小劑量糖皮質(zhì)激素不同時(shí)間點(diǎn)給藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察

王文琴 陳 颯 許盼盼 浙江省金華市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 金華 321000

小劑量糖皮質(zhì)激素不同時(shí)間點(diǎn)給藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效觀察

王文琴 陳 颯 許盼盼 浙江省金華市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 金華 321000

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；小劑量糖皮質(zhì)激素；給藥時(shí)間

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為病理中心的系統(tǒng)性自身免疫病，炎性細(xì)胞因子在RA的發(fā)病和病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，研究顯示，多種炎性細(xì)胞因子具有時(shí)間節(jié)律特征[1]，即炎性細(xì)胞因子有生物鐘特性，并調(diào)控RA癥狀晝夜節(jié)律變化。本文比較小劑量糖皮質(zhì)激素（GCs）不同時(shí)間點(diǎn)給藥聯(lián)合改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效以及利益/風(fēng)險(xiǎn)比，探討小劑量GCs在RA中的時(shí)間治療學(xué)。

1 臨床資料

1.1一般資料 2010年1月—2013年1月我院風(fēng)濕科診治的活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者108例，隨機(jī)分為第1組54例，男18例，女36例，年齡22～73歲，平均（51.5±18.0）歲，病程2個(gè)月～15年，平均（6.5±2.5）年；第2組54例，男19例，女35例，年齡21～75歲，平均（53.0±16.4）歲，病程2個(gè)月～17年，平均（6.5±2.8）年。兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2診斷排除標(biāo)準(zhǔn) 符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）共同提出的RA新的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[2]，并且具有閱讀理解漢語(yǔ)或地方語(yǔ)言的能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并甲狀腺疾病、糖尿病、痛風(fēng)及高尿酸血癥；有心腦血管疾病或嚴(yán)重的消化道疾??；基線期有肝腎功能受損者；因感染性疾病或腫瘤引起關(guān)節(jié)腫痛者；有肺間質(zhì)病變者；近3個(gè)月內(nèi)曾經(jīng)用過(guò)生物制劑者；RA合并其他結(jié)締組織病者；已經(jīng)明確診斷緩和的血清陰性對(duì)稱(chēng)性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征（RS3PE）者。所有血樣采集和用藥方案均取得患者知情同意。

2 方法

2.1治療方法 所有患者均予甲氨蝶呤（MTX）為支柱藥物，1次10mg，1周1次，口服；葉酸片1次5mg， 1周1次，口服，以減少M(fèi)TX的不良反應(yīng)，聯(lián)合來(lái)氟米特（LEF）20mg每晚1次、白芍總苷膠囊0.6g每天2次口服。兩組均加用小劑量GCs（＜10mg/d），第1組晚間睡前給藥，第2組早晨給藥。療程6個(gè)月。

2.2檢測(cè)指標(biāo)及方法 治療前后記錄患者關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)（TJC）、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（SJC），采用10cm視覺(jué)模擬尺度（VAS）由患者對(duì)疾病總體疼痛、外周關(guān)節(jié)腫痛進(jìn)行評(píng)分；免疫散射比濁法測(cè)定類(lèi)風(fēng)濕因子（RF），電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定抗CCP抗體，酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)抗MCV抗體，血沉采用魏氏法測(cè)定，反應(yīng)蛋白采用免疫熒光干式定量法測(cè)定，具體操作按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。血沉男性＞15mm/h，女性＞20mm/ h為陽(yáng)性，CRP＞8mg/L為陽(yáng)性。治療前與治療后1、3、6個(gè)月監(jiān)測(cè)記錄兩組血常規(guī)、肝腎功能、血糖血脂等以觀察藥物不良反應(yīng)。跟蹤隨訪6個(gè)月后記錄兩組轉(zhuǎn)歸。以疾病活動(dòng)指數(shù)28（DAS28）評(píng)價(jià)患者疾病活動(dòng)度，得分范圍0～10分，DAS28的計(jì)算方法采用DSA28-4[3]。

