激酶（ERK）的磷酸化，激活成纖維細(xì)胞[14]。TRPC3在持續(xù)房顫患者和房顫的動(dòng)物模型中表達(dá)上調(diào)。抑制TRPC3可抑制體外成纖維細(xì)胞增殖和成肌纖維細(xì)胞分化。將持續(xù)房顫1周的狗體內(nèi)的TRPC3阻斷可防止房顫誘導(dǎo)的纖維化激活，抑制房顫的發(fā)展[14]。

最近的證據(jù)表明，Ca2+在心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。小鼠過(guò)度表達(dá)環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件調(diào)節(jié)器（CREM）有利于形成年齡依賴的房性心律失常，主要表現(xiàn)在年輕時(shí)（3個(gè)月）出現(xiàn)心房異位搏動(dòng)，隨后則形成自發(fā)房顫[17]。CREM的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)為心房擴(kuò)大、纖維化和傳導(dǎo)緩慢，同時(shí)伴有肌漿網(wǎng)中Ca2+泄漏增加[18]。Ca2+泄漏是RyR2的CaMKⅡ高度磷酸化導(dǎo)致，因?yàn)橥ㄟ^(guò)器質(zhì)性阻礙或遺傳性阻礙非磷酸化RyR2的突變可抑制CaMKⅡ高度磷酸化，從而抑制Ca2+泄漏[18]。通過(guò)將CREM-TG和RyR2-S2814A-TG的小鼠雜交可長(zhǎng)期預(yù)防RyR2 Ca2+泄漏，延遲心房異位電活動(dòng)，防止心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，消除房顫的自然進(jìn)展。這些結(jié)果表明，細(xì)胞內(nèi)的Ca2+聚集不僅能導(dǎo)致DADs/觸發(fā)活動(dòng)，而且可以引起長(zhǎng)期的心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。這些結(jié)果為許多患者房顫進(jìn)展的機(jī)制提供了新的見解。

3 MicroRNAs和房顫

房顫的病理生理學(xué)中迅速崛起的領(lǐng)域是MicroRNAs（miRNAs或 miRs）。它是小的非編碼RNAs（～22個(gè)核苷酸），可以負(fù)性調(diào)控靶基因。心臟miRNA的表達(dá)改變是病理?xiàng)l件下的反應(yīng)，其在很多方面發(fā)揮了病理生理作用。

3.1 MiRNAs的原理 RNA聚合酶Ⅱ在標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)錄因子的控制下，介導(dǎo)初級(jí)miRNAs（100-1000個(gè)堿基對(duì)）的轉(zhuǎn)錄。初級(jí)miRNAs被酶Drosha切割成前體miRNAs（短莖環(huán)結(jié)構(gòu)的70個(gè)核苷酸），通過(guò)Exportin 5運(yùn)送到細(xì)胞質(zhì)。Dicer從前體miRNAs除去莖環(huán)，生成雙鏈成熟的miRNA。雙鏈miRNA解離成“客”鏈和“主”鏈，被并入RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體中。MiRNA/RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體結(jié)合目標(biāo)信使RNAs（mRNAs）的 3’非翻譯區(qū)，阻礙目標(biāo)蛋白的核糖體加工/翻譯（降低蛋白表達(dá)及主要miRNA效應(yīng)）（見圖 4）。

圖4 miRNA的起源和作用

3.2 MiRNAs參與心房重構(gòu) MiRNAs參與一系列心房重構(gòu)過(guò)程（見圖5），其具體參與的證據(jù)將在下文敘述。

圖5 miRNAs和房顫的心房重構(gòu)

3.2.1 MiR-1 心肌細(xì)胞中大量表達(dá)miR-1（但不是成纖維細(xì)胞）。心肌梗死時(shí)，miR-1表達(dá)上調(diào)，從而抑制KCNJ2（編碼IK1）和GJA1（編碼連接蛋白43）的表達(dá)。有證據(jù)表明，房顫中miR-1的表達(dá)下調(diào)可導(dǎo)致IK1的表達(dá)上調(diào)。MiR-1目標(biāo)蛋白磷酸酶和心衰中miR-1的表達(dá)上調(diào)是Ca2+依賴性心律失常的基礎(chǔ)[19]。

