舒血寧注射液合利培酮治療慢性精神分裂癥臨床研究

盧美青顧成宇沈 芳王鶴秋李冰凌

1浙江省立同德醫(yī)院藥劑科 杭州 310012 2浙江省精神衛(wèi)生中心

·論 著·

舒血寧注射液合利培酮治療慢性精神分裂癥臨床研究

盧美青1顧成宇2沈 芳2王鶴秋2李冰凌2

1浙江省立同德醫(yī)院藥劑科 杭州 310012 2浙江省精神衛(wèi)生中心

目的比較利培酮聯(lián)合舒血寧與利培酮聯(lián)合安慰劑治療慢性精神分裂癥的療效和安全性。方法慢性精神分裂癥患者82例，隨機分為利培酮聯(lián)合舒血寧治療組（研究組）和利培酮聯(lián)合安慰劑治療組（對照組），各41例。使用陽性與陰性癥狀評定量表（PANSS）和精神藥物副反應(yīng)量表（TESS）評定臨床療效和不良反應(yīng)。治療前和治療第4、8、12周末評估PANSS，治療前和治療12周末評估TESS。結(jié)果研究組有效率46.34%，對照組為21.95%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。研究組低血壓、心動過速發(fā)生率高于對照組，遲發(fā)性運動障礙和心電圖異常發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論利培酮聯(lián)合舒血寧治療慢性精神分裂癥療效優(yōu)于單用利培酮，不良反應(yīng)少。

慢性精神分裂癥；舒血寧注射液；利培酮

目前臨床上精神分裂癥的主流治療方案是非典型抗精神病藥治療，相當(dāng)部分患者可以達到臨床緩解，少數(shù)甚至可以達到臨床痊愈。大量的研究證明，新一代的抗精神病藥利培酮（商品名：維思通）不僅可以改善精神分裂癥的陽性癥狀，還可以改善陰性癥狀和認知損害[1]。由于精神分裂癥是一個慢性致殘性精神疾病[2]，部分患者經(jīng)過多種抗精神病藥治療療效不夠理想，且有日漸衰退和加重的趨勢。文獻報道，舒血寧與抗精神病藥合用可以提高慢性精神分裂癥的臨床療效[3-5]。本研究就利培酮合用舒血寧與利培酮合用安慰劑治療進行前瞻性的隨機對照研究。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取浙江省立同德醫(yī)院2012年1月—2013年9月住院符合入組標準的慢性精神分裂癥患者82例，按照統(tǒng)計軟件（SPSS18.0）產(chǎn)生的隨機序號以1：1比例進入研究組或?qū)φ战M，每組41例。兩組年齡、性別、受教育程度（小學(xué)1分、初中2分、高中3分、大學(xué)4分、研究生及以上5分）、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)、既往服藥時間、既往服藥種類、以及入組時PANSS評分[6]差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究獲浙江省立同德醫(yī)院倫理委員會批準；入組前所有受試者由監(jiān)護人簽署對本研究的知情同意書。

表1 兩組一般資料比較（） 例

表1 兩組一般資料比較（） 例

組別研究組對照組t/χ2值P值n 41 41年齡/歲41.4±8.7 42.2±9.1 0.407 0.685男/女27/14 24/17 0.467 0.494受教育程度/分2.35±1.02 2.46±1.15 0.648 0.458病程/年14.33±5.87 14.16±5.15 0.139 0.890復(fù)發(fā)次數(shù)/次2.14±0.77 2.17±0.81 0.172 0.864既往服藥時間/年13.21±5.21 12.56±4.85 0.585 0.560既往服藥種類/種2.54±0.57 2.67±0.66 0.955 0.343 PANSS評分/分66.91±16.45 66.78±16.58 0.036 0.972

1.2入組標準 ①符合國際疾病分類（international classification of diseases，ICD）第 10版（ICD-10）標準[6]；②接受過兩種以上不同化學(xué)結(jié)構(gòu)抗精神病藥物治療，精神病史＞2年；③無嚴重軀體疾病，無智能障礙，無精神活性物質(zhì)成癮或濫用；④血、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖無明顯異常；⑤無氯氮平和利培酮片劑、利培酮口服液、帕利哌酮緩釋片及相應(yīng)針劑治療史；⑥入組時未達到臨床顯效水平。

1.3排除標準 ①有利培酮、舒血寧應(yīng)用禁忌證；②有酒精、精神活性物質(zhì)濫用史；③妊娠期、哺乳期婦女或者預(yù)期用藥在實驗過程中懷孕的患者；④沒有控制的其他精神疾??；⑤罹患有糖尿病、心臟疾病、腦卒中；⑥使用多種抗精神病藥或者在研究過程中可能改變抗精神病藥種類或者改變劑量者。