2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。

3 結(jié) 果

3.1臨床療效比較 治療6個(gè)月后兩組疾病活動(dòng)度、血沉、CRP改善，RF、抗CCP抗體、抗MCV抗體滴度明顯下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。疾病總體疼痛VAS評(píng)分、外周關(guān)節(jié)腫痛VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分第1組明顯優(yōu)于第2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

3.2依從性和不良事件 兩組在治療期間依從性良好，無(wú)嚴(yán)重不良事件，其中第2組有2例患者因口服來(lái)氟米特出現(xiàn)皮疹停用該藥，改雷公藤3片每日口服替代。

表1 兩組基線期、治療6個(gè)月時(shí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、臨床指標(biāo)比較（）

表1 兩組基線期、治療6個(gè)月時(shí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、臨床指標(biāo)比較（）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與第2組比較，*P＜0.01

組別第1組第2組基線期治療后基線期治療后ESR/（mm/h）140.0±27.0 20.0±3.0△140.0±31.5 25.0±2.0△CRP/（mg/L）97.0±13.0 10.0±2.7△98.5±14.3 11.0±2.8△RF/（IU/mL）147.0±38.0 61.0±19.0△158.0±39.0 63.0±20.0△CCP/（U/mL）350.0±50.0 80.0±13.0△367.0±57.0 87.0±11.0△DAS28/分6.0±2.0 2.8±1.0△* 6.1±1.4 4.0±1.2△MCV/（U/mL）550.0±65.0 95.0±45.0△570.0±60.0 110.0±49.0△總體痛VAS/cm 7.2±2.9 3.1±2.0△* 7.2±2.5 3.8±3.0△外周關(guān)節(jié)腫痛VAS/cm 9.1±2.5 1.9±0.5△* 9.0±2.6 3.5±1.5△

4 討論

國(guó)外多項(xiàng)研究提示RA患者多種血清炎性生物學(xué)標(biāo)志物濃度存在晝夜節(jié)律，如Herold等[4]通過(guò)對(duì)RA患者的臨床檢測(cè)證實(shí)其外周血C反應(yīng)蛋白（CRP）濃度存在晝夜節(jié)律，最大值在零點(diǎn)前。RA患者血清腫瘤壞死因子（TNF）-α和白細(xì)胞介素（IL）-6峰值分別出現(xiàn)在6:00和7:00，并且分別保持升高直到10:00和11:00[5]。Th1細(xì)胞因子IL-2、IL-1、IL-12等峰值均出現(xiàn)在晚上和早晨，而此時(shí)血漿皮質(zhì)醇水平最低[6]，炎癥因子的晝夜節(jié)律變化導(dǎo)致RA臨床癥狀的晝夜節(jié)律現(xiàn)象，臨床測(cè)量發(fā)現(xiàn)RA患者的最大僵硬度和功能不良出現(xiàn)在6:00，最大疼痛出現(xiàn)在8:00，握力在6:00～8:00達(dá)到最小值[7]。上述研究提示在一天中對(duì)RA患者的診查時(shí)間不同，給藥時(shí)間點(diǎn)不同，可能影響RA患者的臨床療效。

目前治療RA的常用藥物包括一線藥物非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）和糖皮質(zhì)激素（GC），二線藥物改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）。其中糖皮質(zhì)激素具有良好快速抗炎止痛、減輕癥狀的作用。GC應(yīng)用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療已有60多年，將近一半以上的RA患者曾經(jīng)或正在使用GC治療。研究顯示，小劑量GC有減緩RA病情進(jìn)展和改善癥狀作用，甚至比傳統(tǒng)DMARDs作用都強(qiáng)，并且不良反應(yīng)小[8-9]。小劑量GC已經(jīng)作為改善RA病情藥物之一，小劑量GC聯(lián)合DMARDs是治療RA的一種切實(shí)可行的辦法。研究顯示，應(yīng)用小劑量GC有更高的臨床緩解率，能更快地控制RA的活動(dòng)性并且癥狀緩解更加穩(wěn)定[10]。而且近期的RCT研究結(jié)果表明小劑量GC還能減緩RA患者的骨質(zhì)疏松進(jìn)展[11]。小劑量GC與甲氨蝶呤等傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合，可以起到協(xié)同療效，并可延長(zhǎng)傳統(tǒng)DMARDs因無(wú)效或不良反應(yīng)而中斷用藥的時(shí)間[12]。

