法舒地爾在難治性高血壓治療中的應(yīng)用

賀王偉，謝 強(qiáng)，李衛(wèi)華，郭擁軍，林開敏，姜 毅

0 引言

難治性高血壓又稱為頑固性高血壓或高血壓抵抗，是指在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用了合理可耐受的足量3種或3種以上降壓藥物，其中包括了利尿劑，但血壓仍未達(dá)標(biāo)者，稱為難治性高血壓[1]。我國(guó)高血壓患者基數(shù)大，目前估計(jì)至少有2億[2]。按照目前報(bào)道的難治性高血壓的發(fā)生率在5%左右，其總?cè)藬?shù)約1 000萬(wàn)[3]。這一部分高血壓患者若血壓得不到有效控制，將導(dǎo)致心、腦、腎等臟器的嚴(yán)重?fù)p害，不僅致殘率、致死率高，而且嚴(yán)重消耗醫(yī)療資源，給社會(huì)和家庭造成沉重的負(fù)擔(dān)。本研究旨在觀察法舒地爾在難治性高血壓患者中的作用，并探討其機(jī)制，以便更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月至2013年9月在我院高血壓病門診就診的患者，在門診仔細(xì)尋找可能導(dǎo)致血壓控制不良的因素如不合理用藥、藥物干擾等，所有患者除行常規(guī)生化檢查外，還行相關(guān)檢查排除常見(jiàn)的繼發(fā)性高血壓。將其中符合難治性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者收住入院。共收集患者68例，其中男40例，女28例。平均年齡62.4歲。合并糖尿病13例，冠心病20例，腎功能不全7例(肌酐133～256 μmol/L)，合并睡眠呼吸暫停者13例，具有緊張、焦慮、失眠等精神因素者13例。排除標(biāo)準(zhǔn)：假性難治性高血壓；需要立即靜脈應(yīng)用降壓藥物的高血壓急診患者如高血壓腦病、高血壓導(dǎo)致的急性左心衰、主動(dòng)脈夾層；嚴(yán)重腎功能不全(肌酐>256 μmol/L)。隨機(jī)分為試驗(yàn)組34例和對(duì)照組34例。入院后均行24 h動(dòng)態(tài)血壓等檢查。兩組患者的基線特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見(jiàn)表1、表2。

表1 入選時(shí)兩組患者的基線情況(例)

表2 入院時(shí)兩組患者的基礎(chǔ)血壓及年齡、體重等情況

1.2 治療方法 所有患者入院后均進(jìn)行高血壓相關(guān)知識(shí)的宣傳教育，并優(yōu)化降壓治療措施。采取低鹽飲食、嚴(yán)格控制體重、改善睡眠、減輕焦慮、鼓勵(lì)適量活動(dòng)等非藥物治療措施，并監(jiān)督執(zhí)行。降壓藥物種類僅限于2005年我國(guó)高血壓病防治指南推薦的6類降壓藥物，即ACEI、ARB、β-受體阻滯劑、利尿劑、CCB、α-受體阻滯劑。對(duì)照組采用口服上述6類藥物聯(lián)合的個(gè)體化治療。試驗(yàn)組除采用口服抗高血壓藥物治療外，聯(lián)合應(yīng)用法舒地爾30 mg加入生理鹽水100 mL，持續(xù)30 min靜點(diǎn)，每日2次用藥，共治療2周，其間每天上午和下午、睡前各監(jiān)測(cè)血壓1次，并根據(jù)血壓波動(dòng)情況調(diào)整降壓藥物的劑量及種類。

1.3 觀察指標(biāo) 治療2周后行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，比較兩組患者24 h收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓下降幅度，以及降壓達(dá)標(biāo)率、聯(lián)合用藥的種類、不良反應(yīng)，見(jiàn)表3～表5。血壓達(dá)標(biāo)定義為：24 h平均血壓<140/90 mmHg，糖尿病及腎功能不全患者<130/80 mmHg，65歲以上老年人<150/90 mmHg。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療2周后，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，24 h收縮壓[(141.91±16.36)mmHg vs (149.23±13.38)mmHg]、舒張壓[(78.71±13.60)mmHg vs (86.94±11.72)mmHg]、平均動(dòng)脈血壓[(99.77±11.77)mmHg vs (107.71±9.31)mmHg]均下降明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。試驗(yàn)組達(dá)標(biāo)率顯著高于對(duì)照組(70.6%vs 44.1%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。試驗(yàn)組在聯(lián)合用藥的平均數(shù)量上明顯少于對(duì)照組(4.06±0.78 vs 4.44±0.56)，且用藥5種以上患者明顯減少，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。在整個(gè)治療期間，兩組之間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(32.4%vs 55.9%，P>0.05)，見(jiàn)表5。

表3 治療結(jié)束時(shí)兩組患者的血壓控制情況(mmHg)

表4 治療結(jié)束時(shí)兩組患者的用藥情況(例)

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例)

