煙霧暴露對大鼠肺血管t-PA與PAI-1表達(dá)的影響

馬愛玲+胡曉蕓+魯彩花+宋妤

[摘要] 目的 觀察煙霧暴露對大鼠肺血管內(nèi)皮細(xì)胞組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）與纖溶酶原激活劑抑制物-1（PAI-1）表達(dá)的影響，探討煙霧暴露及戒煙對肺血管內(nèi)皮細(xì)胞纖溶功能的影響。 方法 將雄性SD大鼠40只隨機(jī)分為對照組（C組）、煙霧暴露1個月組（S1組）、煙霧暴露3個月組（S2組）、煙霧暴露1個月戒煙1個月組（Q1組）、煙霧暴露3個月戒煙1個月組（Q2組），每組各8只。造模成功后取肺組織，免疫組織化學(xué)染色檢測肺血管內(nèi)皮細(xì)胞t-PA與PAI-1蛋白的表達(dá)。 結(jié)果 ①與C組比較，S1、S2組的t-PA表達(dá)減少（P<0.05）。Q1、Q2組的t-PA表達(dá)分別比S1、S2組增加，但仍低于C組（均P<0.05），S1、S2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。②與C組比較，S1、S2組的PAI-1表達(dá)增加（P<0.05）。Q1、Q2組的PAI-1表達(dá)分別比S1、S2組減少，但仍高于C組（均P<0.05）。S2組的PAI-1表達(dá)高于S1組（P<0.05）。 結(jié)論 煙霧暴露可影響肺血管內(nèi)皮t-PA與PAI-1的表達(dá)，使其纖溶功能受抑，戒煙后上述作用有所恢復(fù)。

[關(guān)鍵詞] 煙霧暴露；戒煙；肺血管內(nèi)皮細(xì)胞；t-PA；PAI-1

[中圖分類號] R332[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A[文章編號] 1674-4721（2014）05（c）-0008-04

Influence of smoking exposure on expression of t-PA and PAI-1 in pulmonary vessels of rats

MA Ai-ling1 HU Xiao-yun1▲ LU Cai-hua2 SONG Yu1

1.Department of Respiration Medicine,the First Clinical Medical Hospital,Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China;2.Department of Respiration Medicine,Shanxi Coal Center Hospital,Taiyuan 032200,China

[Abstract] Objective To observe the influence of smoking exposure on the expression level of tissue plasminogen activator (t-PA) and plasminogen activator inhibitor type-1(PA1-1) in pulmonary vascular endothelial cells of rats,and to investigate the influence of smoking exposure and smoking cessation on fibrinolytic function of pulmonary vascular endothelial cells. Methods Forty male SD rats were randomly divided into the control group (the group C),the smoke exposure one month group (the S1 group),the smoke exposure two months (the group S2),the smoke exposure one month and cessation one month group (the group Q1),the smoke exposure two months and cessation two months group (the Q2 group),there were eight rats in each group. The expression levels of t-PA and PAI-1 protein in pulmonary vascular endothelial cell were detected by immunohistochemistry. Results① Compared with the C group,the expression of t-PA in the S1 and S2 group decreased (P<0.05).The expression in the Q1 and Q2 group were respectively higher than those in the S1 and S2 group,but were still lower than the C group, (P<0.05).The difference between S1 and S2 group was not significant(P>0.05);②Compared with the C group,the expression of PAI-1 in the S1 and S2 group increased (P<0.05).The expression in the Q1 and Q2 group were respectively lower than those in the S1 and S2 group,but were still higher than the C group (P<0.05).The expression in the S2 group was higher than that in the S1 group (P<0.05). Conclusion Smoking exposure could affect the expression of t-PA and PAI-1 in pulmonary vascular endothelial cell,and inhibit the fibrinolytic function,which was recovered to some extent after smoking cessation.

