依那西普聯(lián)合他扎羅汀對關節(jié)病型銀屑病患者皮膚及關節(jié)損害的影響

劉翠玲，楊 軍

0 引言

銀屑病作為一種自身免疫性炎癥病變，一般累及患者的皮膚，造成皮膚過度增生、皮膚瘙癢及大量皮屑脫落，重者會累及關節(jié)等器官，給患者造成巨大的痛苦；甚至會造成終身的損害，嚴重影響患者的生存質(zhì)量[1-3]。常規(guī)治療手段僅為抗炎及抑制免疫等對癥處理，以降低皮膚瘙癢紅腫及全身炎癥反應為目標，緩解骨關節(jié)損害的進展，減輕發(fā)病期間關節(jié)的進行性損害[4-6]。但這些治療方法只能在發(fā)病后針對已產(chǎn)生的炎癥因子等可能的損傷因素發(fā)揮作用，并未從根本上抑制或阻斷疾病對機體皮膚及骨關節(jié)的損害機制，更因為大劑量應用激素及免疫抑制劑而為患者帶來嚴重的副作用，出現(xiàn)機體代謝紊亂，并發(fā)感染甚至有應用激素引發(fā)股骨頭壞死等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生[7-9]。本研究觀察依那西普聯(lián)合他扎羅汀對關節(jié)病型銀屑病患者皮膚及關節(jié)損害的療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對來我院治療的86例關節(jié)病性銀屑病患者進行前瞻性研究。治療組43例，男15例，女28例，平均年齡(43.9±16.3)歲，平均體重(62.7±11.4)kg；對照組43例，男19例，女24例，平均年齡(45.1±14.8)歲，平均體重(65.2±13.8)kg。兩組患者的一般資料如性別、年齡及體重等差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性(P>0.05)。

1.2 治療方法 兩組均給予維生素D3類，卡泊三醇乳膏適量涂抹于皮損處，2次/d；丙酸氯倍他索適量涂抹于患處，2～3 d 1次，可進行封包治療以加強療效；他克莫司乳膏0.1%，2次/d；他扎羅汀，1次/晚，并在應用期間盡量避免日光照射?？诜幬铮杭装钡势?，2.5～10 mg/d；阿維A酯0.75～1.0 mg/(d·kg)，3次/d，依據(jù)病情調(diào)節(jié)用量，最大劑量不超多75 mg/d。糖皮質(zhì)激素，在關節(jié)損害嚴重時加以控制炎癥癥狀；治療組在上述基礎上給予依那西普25 mg/次，2次/周，皮下注射。部分合并感染患者及時加用抗生素以控制感染，防止因激素及免疫抑制劑的應用造成感染擴大；酌情應用中成藥雷公藤等。

1.3 觀察指標 檢測兩組患者治療前、治療3周后及治療6周后皮損面積、紅斑及鱗屑程度評分，評分越低說明患者癥狀越輕；皮損面積評分：以患者皮膚損害面積大小進行評分，全身未見皮損為0分，皮損小于10%為1分，皮損小于30%為2分，皮損小于50%為3分，皮損小于70%為4分，皮損小于90%為5分，皮損大于等于90%為6分。紅斑及鱗屑評分：無癥狀為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分，極重度為4分。治療有效率：經(jīng)過治療后，患者的皮損面積、紅斑及鱗屑程度總分減小至治療前10%以下為治愈，減小至治療前40%以下為顯效，減小至治療前80%為有效，減小至治療前80%以上為無效，治愈率、顯效率及有效率之和為總有效率。血清指標：紅細胞沉降率(ESR)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)水平及關節(jié)疼痛、腫脹、晨僵例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 12.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料采用兩獨立樣本t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后皮損面積、紅斑及鱗屑程度評分 治療前兩組患者的皮損面積、紅斑及鱗屑程度評分未見明顯差異(P>0.05)；治療3周及6周后治療組患者的皮損面積、紅斑及鱗屑程度評分明顯低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前及治療后皮損面積、紅斑及鱗屑程度評分比較分)

2.2 兩組總有效率比較 治療3周及6周后治療組患者的治療有效率明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組ESR、IL-6及IL-8水平 治療前兩組患者的ESR、IL-6及IL-8水平未見明顯差異(P>0.05)，治療3周及6周后，治療組患者的ESR、IL-6及IL-8水平明顯低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組關節(jié)疼痛、腫脹及晨僵癥狀比較 治療前兩組患者的關節(jié)疼痛、腫脹及晨僵癥狀例數(shù)無明顯差異(P>0.05)，治療3周及6周后治療組患者的關節(jié)疼痛、腫脹及晨僵癥狀例數(shù)明顯低于對照組(P<0.05)，見表4。

表2 兩組患者治療前后皮膚損害治療的總有效率比較(例，%)

