小劑量尿激酶聯(lián)合低分子肝素鈣、血栓通治療亞急性期下肢深靜脈血栓臨床觀察

許成勇　吳春虹　吳曉慶

[摘要] 目的 探討小劑量尿激酶聯(lián)合低分子肝素鈣、血栓通治療亞急性期下肢深靜脈血栓的療效及安全性。 方法 51例確認(rèn)為LEDVT的患者給予尿激酶20萬U溶于100mL生理鹽水中，應(yīng)用輸液泵經(jīng)患肢足背靜脈注射，于半小時內(nèi)滴完，每天一次，連續(xù)5～7d。同時應(yīng)用注射用血栓通（凍干） 0.5溶于生理鹽水250mL靜脈滴注，每日1次。低分子肝素鈣注射液4100U皮下注射，1次/12h，連續(xù)5d。第3天加用華法林鈉片2.5mg，每日一次，并根據(jù)PT調(diào)整藥量。 結(jié)果 本組51例，痊愈8例（16%），有效34例（67%），無效9例（17%），總有效率為82%。治療前后HCT、Fg都有所降低，自身對照有顯著性差異（P<0.05）。 結(jié)論 小劑量尿激酶延遲溶栓聯(lián)合低分子肝素鈣、血栓通治療亞急性期下肢深靜脈血栓是安全有效的方法。

[關(guān)鍵詞] 小劑量尿激酶；低分子肝素鈣；血栓通；亞急性期下肢深靜脈血栓

[中圖分類號] R543.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）13-78-04

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of a small dose of urokinase combined with low-molecular-weight heparin calcium and panax notoginseng saponins （PNS） in the treatment of lower extremity deep venous thrombosis（LEDVT）. Methods Fifty-one patients diagnosed with LEDVT were treated with an intravenous injection of 200，000 U of urokinase dissolved in 100 mL normal saline through infusion pump in the dorsal foot of the affected limb. Meanwhile，0.5g of PNS injection dissolved in 250mL of normal saline were intravenously injected once a day.4100U of low-molecular-weight heparin calcium （Fraxiparine） was subcutaneously injected one per 12 h for 5 consecutive days.From the third day，warfarin tablets 2.5 mg were added，once a day，and the dose was adjusted according to PT. Results In 51 patients of this group， 8 patients were recovered （16%），34 were treated effectively （67%），and 9 were treated ineffectively （17%）. The total efficiency was 82%.Before and after treatment， both HCT and Fg were reduced， showing a significant difference by self-control （P<0.05）. Conclusion It is a safe and effective method for treating LEDVT by a small dose of urokinase for delaying thrombolysis combined with low-molecular-weight heparin calcium and PNS.

[Key words] Small doses of urokinase；Low-molecular-weight heparin calcium；Panax notoginseng saponins （PNS）；Subacute lower extremity deep venous thrombosis （LEDVT）

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是指血液在深靜脈腔內(nèi)異常凝結(jié)，阻塞靜脈管腔，導(dǎo)致靜脈回流障礙，引起遠(yuǎn)端靜脈高壓、肢體腫脹、疼痛及淺靜脈擴(kuò)張等臨床癥狀，多見于下肢，可造成不同程度的慢性深靜脈功能不全，嚴(yán)重時可致殘。另外，深靜脈栓子脫落可致肺栓塞，從而危及生命。下肢深靜脈血栓形成（low extremity deep venous thrombosis，LEDVT）以在急性期（即1周內(nèi)）溶栓治療為佳，特別是72h內(nèi)溶栓效果最好。但由于患者臨床癥狀不典型，就診意識不強(qiáng)，許多下肢深靜脈血栓形成患者就診時大多已超過1周，特別是72h。由于DVT溶栓治療，對及時解除血管阻塞及使深靜脈瓣膜功能的保存等方面仍具有重要意義，因此于2008年開始我院對住院的亞急性期（即8～30d）深靜脈血栓形成患者仍予延遲溶栓治療，并取得較好的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

51例患者均為2008年6月～2013年8月住院患者，其中男18例，女33例；年齡24～83歲；發(fā)病至治療時間8～22d；左下肢35例，右下肢16例。病因：外科手術(shù)后3例，骨折后臥床13例，擴(kuò)張型心肌病及老年性瓣膜退行性變合并心衰各1例，2型糖尿病或合并糖尿病18例，左肺中央型肺癌1例，妊娠1例，腦中風(fēng)后遺癥7例，沒有明確病因9例，51例患者的患肢都有不同程度的腫脹、麻木、疼痛、淺靜脈擴(kuò)張、患肢皮溫升高等。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