[Key words] Smoking exposure;Smoking cessation;Pulmonary vascular endothelial cell;Tissue plasminogen activator;Plasminogen activator inhibitor-1

長期煙霧暴露可通過多種機(jī)制促使血栓形成[1-3]。研究證明，煙霧可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能[4-5]。組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，t-PA）和纖溶酶原激活劑抑制物-1（plasminogen activator inhibitor -1，PAI-1）主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，兩者是血循環(huán)中纖溶系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)因子。當(dāng)體內(nèi)PAI-1含量增高或活性增加，而t-PA含量減少或活性減低時，可能使纖溶功能失衡，易于形成血栓[6-7]。多種因素可影響內(nèi)皮t-PA與PAI-1的合成[8-9]。

目前有關(guān)煙霧對內(nèi)皮t-PA與PAI-1影響的研究，主要集中于血漿水平以及培養(yǎng)細(xì)胞方面，而煙霧對在體肺組織血管內(nèi)皮細(xì)胞t-PA和PAI-1表達(dá)影響的研究尚少。本文通過制備煙霧暴露大鼠模型，觀察肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中t-PA與PAI-1的表達(dá)水平，探討煙霧暴露與戒煙對大鼠肺血管內(nèi)皮纖溶平衡的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

SD雄性大鼠（山西醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心）40只，8周齡，體重為（200±20） g，隨機(jī)等分為5組：對照組（C組）、熏煙1個月組（S1組）、熏煙3個月組（S2組）、熏煙1個月戒煙1個月組（Q1組）、熏煙3個月戒煙1個月組（Q2組）。參照許建英等[10]相關(guān)研究的熏煙裝置，裝置由有機(jī)玻璃、不銹鋼絲及角鋼、玻璃板、空氣泵、壓力表、膠皮管等制成，熏煙箱（1 m×0.6 m×0.5 m）與吸煙小室（0.3 m×0.2 m×0.25 m）連接，測氧儀監(jiān)測熏箱內(nèi)氧濃度并使其保持于20%~21%。熏煙時將大鼠置于有機(jī)玻璃熏箱內(nèi)被動吸煙，香煙煙霧有吸煙小室導(dǎo)入熏箱。香煙為太原市售猴王牌，每支含焦油12 mg，煙堿1.0 mg，一氧化碳15 mg。兔抗大鼠t-PA、PAI-1抗體購自北京博奧森公司，SABC盒購自武漢博士徳公司。

1.2 模型制備

C組：常規(guī)飼養(yǎng)，普通飼料，自由飲水，實驗室溫度（20±2）℃，濕度40%~70%，不作熏煙處理。S1組：常規(guī)飼養(yǎng)1周后，開始熏煙1個月。每周熏煙6 d，每天2次，兩次間隔時間>4 h，每次15支，持續(xù)約1 h。S2組：常規(guī)飼養(yǎng)1周后，開始熏煙3個月，方法同S1組。Q1組：常規(guī)飼養(yǎng)1周后，開始熏煙，方法同S1組，1個月后停止熏煙，常規(guī)飼養(yǎng)1個月。Q2組：常規(guī)飼養(yǎng)1周后，開始熏煙，方法同S1組，3個月后停止熏煙，常規(guī)飼養(yǎng)1月。

1.3 肺組織標(biāo)本制備

各組造模成功后，以20%烏拉坦400 ml/g腹腔注射麻醉，仰臥固定，開胸暴露胸腔，完整取下肺臟，將右肺置于4%多聚甲醛固定24 h，常規(guī)石蠟包埋，用于免疫組織化學(xué)檢測。

1.4 免疫組織化學(xué)染色檢測肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞t-PA與PAI-1蛋白的表達(dá)

石蠟連續(xù)切片，切片厚4 μm，常規(guī)脫蠟至水，3%H2O2蒸餾水滅活內(nèi)源性過氧化物酶，高壓鍋熱抗原修復(fù)，其余操作按試劑盒說明書進(jìn)行，t-PA、PAI-1一抗稀釋濃度均為1∶150。蛋白陽性表達(dá)為細(xì)胞內(nèi)棕黃色顆粒。采用Aperio公司數(shù)字病理切片掃描儀（scanscope CS型號）進(jìn)行切片掃描，每張切片隨機(jī)選取結(jié)構(gòu)完整、內(nèi)徑相似的肺小血管3~5支截圖，用IPP軟件分析肺血管內(nèi)皮細(xì)胞t-PA與PAI-1的蛋白表達(dá)量，用平均光密度值來表示。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以x±s表示，采用單因素方差分析（one-way ANOVA），組內(nèi)兩兩比較采用LSD檢驗，相關(guān)性檢驗采用Pearson相關(guān)分析法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠的肺組織病理學(xué)改變的比較