3.2.2 MiR-21 MiR-21的靶基因Sprouty1，負(fù)調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞ERK信號(hào)。心梗后房顫大鼠表現(xiàn)為房顫導(dǎo)致的纖維化重構(gòu)，伴隨miR-21表達(dá)上調(diào)、Sprouty1表達(dá)降低、ERK磷酸化增加；miR-21敲除抑制左房纖維化和房顫的進(jìn)展[20]。房顫患者的左房組織表現(xiàn)為miR-21表達(dá)上調(diào)和Sprouty1表達(dá)下調(diào)，在鼠科動(dòng)物房顫模型中表現(xiàn)為miR-21表達(dá)上調(diào)，心梗小鼠miR-21敲除可抑制心房纖維化[21]。

3.2.3 MiR-26 MiR-26的靶基因KCNJ2編碼Kir2.1（IK1）。小鼠miR-26敲除導(dǎo)致IK1表達(dá)上調(diào)和房顫進(jìn)展。宿主編碼miR-26的基因有多種NFAT結(jié)合位點(diǎn)。在房顫患者和犬類房顫模型中miR-26表達(dá)下降。因此，miR-26NFAT依賴的表達(dá)下調(diào)可能構(gòu)成了房顫患者IK1表達(dá)上調(diào)的基礎(chǔ)。

有證據(jù)表明miR-26導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。如上文所述，房顫相關(guān)的TRPC3表達(dá)上調(diào)是重要的纖維化催化劑。MiR-26目標(biāo)基因編碼TRPC3通道，miR-26的敲除增加犬類心房成纖維細(xì)胞TRPC3的表達(dá)。模擬房顫的效應(yīng)，在房顫狗的左房成纖維細(xì)胞中可觀察到NFAT核移位[14]。犬類心房成纖維細(xì)胞的NFAT藥物封鎖可增加miR-26的表達(dá)，降低TRPC3蛋白水平，加強(qiáng)TRPC3的NFAT/miR-26調(diào)節(jié)。

3.2.4 MiR-29 TGF-β負(fù)性調(diào)節(jié)miR-29的表達(dá)，miR-29靶向調(diào)節(jié)膠原蛋白1、纖維蛋白1等細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）基因[22]。房顫狗的左房中miR-29表達(dá)下降，形成維持房顫的纖維化基質(zhì)，而miR-29靶向ECM基因（膠原蛋白1和膠原蛋白3）的表達(dá)增加。小鼠中miR-29敲除，模擬房顫誘導(dǎo)的miR-29表達(dá)減少，增加心房膠原蛋白生成。此外，房顫患者血漿和心房組織miR-29水平下降提示其作為生物標(biāo)記的潛在價(jià)值[23]。

3.2.5 MiR-133和miR-590 TGF-β和TGF-β受體是miR-133和miR-590的靶標(biāo)。長(zhǎng)期給狗喂食尼古丁，模擬持續(xù)的吸煙狀態(tài)，可以誘發(fā)心房顫動(dòng)纖維化重構(gòu)。尼古丁可降低心房成纖維細(xì)胞中miR-133和miR-590的表達(dá)，上調(diào)TGF-β和TGF-β受體，增加膠原蛋白的生成。MiR-133還靶向調(diào)節(jié)膠原蛋白1，它的下調(diào)可直接增加心臟成纖維細(xì)胞中ECM生成[24]。

3.2.6 MiR-328 MiR-328靶向基因編碼LTCC亞基基因CACNA1C（編碼LTCCα亞基）和CACNB1（編碼β1亞基）[25]。房顫狗心房miR-328表達(dá)上調(diào)。心臟特異性miR-328過(guò)度表達(dá)小鼠對(duì)房顫易感，敲除miR-328可恢復(fù)Cav1.2和Cavβ1，降低對(duì)房顫的易感性。

