麻醉手術(shù)后認知功能障礙的研究現(xiàn)狀

范 軍，薛典富，甄茂盛（安徽省滁州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院麻醉科，安徽 滁州 239000）

術(shù)后認知功能障礙（POCD）是指麻醉和手術(shù)后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其臨床癥狀表現(xiàn)為記憶力減退，抽象思維、定向力障礙，同時伴有社交能力減弱。POCD在老年手術(shù)患者中十分常見，可導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥增多，住院時間和費用增加，嚴重影響患者預(yù)后和康復(fù)。Catherine C等的研究顯示老年患者非心臟手術(shù)后1周POCD發(fā)生率為56%，術(shù)后3個月發(fā)生率為24.9%[1]。Newman MF的研究發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)后2周POCD發(fā)生率為52%，術(shù)后6周、6個月和5年P(guān)OCD發(fā)生率分別為36%、24%和42%[2]。POCD的機制目前尚未清楚，因此無法有效預(yù)防和治療。隨著社會老齡化的發(fā)展趨勢，老年患者接受手術(shù)后出現(xiàn)認知功能障礙無疑會使老齡社會的諸多問題更加嚴峻。這使得POCD成為近幾年麻醉科臨床和基礎(chǔ)研究的熱門領(lǐng)域之一。

1 POCD的相關(guān)危險因素

POCD的誘發(fā)因素未明，是多種因素共同作用導(dǎo)致，可能與年齡、身體狀況、用藥史、精神狀態(tài)、受教育程度以及應(yīng)用抗膽堿能藥物、手術(shù)麻醉、術(shù)后疼痛、感染等有關(guān)。

1.1 年齡：POCD可發(fā)生于不同年齡段的患者，但是，國際POCD研究小組的一項多中心研究提出高齡是POCD的一個顯著獨立的危險因素[3-4]。這可能與老年患者的病理生理改變有關(guān)。老年人腦組織呈現(xiàn)退行性改變，神經(jīng)細胞數(shù)量減少，神經(jīng)元能量供應(yīng)不足，腦代謝逐漸減低，同時肝腎功能減退，對藥物的耐受及消除水平下降，這些均可導(dǎo)致老年患者接受手術(shù)打擊后出現(xiàn)術(shù)后認知功能障礙。

1.2 身體狀況：心肌梗死和腦卒中的老年患者由于腦血管的自動調(diào)節(jié)能力差，導(dǎo)致或加重腦組織缺血缺氧，使得POCD的發(fā)生率明顯增加。然而，圍術(shù)期精神過度緊張焦慮，也可誘發(fā)POCD的發(fā)生。

1.3 麻醉：20世紀70年代以來，學(xué)者普遍認為全身麻醉藥物與POCD的發(fā)生密切相關(guān)。Rasmussen LS等對438例年齡大于60歲的非心臟手術(shù)患者進行調(diào)查研究表明，盡管局部麻醉可能可以減輕術(shù)后早期POCD的發(fā)生率，但在術(shù)后3個月全身麻醉與局部麻醉患者POCD的發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[5]。此后多項研究也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，即麻醉方式的選擇和麻醉藥物的不同并不影響POCD的發(fā)生。因此，POCD的發(fā)生是否主要由麻醉因素引起還需進一步佐證。

1.4 手術(shù)與應(yīng)激：應(yīng)激反應(yīng)指機體突然受到強烈有害刺激（如手術(shù)、失血、感染等）時，通過下丘腦引起血中促腎上腺皮質(zhì)激素濃度迅速升高，糖皮質(zhì)激素大量分泌，由應(yīng)激因子對機體的有害作用所引起的一種非特異性緊張狀態(tài)。應(yīng)激反應(yīng)可造成機體內(nèi)環(huán)境的重大改變，強烈持續(xù)的應(yīng)激可通過一系列神經(jīng)-內(nèi)分泌機制損害海馬神經(jīng)元，從而造成認知功能受損。