均符合DVT診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并排除未控制高血壓[血壓≥180和（或）110mm Hg]；6個月內(nèi)有活動性內(nèi)出血或自發(fā)性顱內(nèi)出血；2周內(nèi)大手術(shù)、器官活檢或不易壓迫的血管穿刺；15d內(nèi)的嚴(yán)重創(chuàng)傷；1個月內(nèi)的神經(jīng)外科或眼科手術(shù)；心肺復(fù)蘇術(shù)后；PT>28s或纖維蛋白原（Fg）<1.0g/L或PLT<80×109/L。

1.3 治療方法

患者臥床抬高患肢，實(shí)驗(yàn)室檢查血小板、凝血三項(xiàng)（PT、APTT、Fg）正常，患者給予尿激酶（遼寧衛(wèi)星制藥廠，H21022004）20萬U溶于100mL生理鹽水中，應(yīng)用輸液泵經(jīng)患肢足背靜脈注射，于半小時內(nèi)滴完，每天一次，連續(xù)5～7d。注射時于踝上方結(jié)扎橡膠止血帶阻擋皮下淺靜脈血流，迫使藥物流經(jīng)阻塞段血栓，同時應(yīng)用注射用血栓通（凍干）（廣西梧州制藥股份有限公司，Z20025652）0.5溶于生理鹽水250mL靜脈滴注，每日1次。低分子肝素鈣（速碧林）[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，J20090005]4100U皮下注射，1次/12h，連續(xù)5d。第3天加用華法令片華法林鈉片（上海信宜藥廠有限公司，H31022123）2.5mg，每日一次，并根據(jù)PT調(diào)整藥量。用藥期間，監(jiān)測血常規(guī)及凝血三項(xiàng)（PT、APTT、Fg）。如PT>28s或纖維蛋白原（Fg）<1.0g/L，或PLT<80×109/L，或有出血傾向者，則及時停用尿激酶，恢復(fù)后再用。治療期間病情加重甚至出現(xiàn)并發(fā)癥或出現(xiàn)患者不能耐受的不良反應(yīng)時終止治療。

1.4 觀察指標(biāo)

每3日測量雙肢髕骨上緣10cm處大腿周徑，監(jiān)測凝血三項(xiàng)及血常規(guī)，同時觀察有無頭痛，皮膚有無出血點(diǎn)，肢端有無壞死。

1.5 療效判定

1.5.1 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[2] （1）痊愈：患肢腫脹消失，雙下肢周徑差≤0.5cm，站立或活動后無下肢脹痛；超聲多普勒示血栓完全溶解；（2）有效：患肢腫脹減輕，雙下肢周徑差≤2.5cm，站立或活動后下肢脹痛改善；超聲多普勒示血栓部分溶解伴再通；（3）無效：患肢腫脹未消失，雙下肢周徑差>2.5cm，脹痛無改善；超聲多普勒示血栓部分溶解但未再通或血栓無變化。

1.5.2 結(jié)合超聲多普勒輔助療效判斷 （1）痊愈：超聲多普勒示血栓完全溶解；（2）有效：超聲多普勒示血栓部分溶解伴再通；（3）無效：超聲多普勒示血栓部分溶解但未再通或血栓無變化。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)以（）表示。計量資料治療前后自身比較采用配對t檢驗(yàn)，全部統(tǒng)計應(yīng)用SPSSl0.0軟件分析完成。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

本組51例，痊愈8例（16%），有效34例（67%），無效9例（17%），總有效率為82%。溶栓過程中l(wèi)例出現(xiàn)PLT<80×109/L，暫停尿激酶溶栓及停用低分子肝素鈣，每天復(fù)查血常規(guī)，2d血小板恢復(fù)正常，繼續(xù)予溶栓治療，無皮膚及內(nèi)臟出血跡象，無肺栓塞和下肢壞死。隨訪1年，無復(fù)發(fā)病例。

2.2 對血液流變學(xué)指標(biāo)的影響

3 討論

深靜脈血栓是臨床常見的疾病，多發(fā)生于下肢，栓子脫落可引起肺栓塞，合稱為靜脈血栓栓塞癥。文獻(xiàn)報道，70%～90%急性肺栓塞是由于深靜脈血栓脫落所致，特別是下肢深靜脈血栓[3]。深靜脈血栓形成治療的主要目的是預(yù)防肺栓塞，特別是病程早期，血栓松軟，與血管壁粘連不緊，極易脫落，因此應(yīng)采取積極的治療措施。另外通過抗凝及溶栓等積極治療措施可以恢復(fù)深靜脈血液回流得到恢復(fù)，從而保存靜脈瓣膜及其單向開放功能[4]，防止血栓形成后綜合征。靜脈血栓形成的主要病因有三個方面：靜脈壁損傷，靜脈血流緩慢，異常的血液高凝狀態(tài)。造成上述情況原因的原發(fā)因素包括抗凝血酶缺乏、先天性異常纖維蛋白原血癥、高同型半胱氨酸血癥等，繼發(fā)因素包括肥胖、吸煙、手術(shù)、創(chuàng)傷、制動、惡性腫瘤化療、心衰、妊娠及口服避孕藥、長期航空旅行等[5]。