C組大鼠肺組織光鏡下肺血管管壁無增厚，內(nèi)皮光整，支氣管黏膜完整，無炎性細(xì)胞浸潤，肺泡結(jié)構(gòu)正常。S2組大鼠肺組織光鏡下肺血管管壁明顯增厚，內(nèi)皮不光整，支氣管黏膜上皮脫落，大量炎性細(xì)胞浸潤，肺泡明顯擴(kuò)張，肺泡壁變薄，并有不同程度的斷裂，部分融合成肺大泡。S1組肺組織病理改變較S2組稍輕。戒煙組大鼠肺組織病理改變與各煙霧暴露組比較，肺泡結(jié)構(gòu)無明顯變化，肺血管管壁增厚有所恢復(fù)，炎性細(xì)胞浸潤明顯減少。

2.2 各組肺血管內(nèi)皮細(xì)胞t-PA蛋白表達(dá)結(jié)果的比較

t-PA蛋白主要在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。C組大鼠肺血管內(nèi)皮t-PA表達(dá)表現(xiàn)為棕黃色；煙霧暴露煙組肺血管內(nèi)皮t-PA表達(dá)比C組減少，表現(xiàn)為淡黃染色；戒煙組肺血管內(nèi)皮t-PA表達(dá)比煙霧暴露煙組增加，染色變深。各組t-PA表達(dá)結(jié)果見表1、圖1。

表1 各組大鼠肺血管內(nèi)皮細(xì)胞t-PA、PAI-1表達(dá)結(jié)果的比較（x±s）

與C組比較，*P<0.05；與S1組比較, #P<0.05；與Q1組比較, ▲P<0.05；與S2組比較，△P<0.05

2.3 各組肺血管內(nèi)皮細(xì)胞PAI-1蛋白表達(dá)結(jié)果的比較

PAI-1蛋白主要在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。C組大鼠肺血管內(nèi)皮PAI-1表達(dá)表現(xiàn)為淡黃色；煙霧暴露煙組肺血管內(nèi)皮PAI-1表達(dá)比C組增加，以S2組明顯，表現(xiàn)為棕黃色；戒煙組肺血管內(nèi)皮PAI-1表達(dá)比各煙霧暴露煙組減少，染色變淺，但仍高于C組。各組PAI-1表達(dá)結(jié)果見表1及圖2。

圖2 各組大鼠肺血管內(nèi)皮細(xì)胞PAI-1蛋白免疫組織化學(xué)染色（×200）

f.對照組；g.S1組；h.Q1組；i.S2組；j.Q2組

3 討論

t-PA與PAI-1 是纖溶系統(tǒng)的一對重要調(diào)節(jié)因子，PAI-1可與t-PA共價結(jié)合，滅活t-PA[11-12]。有關(guān)煙霧對內(nèi)皮細(xì)胞t-PA與PAI-1影響的研究文獻(xiàn)較多，主要集中于血漿水平以及培養(yǎng)細(xì)胞方面，且結(jié)論不一[13-18]。而有關(guān)煙霧暴露對大鼠肺血管內(nèi)皮細(xì)胞t-PA與PAI-1表達(dá)影響的研究報道尚少。

目前認(rèn)為機(jī)體纖溶功能取決于t-PA與PAI-1的相對比例。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，煙霧暴露組大鼠肺血管內(nèi)皮細(xì)胞t-PA表達(dá)減少，PAI-1表達(dá)增加，t-PA與PAI-1的相對比例較對照組減小，提示煙霧暴露能抑制大鼠肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的纖溶功能。S2組大鼠肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中PAI-1表達(dá)高于S1組，提示PAI-1表達(dá)隨著煙霧暴露時間延長而增強(qiáng)；而t-PA在S1組與S2組大鼠肺血管內(nèi)皮中的表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是煙霧長期刺激，內(nèi)皮功能有一定代償作用，使t-PA表達(dá)沒有進(jìn)一步減少。本研究中，戒煙組大鼠與各煙霧暴露組比較，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞t-PA表達(dá)有所增加，PAI-1表達(dá)有所減少，t-PA/PAI-1相對比例較煙霧暴露組增大，提示戒煙后纖溶功能有所恢復(fù)。