手術(shù)是造成患者應(yīng)激反應(yīng)最強烈的因素，近年來，手術(shù)因素對POCD的影響引起了廣泛關(guān)注。手術(shù)創(chuàng)傷使腦內(nèi)炎性反應(yīng)細胞、IL-1β、IL-6、TNF-α等高水平表達，從而導(dǎo)致POCD的發(fā)生。動物實驗表明，通過注射脂多糖激活免疫系統(tǒng)，可導(dǎo)致IL-1、IL-6、TNF-α等外周和中樞的炎性反應(yīng)因子增加，并且這些炎性反應(yīng)因子的增加與認知功能的減退密切相關(guān)[6]。此外，體外循環(huán)患者POCD的發(fā)生率明顯較其他類型手術(shù)高，這可能與體外循環(huán)下血液與異物接觸，微小栓子形成，低體溫及血液破壞引起炎性反應(yīng)因子大量釋放等加重免疫反應(yīng)的因素有關(guān)。

1.5 其他：教育程度、術(shù)后感染和呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥等，都可能成為POCD的誘發(fā)因素。

2 POCD的可能發(fā)病機制

國內(nèi)外研究證明，POCD的發(fā)病機制涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，是多因素共同作用的結(jié)果。

2.1 神經(jīng)機制：膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，M膽堿能突觸是記憶形成的基礎(chǔ)，乙酰膽堿Ach可增強谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，增強信號選擇能力，其分布的復(fù)雜性決定了中樞膽堿能系統(tǒng)在影響認知功能方面的重要性。

中樞膽堿能系統(tǒng)的功能隨著老齡化而逐漸減退，膽堿能系統(tǒng)的各項指標隨著年齡增長而降低，這與臨床調(diào)查結(jié)果相吻合，年齡越大，POCD的發(fā)生率越高。術(shù)前抗膽堿能藥物，機體應(yīng)激反應(yīng)及術(shù)后炎性反應(yīng)均會降低中樞膽堿能系統(tǒng)功能，從而引起患者術(shù)后認知功能減退[7-8]。

長時程增強是突觸傳遞效率持續(xù)性增強的表現(xiàn)，被認為是學(xué)習(xí)與記憶的精神基礎(chǔ)。麻醉藥物可通過抑制NMDA受體，阻斷突觸后膽堿能神經(jīng)元的突觸傳遞，抑制LTP，易化長時程突觸減弱，影響學(xué)習(xí)和記憶，在POCD的發(fā)生中具有重要意義[9]。

2.2 非神經(jīng)機制：生理狀態(tài)下，細胞因子參與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、損傷修復(fù)，自身免疫反應(yīng)過程。在疾病的病理生理過程（包括腦缺血引起的急性神經(jīng)變性和阿爾茨海默病的慢性神經(jīng)變性）中，一旦外界因素通過直接或間接途徑啟動細胞因子的級聯(lián)反應(yīng)，通過自分泌或多種細胞因子間相互作用產(chǎn)生更多細胞因子，影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，甚至引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷[10-11]。

研究表明炎性反應(yīng)免疫反應(yīng)在POCD的發(fā)病機制中也可能起到重要作用。生理狀態(tài)下，促炎細胞因子（IL-1β、IL-2、IFN-γ、TNF-α）和抗炎細胞因子（IL-4、IL-10、TGF-β）趨于動態(tài)的平衡，免疫反應(yīng)正受二者動態(tài)平衡的調(diào)節(jié)，這種平衡很容易被手術(shù)創(chuàng)傷所打破，引起局部炎性反應(yīng)甚至全身性炎性反應(yīng)，影響機體正常的生理功能。