2 方法

2.1治療方法 研究組根據(jù)臨床實際需要，將利培酮劑量逐漸滴定（1天2次，起始劑量1mg/d，1周內(nèi)劑量逐漸加大到2～4mg/d，2周內(nèi)逐漸加量至4～8mg/ d），舒血寧注射液（2mL/支）10mL加入5%葡萄糖液250mL，靜脈滴注，1天1次。對照組根據(jù)臨床實際需要，將利培酮劑量逐漸滴定（使用方法和劑量同研究組），加5%葡萄糖液250mL靜脈滴注。兩組均不再換用其他抗精神病藥，療程均為12周。治療期間可以根據(jù)治療需要臨時使用苯二氮卓類藥物，以及抗膽堿能藥物（鹽酸苯海索片，劑量＜6mg/d）。患者采取盲法研究，最后1例患者最后一次評分完成后進行揭盲。

2.2觀察指標 由兩位經(jīng)過培訓(xùn)和一致性檢驗的高年資以上主治醫(yī)師進行陽性與陰性癥狀評定量表（PANSS）[6]和精神藥物副反應(yīng)量表（TESS）[7]評定，前者于治療前及治療后第4、8、12周末各評定1次，后者僅于入組時和12周末各評定1次。以兩位評定者的平均評分為患者的最終得分。

2.3統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料用卡方檢驗。

3 結(jié) 果

3.1療效標準 以PANSS減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯效，25%～49%為好轉(zhuǎn)，＜25%為無效。

3.2兩組臨床療效比較 治療12周，研究組有效率46.34%，對照組有效率21.95%，兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較 例

3.3兩組治療前后PANSS總分及各因子分比較 兩組治療4、8、12周PANSS總分及各因子分均有下降，尤其是研究組陰性癥狀量表減分顯著。兩組第4、8、12周總分和陰性癥狀量表評分比較，研究組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后PANSS評分比較（） 分

表3 兩組治療前后PANSS評分比較（） 分

注：與治療前比較，*P＜0.05；與治療4周末比較，△P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別研究組n/例41對照組41總分陽性癥狀量表分陰性癥狀量表分一般精神病理分總分陽性癥狀量表分陰性癥狀量表分一般精神病理分治療前66.91±16.45 20.93±7.62 25.62±7.71 20.16±8.33 66.78±16.58 20.02±7.97 26.46±7.98 20.29±8.29 4周末53.72±13.85*#16.38±5.69* 20.04±6.77*#17.55±7.34 58.15±12.97* 17.01±6.87* 24.44±7.32 17.85±7.46 8周末42.34±10.78*#13.63±4.38* 13.52±4.61*#15.67±5.01* 50.03±11.45* 13.67±4.87* 23.98±7.05 15.19±5.44* 12周末36.62±8.11*△#12.89±4.01*△11.72±3.64*△#13.54±4.55*△46.92±11.36*△12.85±4.42*△22.75±7.11* 13.17±4.72*△

3.4兩組不良反應(yīng)比較 研究組低血壓、心動過速發(fā)生率高于對照組，遲發(fā)性運動障礙和心電圖異常發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

4 討 論

精神分裂癥發(fā)病機制有：①多巴胺假說：中腦邊緣通路受體功能亢進，出現(xiàn)陽性癥狀；中腦皮質(zhì)通路受體功能低下，導(dǎo)致前額皮質(zhì)背外側(cè)功能低下，出現(xiàn)陰性癥狀。②5-羥色胺2A（5-HT2A）假說、谷氨酸假說[2]。精神分裂癥的現(xiàn)代藥物治療并未徹底改變患者的病程[2]，相當(dāng)部分患者仍將走向慢性殘疾的過程[2]。另有研究證實，局部腦血流量變慢以及大腦額葉供血量相對不足，也是長期住院患者慢性化因素[8-9]。