總之，煙霧刺激可引起肺血管內(nèi)皮細(xì)胞纖溶功能失衡，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)，易形成血栓。戒煙有利于內(nèi)皮細(xì)胞纖溶功能的恢復(fù)。對于長期吸煙者，t-PA和PAI-1失衡可能是其血栓前狀態(tài)的原因之一，戒煙對于預(yù)防血栓栓塞性疾病具有重要的意義。本研究為血栓性疾病的預(yù)防治療提供了新思路[19-20]。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Barua RS，Ambrose JA.Mechanisms of coronary thrombosis in cigarette smoke exposure[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33（7）：1460-1467.

[2]Jefferis BJ，Lowe GD，Welsh P，et al.Secondhand smoke （SHS） exposure is associated with circulating markers of inflammation and endothelial function in adult men and women[J].Atherosclerosis，2010，208（2）：550-556.

[3]EsmonCT.Crosstalk between inflammation and thrombosis[J].Maturitas，2008，61（1-2）：122-131.

[4]Rahman MM，Laher I.Structural and functional alteration of blood vessels caused by cigarette smoking:an overview of molecular mechanisms[J].Curr Vasc Pharmacol，2007，5（4）：276-292.

[5]Raupach T，Sch?覿fer K，Konstantinides S，et al.Secondhand smoke as an acute threat for the cardiovascular system:a change in paradigm[J].Eur Heart J，2006，27（4）：386-392.

[6]Westrick RJ，Eitzman DT.Plasminogen activator inhibitor-1 in vascular thrombosis[J].Curr Drug Targets，2007，8（9）：966-1002.

[7]Obradovi■ D.Thrombophilia and thrombosis[J].Med Pregl，2005，58 （7-8）：368-374.

[8]杜悅，吳玉斌，蔡栩栩，等.圍產(chǎn)期缺血缺氧對新生大鼠肺組織t-PA和Pal-1表達(dá)影響的研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2005，15（9）：1312-1315.

[9]裴晶晶，郭帥，張翠麗，等.茶多酚對高蛋氨酸飲食誘導(dǎo)大鼠纖維蛋白溶解功能損傷的影響[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2011，45（10）：929-933.

[10]許建英，郭燕蓉，薛美平.紅霉素對吸煙大鼠肺內(nèi)TGF-β1和γ-GCS表達(dá)的影響[J].中國病理生理雜志，2008， 24（12）：2407-2411.

[11]Oliver JJ，Webb DJ，Newby DE.Stimulated tissue plasminogen activator release as a marker of endothelial function in humans[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005， 25（12）：2470-2479.

[12]Li SH，Gorlatova NV，Lawrence DA，et al.Structural differences between active forms of plasminogen activator inhibitor type 1 revealed by conformationally sensitive ligands[J].J Biol Chem，2008，283（26）：18147-18157.

[13]杜艷，胡曉蕓，韓葆芬，等.尼古丁對血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA及PAI-1的影響[J].中國病理生理雜志，2010，26（11）：2253-2255.

[14]Barua RS，Ambrose JA，Saha DC，et al.Smoking is associated with altered endothelial-derived fibrinolytic and antithrombotic factors:an in vitro demonstration[J].Circulation，2002，106（8）：905-908.

[15]Ozaki K，Hori T，Ishibashi T，et al.Effects of chronic cigarette smoking on endothelial function in young men[J].J Cardiol，2010，56（3）：307-313.

[16]Szpak D，Grochowalski A，Chrz?諭 szcz R，et al.Tobacco smoke exposure and endothelial dysfunction in patients with advanced coronary artery disease[J].Pol Arch Med Wewn，2013，123（9）：474-481.

[17]梁志俊，程兆忠，韓偉忠，等.大鼠發(fā)展至COPD過程中凝血纖溶指標(biāo)變化[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，47（4）：340-343.

[18]龐寶森，李遠(yuǎn)紅，張洪玉，等.實驗性阻塞性肺氣腫大鼠的凝血-纖溶系統(tǒng)失衡[J].心肺血管病雜志，2005，24（4）：241-243.

[19]余巧燕，孫晉民.溶栓藥物的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐，2009，22（1）：30-33.