表3 兩組患者治療前及治療3周、6周后ESR、IL-6及IL-8水平比較

表4 兩組患者治療前及治療3周、6周后關節(jié)疼痛、腫脹及晨僵例數(shù)比較(例，%)

3 討論

目前針對銀屑病特別是關節(jié)病性銀屑病的治療手段往往較為有限，一般應用外用糖皮質(zhì)激素霜劑，口服激素，外用維A酸類藥物他扎羅汀，免疫抑制劑甲氨蝶呤等進行治療[10-12]。對炎癥反應較為嚴重且不易被控制的患者，一般給予皮損處外用糖皮質(zhì)激素霜劑及口服激素治療，但激素具有較大的副作用，一般不推薦長期應用[13]。長期外用激素會造成局部皮膚的毛細血管發(fā)生擴張以及色素的沉著，甚至干擾局部的免疫情況而并發(fā)皮膚的感染；長期大量口服激素可致患者免疫功能降低，并發(fā)難以控制的感染，部分一般狀況較差患者甚至發(fā)生真菌或病毒感染，為臨床的治療帶來極大困難；部分患者還會并發(fā)消化道癥狀，出現(xiàn)消化道潰瘍、出血甚至穿孔[14-15]；長期大量的外源性激素應用還可造成患者腎上腺皮質(zhì)因反饋性抑制而發(fā)生功能減退；甚至造成骨組織的缺血壞死性改變，常見于血供相對較差的股骨頭，為患者帶來極大的痛苦和負擔[16]。維A酸類藥物作為一種維生素A代謝的中間產(chǎn)物，可通過調(diào)控皮膚上皮細胞代謝，促進角質(zhì)溶解，預防不良因素對皮膚代謝的不良影響[17]，還可在一定程度上抑制局部的炎癥反應，促進皮損部位的修復[18]，但應用后可造成患者的皮膚干燥甚至紅腫不適，光照后加重，部分高反應性患者甚至發(fā)生脂代謝異常及肝功能受損[19]。關節(jié)病型銀屑病一般由免疫介導的組織炎癥反應及損害，給予免疫抑制劑治療可有效改善疾病進展[20]。甲氨蝶呤可作用于嘌呤代謝的各個環(huán)節(jié)，通過抑制嘌呤核苷酸的生成干擾機體DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，抑制機體淋巴細胞及中心粒細胞的增殖與趨化性，從而對患者的細胞免疫及體液免疫起到抑制作用。但藥物的藥理過程同樣作用于機體的其他部位，部分患者可出現(xiàn)肝臟損害及骨髓抑制等嚴重不良反應[21]。中藥提取物雷公藤制劑雖然也有一定的應用前景，但其相對嚴重的不良反應及可能的過敏現(xiàn)象仍無法滿足臨床的要求[22]。當今臨床一線用藥雖然可在一定程度上抑制關節(jié)病型銀屑病患者疾病進展，有效抑制機體的免疫反應及炎癥狀態(tài)，但仍舊無法完全遏制患者骨關節(jié)損害的進程，并且嚴重的不良反應也為患者帶來極大的痛苦，因此，探究更好的治療方法迫在眉睫。

通過本次研究發(fā)現(xiàn)，盡管聯(lián)合應用多種藥物抑制患者的免疫功能及炎癥反應，但仍不能達到理想的治療效果。而聯(lián)合應用免疫調(diào)節(jié)類藥物依那西普則可明顯改善患者癥狀及病情進展。α-腫瘤壞死因子為前炎癥細胞因子，參與介導多種炎性介質(zhì)的表達，可促進多種細胞因子、蛋白酶等的合成分泌，誘導白細胞介素促進白細胞外滲。依那西普為α-腫瘤壞死因子拮抗劑(TNF-α blockers)，其與TNF表面受體的結(jié)合能力更強，以優(yōu)勢親和力與TNF牢固結(jié)合，競爭性抑制TNF作用的發(fā)揮，降低機體炎癥細胞水平及異常的免疫狀態(tài)，緩解臨床癥狀，使皮膚及骨關節(jié)的炎性反應得到有效抑制，降低進一步損害發(fā)生的可能性及嚴重程度。關節(jié)病型銀屑病患者的關節(jié)損害不僅與機體的免疫狀態(tài)及炎癥反應有關，還與破骨細胞的過度活躍，大量破壞骨組織激發(fā)，增強骨代謝有關。破骨細胞由破骨細胞前細胞轉(zhuǎn)化而來，而破骨細胞前細胞則由單核巨噬細胞前體細胞融合而來。腫瘤壞死因子可通過干擾相關細胞代謝，降低破骨細胞前體細胞水平，抑制破骨細胞對骨質(zhì)的破壞作用，從而減輕患者的骨關節(jié)病變程度。

綜上所述，依那西普聯(lián)合他扎羅汀可通過調(diào)節(jié)機體免疫狀態(tài)、對抗炎癥反應并降低破骨細胞對骨關節(jié)的侵蝕等機制，明顯緩解關節(jié)病型銀屑病患者的臨床癥狀，提高治療效果并改善患者預后。

參考文獻：

[1] Huang YC,Chou CL,Chiang YY.Efficacy of pulsed dye laser plus topical tazarotene versus topical tazarotene alone in psoriatic nail disease:a single-blind,intrapatient left-to-right controlled study[J].Lasers Surg Med,2013,45(2):102-107.