本組除9例不能明確病因外，其余42例發(fā)病機(jī)制均與以上因素有關(guān)，占82.4%?？鼓委熓巧铎o脈血栓的基本治療方法，可以有效防止血栓的再形成和復(fù)發(fā)。Hirsh等[6]指出，抗凝治療要監(jiān)測凝血指標(biāo)，以維持適當(dāng)劑量，抗凝藥物劑量過小達(dá)不到治療效果，過大易導(dǎo)致出血。但Mansonl等[7]發(fā)現(xiàn)此方法效果并不理想，可能與血液中肝素藕合蛋白水平升高導(dǎo)致血中游離藥物濃度減少有關(guān)。美國斯坦相大學(xué)的COON等于1994年發(fā)表了具有里程碑意義的研究結(jié)果，21例髂股靜脈血栓患者采用導(dǎo)管介入溶栓治療，達(dá)到了令人滿意的效果，72%的血栓完全溶解[8]。隨著世界范圍內(nèi)對深靜脈溶栓的廣泛開展，對深靜脈溶栓的方法、方式也越來越多。國內(nèi)董國祥等[9]通過穿刺患肢淺靜脈后，然后以彈力繃帶加壓包扎阻斷淺靜脈，用輸液泵持續(xù)交替滴注抗凝藥物流經(jīng)深靜脈血栓，從而取得較傳統(tǒng)抗凝較好的效果。因此在近幾年的臨床工作中，本人采用抗凝與溶栓治療相結(jié)合的方法治療深靜脈血栓以期傳達(dá)到更好治療效果。目前臨床常用的抗凝藥物主要有普通肝素、低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉及華法林等，這些藥物可降低血小板活力，降低其黏附性，改變纖維凝塊結(jié)構(gòu)，提高血栓易溶性；而用于溶栓的藥物主要有尿激酶、鏈激酶、重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（rt-PA）[10]。尿激酶是從人尿中提取的絲氨酸蛋白酶，能使纖溶酶原的精氨酸一纈氨酸化學(xué)鏈斷裂，直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，從而使纖維蛋白降解，發(fā)揮溶栓作用；而鏈激酶易產(chǎn)生抗原性導(dǎo)致過敏反應(yīng)，臨床應(yīng)用相對較少；rt-PA溶栓效果較好，并發(fā)癥相對較少，但價格昂貴，限制了其廣泛應(yīng)用。故臨床應(yīng)用尿激酶較多[11-13]。

應(yīng)用尿激酶治療深靜脈血栓形成國外一般采用4400U/kg沖擊治療，然后以4400U/kg持續(xù)靜脈輸液12～72h[14-15]。這種方案出血并發(fā)癥的風(fēng)險并不少見，部分患者嚴(yán)重者可因顱內(nèi)出血而死亡。因此本人采用小劑量尿激酶延遲溶栓聯(lián)合低分子肝素鈣、血栓通治療下肢深靜脈血栓，以期減少出血等并發(fā)癥，同時達(dá)到較好溶栓效果。通過足背靜脈留置針以輸液泵泵入小劑量尿激酶，利用下肢靜脈交通支的生理功能，即交通支內(nèi)的瓣膜使淺靜脈血液單向流入深靜脈，使尿激酶通過交通支進(jìn)入深靜脈。輸液泵的動力作用可減少藥物進(jìn)入體循環(huán)，增加血栓部位的局部藥物濃度，減少出血等并發(fā)癥的發(fā)生。而中成藥注射用血栓通（凍干）主要成分為三七總皂苷，功用可擴(kuò)張血管，改善血液循環(huán)，增強(qiáng)抗凝藥物作用，提高血栓易溶性。

另外，溶栓時間的選擇，近年來認(rèn)為起病2周內(nèi)溶栓效果滿意，時間越早，治療效果越好。但為了最大限度解除血管阻塞及保存深靜脈瓣膜功能，我們?nèi)詫喖毙云诨颊呓o予溶栓治療。因?yàn)闄C(jī)體內(nèi)血栓形成是一個動態(tài)演變過程，即便是病程>2周的患者，也有新的血栓形成。我們通過長療程尿激酶聯(lián)合肝素及華法林的應(yīng)用，增加了血栓溶解的可能性。本組結(jié)果表明，小劑量尿激酶延遲溶栓聯(lián)合低分子肝素鈣、血栓通治療亞急性期下肢深靜脈血栓是安全有效的方法。

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（收稿日期：2014-04-16）