利培酮是苯丙異惡唑衍生物，對5-HT2A受體及多巴胺D2受體均有較強的拮抗作用，是具有雙重作用機制的新型抗精神病藥。藥理和臨床證實，其對精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀均有效[1]。國外文獻報道[1，10]，利培酮對精神分裂癥的療效優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥，在其它藥物治療無效時換用利培酮，仍有可能提高有效率。舒血寧主要成分有黃酮醇苷類、萜類、有機酸類等，具有多種藥理學(xué)活性：①能有效改善大腦能量代謝、抗缺血、抗水腫、舒張大腦血管、改善局部血液循環(huán)和微循環(huán)，而以陰性癥狀為主要臨床表現(xiàn)的精神分裂癥患者存在皮質(zhì)前額葉血液供應(yīng)明顯下降等異常改變[4]。②能捕獲并消除自由基、促進認知功能，機制是抑制兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）或單胺氨化酶（MAO），使神經(jīng)細胞突觸間隙兒茶酚胺濃度升高，促進海馬和紋狀體乙酰膽堿（Ach）的釋放，對行為、學(xué)習(xí)、記憶有改善作用[11]。③最近發(fā)現(xiàn)，其有激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）型谷氨酸受體作用，從而增加記憶和改善認知功能[4]。④大腦能量代謝的改善及局部血液循環(huán)和微循環(huán)的好轉(zhuǎn)，以及抗氧化作用可減輕利培酮導(dǎo)致的椎體外系副反應(yīng)（EPS）、遲發(fā)性運動障礙（TD）等副反應(yīng)。這種改善中樞供氧、神經(jīng)遞質(zhì)和受體功能的作用，提高了藥物對受體的反應(yīng)能力，改善精神分裂癥患者的陰性癥狀[12]。精神分裂癥的陰性癥狀與慢性化有密切的相關(guān)性[13]。舒血寧通過多種途徑改善陰性癥狀，提高慢性精神分裂癥的治療效果[14-16]。

本研究結(jié)果顯示，兩組應(yīng)用利培酮治療后療效都有增加，合用舒血寧的研究組有46.34%的患者獲得改善，顯著好于利培酮合用安慰劑對照組的21.95%?？梢娎嗤獰o論聯(lián)合舒血寧還是單用均具有效提升治療效果的可能。合用舒血寧組患者治療第4、8、12周末的PANSS總分、陽性癥狀量表評分、陰性癥狀量表評分及一般精神病理評分降分顯著（P＜0.05）。兩組比較發(fā)現(xiàn)，治療第4、8、12周，PANSS總分和陰性癥狀量表評分研究組低于對照組（P＜0.05），與既往研究報告相似[17-18]。這可能與舒血寧具有改善中樞神經(jīng)遞質(zhì)和受體功能、提高藥物對受體的反應(yīng)能力的藥理機制有關(guān)，提示醫(yī)生在臨床治療時，治療前4周聯(lián)合使用舒血寧獲得癥狀改善的機會較多。

兩組患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。兩組比較，利培酮聯(lián)合舒血寧組血壓降低、心動過速發(fā)生率高于對照組（P＜0.05），遲發(fā)性運動障礙和心電圖異常（除外心動過速）發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。兩組發(fā)生泌乳素增加的比例都較高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這種差異的產(chǎn)生與利培酮的藥理學(xué)機制和舒血寧的藥理機制有關(guān)[19]：①在突觸后膜阻斷α1、M1、H1和5-HT2A受體可進一步減弱血管平滑肌的反應(yīng)，舒張靜脈血管；②從生物學(xué)機制上阻止IP3的增加，抑制ATP依賴的Ca2+泵功能阻止鈣內(nèi)流，減輕血管平滑肌的收縮；③5-HT2A受體的阻斷能潛在性地增加CAMP循環(huán)，血漿中CAMP濃度增加可使血管平滑肌松弛，易發(fā)生體位性低血壓，但同時也改善患者的心功能。所以在臨床使用過程中，要有預(yù)防體位性低血壓的措施。另外本研究發(fā)現(xiàn)，舒血寧有治療遲發(fā)型運動障礙的可能性，機制可能是其抗氧化的能力[20-21]。研究[16]認為，舒血寧是一個適合于各種抗精神病藥物合并使用治療精神分裂癥陰性癥狀的有效治療藥物,不僅在治療劑量范圍內(nèi)無嚴重不良反應(yīng)，對年齡較大、伴有心腦血管疾病的老年患者的頭部不適、頭暈也有較好的治療作用。

本研究樣本量相對較少，對癥狀的評估局限于住院治療患者的12周變化，對后期停用針劑后改用口服銀杏葉膠囊或片劑者予長期觀察，有待于后續(xù)研究中評估療效和不良反應(yīng)。

［1］Leucht S，Corves C，Arbter D，et al.Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia：a meta-analysis［J］.Lancet，2009，373（9657）：31-41.

［2］Insel TR.Rethinking schizophrenia［J］.Nature，2010，468（7321）：187-193.

［3］Atmaca M，Tezcan E，Kuloglu M，et al.The effect of extract of ginkgo biloba addition to risperidone on therapeutic effect and antioxidant enzyme levels in patients with schizophrenia［J］.Psychiatry and Clinical Neurosciences，2005，59（6）：652-656.

［4］Singh V，Singh SP，Chan K.Review and meta-analysis of usage of ginkgo as an adjunct therapy in chronic schizophrenia［J］.International Journal of Neuropsychopharmacology，2010，13（2）：257-271.

［5］Natascia Brondino，Annalisa De Silvestri，Simona Re，et al.A Systematic Review and Meta-Analysis of Ginkgo biloba in Neuropsychiatric Disorders：From Ancient Tradition to Modern-Day Medicine［J］.Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine，2013，doi：10.1155/2013/915691.

