β-羥基-γ-氨基酸合成方法研究進(jìn)展Progress in the synthesis of β-hydroxy-γ-amino acids

金 瑛 (吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院，吉林 吉林 132013)

β-羥基-γ-氨基酸結(jié)構(gòu)是許多活性化合物的核心結(jié)構(gòu)單元[1-5]。1970年，Umezawa從天然7肽化合物Pepstatin[6]中發(fā)現(xiàn)了一種全新的β-羥基-γ-氨基酸結(jié)構(gòu)-(3S,4S)-4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸Statine(圖1)。從此，以Statine為代表的β-羥基-γ-氨基酸的合成研究引起人們的極大興趣，并在許多活性天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了β-羥基-γ-氨基酸片斷，如Didemnin[7]、Dolastatin[8]、Hapolasin[9]及紫杉醇(Taxol)等[10]。β-羥基-γ-氨基酸結(jié)構(gòu)作為一種非天然氨基酸片段，對母體化合物的活性有重要影響，是合成的重點及難點。

圖 1 (3S,4S)-4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸Statine

天然產(chǎn)物中β-羥基-γ-氨基酸結(jié)構(gòu)對母體化合物的活性至關(guān)重要，在天然產(chǎn)物的全合成過程中是難點和重點。所以，高立體選擇性的合成β-羥基-γ-氨基酸結(jié)構(gòu)能夠彌補天然產(chǎn)物的稀少，并能夠?qū)μ烊划a(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以期達(dá)到增加活性、降低毒性的目的。

1 以光學(xué)活性α-氨基酸及其衍生物為原料的合成方法

光學(xué)活性α-氨基酸在手性天然產(chǎn)物合成中起著重要作用。α-氨基酸先被還原成醛，進(jìn)一步與烯醇、格氏試劑進(jìn)行親核加成反應(yīng)。

1.1 底物控制的羥醛縮合反應(yīng)

Pedrosas等人利用條件溫和的Reformatsky反應(yīng)，以手性α-二芐基氨基醛為原料制備β-羥基-γ-氨基酸[11]。收率為30%～87%，加成產(chǎn)物以anti為主。兩種異構(gòu)體比例為1.6∶1～4∶1(Scheme 1)。

Scheme 1

Rich等[12]以Boc-Leu-OMe為原料,經(jīng)還原生成醛，進(jìn)而與乙酸乙酯的烯醇鋰鹽反應(yīng),構(gòu)建β-羥基γ-氨基酸結(jié)構(gòu)。原料易得，路線簡短，一步反應(yīng)即可構(gòu)建β-羥基γ-氨基酸骨架，但是反應(yīng)的立體選擇性不高syn與anti產(chǎn)物的比例為3∶2(Scheme 2)。

Mikami等[13]以雙芐基保護(hù)的氨基醛為原料，在EtAlCl2的作用下，與烯醇硅醚進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng),以很高的立體選擇性得到anti主產(chǎn)物。當(dāng)氨基以Boc保護(hù)時，在SnCl的作用下則得到了Syn主產(chǎn)物(Scheme 3)。

Scheme 2

Scheme 3

1.2 引入烯烴并氧化成羧酸

Veeresha等[14]將氨基醛與烯丙基溴化鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)，將醛基轉(zhuǎn)化為羥基并引入烯丙基，將碳鏈延長了3個碳原子。Syn∶anti產(chǎn)物7∶1，最后經(jīng)三氯化釕和高碘酸鈉氧化末端烯烴得到β-羥基γ-氨基酸(Scheme 4)。

Scheme 4

2 不對稱氧化途徑

Castejón等[15]以反式烯丙醇為原料，經(jīng)不對稱Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)得到2,3-環(huán)氧醇，在二疊氮基二異丙氧基肽作用下經(jīng)二苯甲胺親核開環(huán)，得到二醇化合物，再經(jīng)親核取代反應(yīng)，引入氰基，最后高錳酸鉀氧化得到β-羥基-γ-氨基酸(Scheme 5)。

Ko等[16]將α,β-不飽和酯進(jìn)行不對稱雙羥化反應(yīng)，高對映選擇性得到鄰二醇，進(jìn)而將β-羥基轉(zhuǎn)化為疊氮基，再經(jīng)過羥基保護(hù)，Arndt-Eistert重氮化及Wolff重排最終得到β-羥基-γ-氨基酸(Scheme 6)。 Kondekar等[17]以Sharpless手性催化劑催化烯烴的不對稱氨羥化反應(yīng)，一步引入羥基和氨基，得到了中等收率和較高的ee值，再經(jīng)向C端延長一個碳原子，得到β-羥基-γ-氨基酸(Scheme 7)。

Scheme 5

Scheme 6

Scheme 7

3 噁唑烷酮中間體途徑

Pais等[18]利用Evans手性助劑進(jìn)行不對稱羥醛加成方法引入手性羥基。經(jīng)不對稱Allylation反應(yīng)并脫除助劑得到羧酸，通過Curtius重排反應(yīng)，得到噁唑烷酮，再進(jìn)行氨基保護(hù)，碳酸銫作用下開環(huán)反應(yīng)及羥基保護(hù)，最后經(jīng)硼氫化-氧化反應(yīng)得到β-羥基-γ-氨基酸(Scheme 8)。

Scheme 8

4 β-酮酸酯的不對稱還原

Maibaum等[19]報道了使用NaBH4對不同側(cè)鏈酮酯進(jìn)行還原，收率達(dá)90%以上，產(chǎn)物構(gòu)型以anti為主，對于供養(yǎng)的底物，若換用大位阻的還原劑，則以syn構(gòu)型產(chǎn)物為主(Scheme 9)。

Scheme 9

5 以蘋果酸為原料的合成方法

He Biyan[20]報道了以(S)-蘋果酸為原料合成先合成N-保護(hù)的蘋果酰亞胺,再經(jīng)格氏試劑加成和脫氧還原得到β-羥基-γ-氨基酸(Scheme 10)。

Scheme 10

6 總結(jié)與展望

近幾十年，關(guān)于β-羥基-γ-氨基酸的合成方法不斷涌現(xiàn)，越來越多的新方法、新試劑、新技術(shù)被應(yīng)用于β-羥基-γ-氨基酸類化合物的合成中，取得了巨大的進(jìn)步，人們可以獲得任意構(gòu)型的β-羥基-γ-氨基酸。但也應(yīng)該看到，迄今為止很難有一種方法能兼顧到各方面的要求，如原料廉價易得、步驟簡短且反應(yīng)具有高立體選擇性、安全環(huán)保、適于大量制備等。一方面，繼續(xù)研究最佳的β-羥基-γ-氨基酸合成方法仍具有重要意義;另一方面，在實際應(yīng)用中也可根據(jù)具體情況對現(xiàn)有的方法進(jìn)行比較，選擇適宜的合成路線。

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