4 基質(zhì)纖維化與房顫

自從15年前開始對(duì)纖維結(jié)構(gòu)重構(gòu)在房顫中的作用進(jìn)行第一次描述，人們對(duì)心房纖維化在房顫病理生理中的重要性認(rèn)識(shí)越來(lái)越多?，F(xiàn)代的成像方法已經(jīng)可以探測(cè)、定位和量化心房纖維化[26]，其已被發(fā)現(xiàn)與中風(fēng)和房顫的復(fù)發(fā)有關(guān)。生物標(biāo)志物伴隨著房顫中各種各樣有趣的其他物質(zhì)，在監(jiān)測(cè)心臟疾病活動(dòng)和治療反應(yīng)中越來(lái)越有價(jià)值。ECM相關(guān)的蛋白可在血液中檢測(cè)到，它們的血漿濃度與房顫的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，提示其作為生物標(biāo)志物潛在的價(jià)值。成像方法與心臟生物電高度復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型結(jié)合加深了對(duì)纖維化促進(jìn)房顫?rùn)C(jī)制的理解，為終末期個(gè)別患者提供了以機(jī)制為基礎(chǔ)療法的希望。體內(nèi)活化映射方法提供了房顫特定機(jī)制的靶向治療，最終確立了心房基質(zhì)誘發(fā)或維持房顫?rùn)C(jī)制之間的關(guān)系。

對(duì)心房重構(gòu)的作用和機(jī)制的認(rèn)識(shí)引出了靶向基質(zhì)的概念，從而提供了更多具體的方法。雖然這個(gè)有吸引力的目標(biāo)目前尚未實(shí)現(xiàn)，但已取得了很大進(jìn)展?！吧嫌委煼ā笔轻槍?duì)重構(gòu)誘導(dǎo)基質(zhì)發(fā)展的一個(gè)術(shù)語(yǔ)。最近詳細(xì)的資料回顧已讓我們看到了一些關(guān)于上游療法所做努力帶來(lái)的希望，但具體的臨床適應(yīng)證尚待明確[27]。為了提供有效的預(yù)防性治療，在房顫變成不可逆之前早期識(shí)別高危患者防止房顫的進(jìn)一步發(fā)展，從而提供安全有效的干預(yù)性治療是很有必要的。對(duì)關(guān)鍵分子途徑導(dǎo)致房顫的認(rèn)識(shí)提高有助于明確干預(yù)性治療的目標(biāo)。

除了明確導(dǎo)致重構(gòu)的途徑，對(duì)致心律失常機(jī)制更好地評(píng)估有助于改善靶向治療。我們對(duì)Ca2+處理不當(dāng)在房顫中重要性的認(rèn)識(shí)提高促進(jìn)了針對(duì)CaMKⅡ和RyR2等特定Ca2+處理成分干預(yù)措施的發(fā)展。分子療法結(jié)合以細(xì)胞和基因?yàn)榛A(chǔ)的療法已成為可能，在一個(gè)電起搏誘導(dǎo)房顫的豬模型和敲除了miR-21的心梗后纖維化相關(guān)房顫小鼠模型中已實(shí)現(xiàn)了連接蛋白基因轉(zhuǎn)移。陣發(fā)性房顫的犬模型中低水平迷走神經(jīng)刺激針對(duì)的自主重構(gòu)和自主神經(jīng)節(jié)消融為臨床帶來(lái)了一些希望[28]。

對(duì)心房重構(gòu)重要性的認(rèn)識(shí)引出了房顫患者應(yīng)早期積極干預(yù)以防止重構(gòu)和隨之而來(lái)的并發(fā)癥這一觀點(diǎn)[29]。最終的目標(biāo)是為房顫患者提供安全、有效、理想、個(gè)性化的治療。雖然這個(gè)目標(biāo)還未實(shí)現(xiàn)，但是知識(shí)、技術(shù)和分析方法的進(jìn)步一定會(huì)使這個(gè)目標(biāo)在不遠(yuǎn)的將來(lái)實(shí)現(xiàn)。

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100044 北京市，北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科（崔淯夏）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院心內(nèi)科（楊水祥）

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10.3969/j.issn.1672－5301.2014.10.023

R541.7

A

1672-5301（2014）10-0944－06

2014-08-11）