[2] 李紅,周瀾華.銀屑病的生物治療新進展[J].中國皮膚性病學雜志,2010,24(9):862-864.

[3] 陳新,張海萍.尋常型銀屑病患者應用阿達木單抗、依那西普和英夫利昔單抗藥物生存率比較[J].實用皮膚病學雜志,2012,5(1):63.

[4] 劉頡.他扎羅汀凝膠聯(lián)合益膚清乳膏治療尋常性斑塊型銀屑病30例[J].中國藥業(yè),2013,22(15):80-81.

[5] Pariser DM,Leonardi CL,Gordon K,et al.Integrated safety analysis:short-and long-term safety profiles of etanercept in patients with psoriasis[J].J Am Acad Dermatol,2012,67(2):245-256.

[6] Van Lümiq PP,Driessen RJ,Kievit W,et al.Results of three analytical approaches on long-term efficacy of etanercept for psoriasis in-daily-practice[J].J Am Acad Dermatol,2013,68(1):57-63.

[7] Kumar U,Kaur I,Dogra S,et al.Topical tazarotene vs.coal tar in stable plaque psoriasis[J].Clin Exp Dermatol,2010,35(5):482-486.

[8] 楊毅,王斯璐,張明慧，等.依那西普治療銀屑病的療效[J].中華皮膚科雜志,2013,46(3):187-188.

[9] 張惠豐,肖風麗,楊森，等.依那西普治療關節(jié)病型銀屑病進展[J].中國皮膚性病學雜志,2012,26(3):258-260.

[10]魏群,韓威,衡威，等.復方甘草酸苷粉針治療尋常型銀屑病療效觀察[J].實用藥物與臨床,2010,13(4):304-305.

[11]張麗.苦參素膠囊聯(lián)合阿維A治療銀屑病臨床觀察及免疫調(diào)節(jié)[J].中國醫(yī)師雜志,2013,15(3):331-333.

[12]李凡,陶娟,涂亞庭.刺山柑乳膏治療銀屑病的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥,2013,8(10):1453-1454.

[13]諶曲慶,歐陽誠軍,李金保，等.他扎羅汀凝膠聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療斑塊狀銀屑病療效分析[J].醫(yī)學臨床研究,2013,30(4):739-741.

[14]孟靜,張江安,李丹，等.他扎羅汀凝膠聯(lián)合復方氟米松軟膏治療尋常型銀屑病30例臨床觀察[J].中國醫(yī)師進修雜志,2011,34(6):53-54.

[15]曹冰青,張恒坡.異維A酸紅霉素凝膠治療尋常型銀屑病的療效觀察[J].中國醫(yī)藥,2013,8(2):223-224.

[16]張弛,何健,胡白，等.外用鈣泊三醇倍他米松軟膏和0.05%他扎羅汀凝膠治療斑塊型銀屑病的比較[J].安徽醫(yī)藥,2012,16(12):1851-1853.

[17]郭毓萍,修志民,吳磊，等.窄譜中波紫外線與0.1%他扎羅汀乳膏聯(lián)合治療老年斑塊狀尋常型銀屑病的療效[J].中國老年學雜志,2011,31(16):3194-3195.

[18]王偉,蔣法興,牛麗敏,等.NB-UVB照射聯(lián)合小劑量阿維A及外用他扎羅汀治療重度斑塊型銀屑病療效觀察[J].安徽醫(yī)科大學學報,2013,48(7):821-823.

[19]袁景奕,牛新武,閆小寧，等.依那西普聯(lián)合阿維A治療重癥尋常型銀屑病臨床觀察[J].陜西醫(yī)學雜志,2010,39(3):319-321.

[20]符青梅,符博宇.免疫抑制劑和生物制劑在兒童銀屑病中的應用[J].臨床誤診誤治,2012,25(5):103-105.

[21]梁漢昌,范雪金,梁福貴，等.甲氨喋呤抑制尋常型銀屑病患者外周血MMP-9及VEGF的表達[J].實用藥物與臨床,2010,13(2):93-95.

[22]黃志強.雷公藤多苷片聯(lián)合他扎羅汀治療尋常型銀屑病58例[J].中國實驗方劑學雜志,2012,18(15):276-278.