研究表明，觀察脾切除術(shù)后大鼠海馬內(nèi)炎性反應(yīng)細胞因子IL-1βmRNA、TNF-αmRNA及IL-1β、TNF-α表達的情況，及其對海馬神經(jīng)元的影響，可以發(fā)現(xiàn)海馬組織內(nèi)激活的星形膠質(zhì)細胞增多，IL-1β和TNF-α表達增多，同時行為學(xué)測試表明大鼠的學(xué)習(xí)與記憶功能明顯受損，有理由推斷IL-1β和TNF-α參與了POCD的發(fā)病。IL-1β和TNF-α作為參與免疫反應(yīng)與炎性反應(yīng)的重要細胞因子，可能通過以下機制參與POCD的發(fā)病。谷氨酸鹽合成酶可將神經(jīng)元內(nèi)過多的谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酸鹽從而保護其免受興奮性毒性作用侵害，而IL-1β和TNF-α則可抑制星形膠質(zhì)細胞合成谷氨酸鹽合成酶。IL-1β可調(diào)節(jié)β-淀粉樣蛋白（Aβ）的前體蛋白APP的合成，而且可以上調(diào)神經(jīng)元中NF-κB相關(guān)的核復(fù)合體的表達，以加強APP的轉(zhuǎn)錄，并且IL-1β可抑制突觸傳遞長時程增強。此外，IL-1還可能通過參與脂質(zhì)過氧化，鈣離子內(nèi)流，活化黏附分子等過程造成或加重神經(jīng)元損傷，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力減退。TNF-α還可通過與神經(jīng)元膜受體上的死亡域結(jié)合，引發(fā)caspase級聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)細胞凋亡。因此，機體內(nèi)IL-1β和TNF-α含量的增加可以對學(xué)習(xí)記憶以及其他認知功能產(chǎn)生一定負面影響。

綜上所述，手術(shù)所致應(yīng)激可激活機體免疫系統(tǒng)，激發(fā)強烈的外周炎性反應(yīng)，產(chǎn)生大量外周炎性反應(yīng)因子，外周炎性反應(yīng)因子可通過直接或間接通路激發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生過度的炎性反應(yīng)時，大量炎性反應(yīng)因子可干擾神經(jīng)元內(nèi)生物合成、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響突觸連接，產(chǎn)生神經(jīng)毒性引起細胞退行性改變，介導(dǎo)細胞凋亡，從而損害機體的學(xué)習(xí)及記憶功能。在老年患者，腦組織呈現(xiàn)退行性改變，長期存在慢性炎性反應(yīng)改變，小膠質(zhì)細胞處于高敏感狀態(tài)，受到輕微的外周炎性反應(yīng)刺激，老年患者易發(fā)生夸大的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致學(xué)習(xí)及記憶功能受損，引發(fā)POCD。這一點與臨床上POCD多發(fā)生于老年患者相吻合。

3 POCD的診斷

目前尚沒有一個公認的量表來診斷POCD，缺乏統(tǒng)一的檢測手段，臨床上評定POCD主要通過神經(jīng)心理量表來進行，其中應(yīng)用很廣泛的一個認知篩查量表是簡易精神狀態(tài)量表，總分30分，得分越低表示認知功能越差。該量表簡便易行，不受情緒影響，但易受患者教育程度影響，且在隨訪過程中不夠靈敏，故POCD的評定仍需多組量表全面評估。

4 POCD與阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是一種以進行性認知功能障礙和記憶力損害為主的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，隱匿發(fā)病，常見于老年人。近年來，有人注意到POCD與AD在易感因素與臨床癥狀上有許多相似之處，尤其是POCD與早期AD有相似的認知障礙，因此POCD與AD的潛在聯(lián)系越來越吸引研究者的目光。AD患者的老年斑是一種神經(jīng)炎性斑塊，研究表明，炎性反應(yīng)在AD的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用，并且小膠質(zhì)細胞的激活可能是POCD和AD的共同潛在機制。以相應(yīng)模型研究POCD與AD的聯(lián)系，可能對探求POCD的發(fā)病機制有重要啟示。

5 POCD的防治

由于POCD的病因及發(fā)病機制尚未明了，因此目前尚無特效防治方法。目前的研究多集中于術(shù)中維持合適的麻醉深度、注意機體重要臟器的保護，控制圍術(shù)期炎性反應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)等方面，可給我們提供更多的思考。術(shù)中維持合適的麻醉深度，可有效降低術(shù)中知曉的發(fā)生率從而減少術(shù)后心理和行為異常的發(fā)生，可維持術(shù)中血流動力學(xué)穩(wěn)定從而降低圍術(shù)期炎性反應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)的水平。

患者出現(xiàn)POCD癥狀后，臨床上目前還是給予對癥治療為主，術(shù)后譫妄和煩躁多給予氟哌利多鎮(zhèn)靜，術(shù)后抑郁則給予抗抑郁治療。國外目前已有將抗炎、免疫調(diào)節(jié)的藥物應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病如AD的治療，抗炎治療是否對POCD的防治有效尚未知曉。

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