[20]Fortenberry YM.Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors:a patent review (2006-present) [J].Expert Opin Ther Pat，2013，23（7）：801-815.

（收稿日期：2014-03-03本文編輯：許俊琴）

[基金項目] 山西省自然科學(xué)基金（2013011055-4）

[作者簡介] 馬愛玲（1987-），女，山西醫(yī)科大學(xué)2011級在讀碩士，籍貫：山西；研究方向：肺血管病的基礎(chǔ)與臨床研究

▲通訊作者：胡曉蕓（1963-），女，山西太原人，博士，主任醫(yī)師，研究方向：肺栓塞與肺部感染

[3]EsmonCT.Crosstalk between inflammation and thrombosis[J].Maturitas，2008，61（1-2）：122-131.

[4]Rahman MM，Laher I.Structural and functional alteration of blood vessels caused by cigarette smoking:an overview of molecular mechanisms[J].Curr Vasc Pharmacol，2007，5（4）：276-292.

[5]Raupach T，Sch?覿fer K，Konstantinides S，et al.Secondhand smoke as an acute threat for the cardiovascular system:a change in paradigm[J].Eur Heart J，2006，27（4）：386-392.

[6]Westrick RJ，Eitzman DT.Plasminogen activator inhibitor-1 in vascular thrombosis[J].Curr Drug Targets，2007，8（9）：966-1002.

[7]Obradovi■ D.Thrombophilia and thrombosis[J].Med Pregl，2005，58 （7-8）：368-374.

[8]杜悅，吳玉斌，蔡栩栩，等.圍產(chǎn)期缺血缺氧對新生大鼠肺組織t-PA和Pal-1表達(dá)影響的研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2005，15（9）：1312-1315.

[9]裴晶晶，郭帥，張翠麗，等.茶多酚對高蛋氨酸飲食誘導(dǎo)大鼠纖維蛋白溶解功能損傷的影響[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2011，45（10）：929-933.

[10]許建英，郭燕蓉，薛美平.紅霉素對吸煙大鼠肺內(nèi)TGF-β1和γ-GCS表達(dá)的影響[J].中國病理生理雜志，2008， 24（12）：2407-2411.

[11]Oliver JJ，Webb DJ，Newby DE.Stimulated tissue plasminogen activator release as a marker of endothelial function in humans[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005， 25（12）：2470-2479.

[12]Li SH，Gorlatova NV，Lawrence DA，et al.Structural differences between active forms of plasminogen activator inhibitor type 1 revealed by conformationally sensitive ligands[J].J Biol Chem，2008，283（26）：18147-18157.

[13]杜艷，胡曉蕓，韓葆芬，等.尼古丁對血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA及PAI-1的影響[J].中國病理生理雜志，2010，26（11）：2253-2255.

[14]Barua RS，Ambrose JA，Saha DC，et al.Smoking is associated with altered endothelial-derived fibrinolytic and antithrombotic factors:an in vitro demonstration[J].Circulation，2002，106（8）：905-908.

[15]Ozaki K，Hori T，Ishibashi T，et al.Effects of chronic cigarette smoking on endothelial function in young men[J].J Cardiol，2010，56（3）：307-313.

[16]Szpak D，Grochowalski A，Chrz?諭 szcz R，et al.Tobacco smoke exposure and endothelial dysfunction in patients with advanced coronary artery disease[J].Pol Arch Med Wewn，2013，123（9）：474-481.

[17]梁志俊，程兆忠，韓偉忠，等.大鼠發(fā)展至COPD過程中凝血纖溶指標(biāo)變化[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，47（4）：340-343.

[18]龐寶森，李遠(yuǎn)紅，張洪玉，等.實驗性阻塞性肺氣腫大鼠的凝血-纖溶系統(tǒng)失衡[J].心肺血管病雜志，2005，24（4）：241-243.

[19]余巧燕，孫晉民.溶栓藥物的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐，2009，22（1）：30-33.

[20]Fortenberry YM.Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors:a patent review (2006-present) [J].Expert Opin Ther Pat，2013，23（7）：801-815.