3 討論

有報(bào)道，難治性高血壓的發(fā)病率為5%，這一數(shù)字在臨床中還有可能被低估。而導(dǎo)致血壓難以控制的原因眾多，常見(jiàn)的原因：未發(fā)現(xiàn)的繼發(fā)性高血壓如原發(fā)性醛固酮增多癥，有研究報(bào)道在難治性高血壓患者中這一比例高達(dá)20%[4]；用藥方案不合理，如未正確使用利尿劑；聯(lián)用藥物的種類及劑量不合適；同時(shí)使用了導(dǎo)致血壓升高的藥物如NSAIDs、激素等。除此之外，還應(yīng)該考慮患者的精神心理因素如緊張、焦慮、失眠；伴隨的疾病如糖尿病、睡眠呼吸暫停、肥胖等；以及不良的生活習(xí)慣如抽煙、睡眠顛倒、久坐不動(dòng)等。但即便認(rèn)真地評(píng)估和調(diào)整了患者上述可能導(dǎo)致血壓難以控制的原因以外，仍有相當(dāng)數(shù)量患者的血壓不能控制達(dá)標(biāo)。這部分患者將是潛在的心腦血管事件的高危人群，如何有效地控制這部分患者的血壓是心血管內(nèi)科醫(yī)生十分棘手的問(wèn)題。在臨床實(shí)踐中，通常聯(lián)合應(yīng)用ACEI、ARB、β-受體阻滯劑、利尿劑、CCB、α-受體阻滯劑。當(dāng)然，最新的治療觀念認(rèn)為上述的常用6類降壓藥物用至足量仍不達(dá)標(biāo)的患者，還可以考慮聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯及中樞型降壓藥。甚至在這一部分患者嘗試應(yīng)用腎動(dòng)脈周圍神經(jīng)消融術(shù)。除常規(guī)治療外，應(yīng)重視新型藥物、新技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用，以提高降壓達(dá)標(biāo)率，減少靶器官損害及并發(fā)癥的發(fā)生。

Rho激酶是小分子三磷酸鳥苷(GTP)結(jié)合蛋白，屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，分為RhoA、RhoB、RhoC[5]。Rho/Rho激酶信號(hào)通路在心血管系統(tǒng)疾病的病理生理過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。在血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)方面，激活Rho激酶降低了eNOS mRNA的穩(wěn)定性，進(jìn)而減少了NOS的表達(dá)[6]。Rho激酶抑制劑能夠抑制ET-1的表達(dá)，從而降低自發(fā)性高血壓大鼠的收縮壓[7]。在小鼠缺血再灌注心肌模型中發(fā)現(xiàn)，Rho激酶參與了心肌細(xì)胞凋亡的過(guò)程，抑制Rho激酶則能顯著減少缺血再灌注心肌的損傷[8]。而在慢性充血性心衰動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，Rho/RhoA mRNA表達(dá)明顯上調(diào)，應(yīng)用Rho抑制劑后松弛了左室心肌，改善了心室充盈，從而改善了血流動(dòng)力學(xué)[9]。在急性心梗后大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，Rho激酶抑制劑可能通過(guò)下調(diào)TGF-1和MMP-2的表達(dá)水平抑制心室重構(gòu)的進(jìn)程[10]。

法舒地爾是目前臨床唯一的一種Rho激酶抑制劑，早在1986年就發(fā)現(xiàn)法舒地爾具有明顯的抗血管痙攣?zhàn)饔?，而且體外試驗(yàn)也證實(shí)其能夠?qū)褂煽s血管物質(zhì)如血管緊張Ⅱ、去甲腎上腺素、ET-1、5-HT、前列腺素等引起的血管收縮，對(duì)血管平滑肌具有直接松弛作用[11]。除此之外，Rho/Rho激酶信號(hào)通道還能影響交感神經(jīng)張力，參與血壓調(diào)節(jié)，且該通路的激活在中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)中具有重要作用[12]。有報(bào)道認(rèn)為，神經(jīng)肽Y(NPY)和神經(jīng)降壓素(NT)的水平與高血壓程度、腦血管病變之間存在一定的關(guān)系[13]，Rho/Rho激酶信號(hào)通道是否參與了這兩種激素的表達(dá)，目前尚不清楚。

通過(guò)本研究可以看出，法舒地爾無(wú)論是在降壓幅度，還是在達(dá)標(biāo)率方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，尤其是在降低舒張壓方面顯示出了良好的療效。除此之外，還顯著減少了聯(lián)合用藥的種類，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。高血壓主要由外周血管阻力增加，血管收縮性增強(qiáng)和血管壁重構(gòu)引起。高血壓患者應(yīng)用Rho激酶抑制劑法舒地爾后，上肢血管的血流量增加,血管阻力減少[14]。其作用機(jī)制為法舒地爾作為Rho激酶抑制劑，通過(guò)阻斷Rho激酶信號(hào)通道，從而抑制ET-1、血管緊張素Ⅱ等血管活性因子的縮血管效應(yīng)，起到松弛血管平滑肌、減少外周血管阻力的作用，同時(shí)還能改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)NO釋放。另外，通過(guò)阻斷Rho/Rho激酶信號(hào)系統(tǒng)降低了交感神經(jīng)張力，起到了中樞性降壓作用。法舒地爾在發(fā)揮強(qiáng)大的擴(kuò)血管效應(yīng)的同時(shí)，能抑制血管纖維化、改善動(dòng)脈血管及心室順應(yīng)性，具有一定的降低舒張壓的優(yōu)勢(shì)，可作為難治性高血壓治療的重要輔助措施之一。

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