［6］沈漁邨.精神病學(xué)［M］.第五版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：518-522.

［7］司天梅，楊建中，舒良，等.陽性和陰性癥狀量表（PANSS,中文版）的信、效度研究［J］.中國心理衛(wèi)生雜志，2004，18（1）：45-47.

［8］張明園.副反應(yīng)量表［J］.上海精神醫(yī)學(xué)，1984，2：77-80.

［9］王菲，金魁和，丁寶坤，等.精神分裂癥患者認知功能損害與氧化應(yīng)激關(guān)系的初步研究［J］.中華精神科雜志，2002，35（1）：10-13.

［10］胡夫東，賀淑玲，牟宗平，等.慢性精神分裂癥病人局部腦血量的臨床研究［J］.山東精神醫(yī)學(xué)，2003，16（1）：8-9.

［11］G Bondolfi MD，H Dufour MD，M Patris MD，et al.Risperidone Versus Clozapine in Treatment-Resistant Chronic Schizophrenia：A Randomized Double-Blind Study［J］.Am J Psychiatry，1998，155：499-504.

［12］于江，李世澤，趙安全，等.舒血寧合并抗精神病藥治療慢性精神分裂癥的隨機對照研究［J］.中國民政醫(yī)學(xué)，1996，8（4）：219-221.

［13］羅和春，沈漁邨，鐘紅文，等.舒血寧合并抗精神病藥物治療慢性精神分裂癥的臨床療效分析［J］.中華精神科雜志，1996，29（1）：31-34.

［14］Jack J，Blanchard Ann M，Kring William P，et al.Toward the Next Generation of Negative Symptom Assessments: The Collaboration to Advance Negative Symptom Assessment in Schizophrenia［J］.Schizophr Bull，2011，37（2）：291-299.

［15］Poyurovsky M，F(xiàn)uchs C，Pashinian A，et al.Attenuating effect of reboxetine on appetite and weight gain in risperidone treated schizophrenia patients:a double-blind placebo-controlled study［J］.Psychopharmacology（Berl），2007，192（3）：441-448.

［16］王鶴秋，許本鍵，馬永春，等.舒血寧合用非典型抗精神病藥治療慢性精神分裂癥34例療效觀察［J］.浙江中醫(yī)雜志，2009，44（9）：648-649.

［17］羅和春，沈漁邨，孟凡強，等.舒血寧和抗精神病藥物治療慢性精神分裂癥的對照研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997，17（3）：139-142.

［18］嵇利亞，徐枝樓.靜脈滴注舒血寧治療精神分裂癥陰性癥狀的療效對比分析［J］.四川精神衛(wèi)生，2004，17（2）：42-43.

［19］趙靖平，蘇見知.以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者認知功能與局部腦血流的研究［J］.中華精神科雜志，2000，33（3）：134-137.

［20］Stahl SM.Antipsychotic Agents.Essential psychopharmacology［M］.the 3nd edition.Cambridge：Cambridge University Press，2008：422-468.

［21］Zhang WF，Tan YL，Zhang XY，et al.Extract of Ginkgo biloba treatment for tardive dyskinesia in schizophrenia：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.The Journal of Clinical Psychiatry，2011，72（5）：615-621.

Risperidone Combined with Shuxuening in the Treatment of Chronic Schizophrenia Patients

LU Meiqing,GU Chengyu,SHEN Fang,WANG Heqiu,LI Bingling. Tongde Hospital of Zhejiang Province,Zhejiang Institute of Mental Health,Hangzhou(310012),China

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of risperidone combined with Shuxuening versus risperidone combined with placebo in the treatment of patients with chronic schizophrenia.MethodsEighty-two patients admitted in Tongde Hospital were randomly divided into risperidone combined with Shuxuening group（study group,n=41）or risperidone combined with placebo group（control group,n=41）.Drugs were given for 12 weeks.Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS）and Treatment Emergent Symptom Scale（TESS）were assessed in two groups before treatment and at the 4th,8th and 12th week during treatment.ResultsThe effective rate was 46.34%and 21.95%in study group and control group,respectively,with a significant difference between them（P＜0.05）.Compared with control group,the incidence of tachycardia and hypotension was higher and the incidence of tardive dyskinesia and abnormal electrocardiographic pattern was lower in study group（all P＜0.05）.ConclusionRisperidone combined with Shuxuening is more effective in treatment of chronic schizophrenia than risperidone combined with placebo does,with less adverse events.

chronic schizophrenia；shuxuening；risperidone

2014-04-06

修回日期：2014-06-14

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃（No.2013KYA032）

通迅作者：盧美青，E-mail：freewills@126.com