（收稿日期：2014-03-03本文編輯：許俊琴）

[基金項目] 山西省自然科學(xué)基金（2013011055-4）

[作者簡介] 馬愛玲（1987-），女，山西醫(yī)科大學(xué)2011級在讀碩士，籍貫：山西；研究方向：肺血管病的基礎(chǔ)與臨床研究

▲通訊作者：胡曉蕓（1963-），女，山西太原人，博士，主任醫(yī)師，研究方向：肺栓塞與肺部感染

[3]EsmonCT.Crosstalk between inflammation and thrombosis[J].Maturitas，2008，61（1-2）：122-131.

[4]Rahman MM，Laher I.Structural and functional alteration of blood vessels caused by cigarette smoking:an overview of molecular mechanisms[J].Curr Vasc Pharmacol，2007，5（4）：276-292.

[5]Raupach T，Sch?覿fer K，Konstantinides S，et al.Secondhand smoke as an acute threat for the cardiovascular system:a change in paradigm[J].Eur Heart J，2006，27（4）：386-392.

[6]Westrick RJ，Eitzman DT.Plasminogen activator inhibitor-1 in vascular thrombosis[J].Curr Drug Targets，2007，8（9）：966-1002.

[7]Obradovi■ D.Thrombophilia and thrombosis[J].Med Pregl，2005，58 （7-8）：368-374.

[8]杜悅，吳玉斌，蔡栩栩，等.圍產(chǎn)期缺血缺氧對新生大鼠肺組織t-PA和Pal-1表達(dá)影響的研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2005，15（9）：1312-1315.

[9]裴晶晶，郭帥，張翠麗，等.茶多酚對高蛋氨酸飲食誘導(dǎo)大鼠纖維蛋白溶解功能損傷的影響[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2011，45（10）：929-933.

[10]許建英，郭燕蓉，薛美平.紅霉素對吸煙大鼠肺內(nèi)TGF-β1和γ-GCS表達(dá)的影響[J].中國病理生理雜志，2008， 24（12）：2407-2411.

[11]Oliver JJ，Webb DJ，Newby DE.Stimulated tissue plasminogen activator release as a marker of endothelial function in humans[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005， 25（12）：2470-2479.

[12]Li SH，Gorlatova NV，Lawrence DA，et al.Structural differences between active forms of plasminogen activator inhibitor type 1 revealed by conformationally sensitive ligands[J].J Biol Chem，2008，283（26）：18147-18157.

[13]杜艷，胡曉蕓，韓葆芬，等.尼古丁對血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA及PAI-1的影響[J].中國病理生理雜志，2010，26（11）：2253-2255.

[14]Barua RS，Ambrose JA，Saha DC，et al.Smoking is associated with altered endothelial-derived fibrinolytic and antithrombotic factors:an in vitro demonstration[J].Circulation，2002，106（8）：905-908.

[15]Ozaki K，Hori T，Ishibashi T，et al.Effects of chronic cigarette smoking on endothelial function in young men[J].J Cardiol，2010，56（3）：307-313.

[16]Szpak D，Grochowalski A，Chrz?諭 szcz R，et al.Tobacco smoke exposure and endothelial dysfunction in patients with advanced coronary artery disease[J].Pol Arch Med Wewn，2013，123（9）：474-481.

[17]梁志俊，程兆忠，韓偉忠，等.大鼠發(fā)展至COPD過程中凝血纖溶指標(biāo)變化[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，47（4）：340-343.

[18]龐寶森，李遠(yuǎn)紅，張洪玉，等.實驗性阻塞性肺氣腫大鼠的凝血-纖溶系統(tǒng)失衡[J].心肺血管病雜志，2005，24（4）：241-243.

[19]余巧燕，孫晉民.溶栓藥物的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐，2009，22（1）：30-33.

[20]Fortenberry YM.Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors:a patent review (2006-present) [J].Expert Opin Ther Pat，2013，23（7）：801-815.

（收稿日期：2014-03-03本文編輯：許俊琴）

[基金項目] 山西省自然科學(xué)基金（2013011055-4）

[作者簡介] 馬愛玲（1987-），女，山西醫(yī)科大學(xué)2011級在讀碩士，籍貫：山西；研究方向：肺血管病的基礎(chǔ)與臨床研究

▲通訊作者：胡曉蕓（1963-），女，山西太原人，博士，主任醫(yī)師，研究方向：肺栓塞與肺部感染