傳統(tǒng)的給藥方案一般在早晨，目的是減少對(duì)內(nèi)源性腎上腺糖皮質(zhì)激素晝夜節(jié)律的干擾。RA的炎性細(xì)胞因子具有晝夜節(jié)律特征，并且與RA臨床癥狀晝夜節(jié)律變化密切相關(guān)，因而GC的給藥時(shí)間是決定控制RA炎癥取得療效的關(guān)鍵因素之一。本研究初步表明，采用夜間給予GC治療RA能夠獲得比早晨給藥更好的療效。研究顯示[13]，與早晨應(yīng)用GC相比，單次小劑量夜間給藥對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的影響并無(wú)明顯差異。RA患者應(yīng)用小劑量GC的時(shí)間或許選擇在晚間給藥更適宜，以適應(yīng)RA炎癥過(guò)程的晝夜節(jié)律，從而獲得更高的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。對(duì)GC長(zhǎng)期治療的不良反應(yīng)還需引起重視。

［1］Kanabrocki EL，Sothern RB，Messmore HL，et al.Ciradian interrelation ships among levels of plasma fibrinogen，blood platelets，and serum interleukin-6［J］.Clin Appl Thromb Hemost，1999，5（1）：34-42.

［2］Villeneuve E，Nam J，Emery P.2010 ACR-EULAR classification criteriafor rheumatoid arthritis［J］.Rev Bras Rheumatol，2010，50（5）：481-483.

［3］Fransen J，Greemers MC，Van Riel PL.Remission in rheumatoid arthritis：agreement of the disease activity score（DAS28）with the ARA preliminary remission criterin［J］.Rheumatology（oxford），2004，43（10）：1252.

［4］Herold M，Günther R.Circadian rhythm of C-reative protein in patients with rheamatoid arthritis［J］.Prog clim Biol Res，1987，227B：271-279.

［5］Kanabrocki EL，Sothern RB，Messore HL，et al.Cir cadian intrerrelationships among levels of plasma fibrinogen，blood platelets，and serum interleukin-6［J］.Clin Appl Thromb Hemost，1999，5（1）：37-42.

［6］Gutolo M，Seriolo B，Crarviotto C，et al.Circadian rhythms in RA［J］.Ann Rheum Dis，2003，62（7）：593-596.

［7］Kowanko IC，Knapp MS，Pownall R，et al.Domiciliary Selfmeasurement in the rheumatoid arthritis and the demonstration of circadian rhythmicity［J］.Ann Rheum Dis，1982，41（5）：453-455.

［8］魏天佑，崔燎.骨質(zhì)疏松與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［J］.中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2007（8），13：592-595.

［9］De Jong Z，Mumeke M，Lems WF，et al.Slowing of bone loss in patients with rheumatoid arthritis by long term high in-tensity exercise：results of a rangomized，controlled trial［J］. Arthritis Rheum，2004，50（4）：1066-1076.

［10］Todoerti M，Scire CA，Boffini N，et al.Early disease control by low-dose prednisone comedication may affect the quality of remission in patients with early rheumatoid arthritis［J］.Ann NY Aad Sci，2010，1193（13）：139-145.

［11］Orslind K，Boonen A，Albertsson K，et al.Hand bone loss meaured by digtial X-ray radiogrammetry is a predictor of joint damage in early rheumatoid arthritis［J］.Scand J Rheumatol，2009，38（6）：431-438.

［12］Malysheva O，Baerwald GC.Low-dose corticosteroids and disease modifying drugs in patients with rheumatoid arthritis［J］.Clin Exp Rheumatol，2011，29（Suppl 68）：S113-115.

［13］Klinefelter HF，Winkenwerder ML，Bledsoe T.Single daily dose prednisone therapy［J］.JAMA，1979，241（25）：2721-2723.

修回日期：2014-03-02

2013-10-20