細(xì)胞骨架與人滋養(yǎng)細(xì)胞遷移關(guān)系的研究進(jìn)展

周麗娟，韓磊(綜述) 李力(審校)

·綜 述·

細(xì)胞骨架與人滋養(yǎng)細(xì)胞遷移關(guān)系的研究進(jìn)展

周麗娟，韓磊(綜述) 李力(審校)

滋養(yǎng)細(xì)胞遷移與細(xì)胞骨架密切相關(guān)，若細(xì)胞骨架中微絲微管的動態(tài)性重組受阻，則滋養(yǎng)細(xì)胞遷移受到抑制，其侵襲入子宮螺旋動脈及蛻膜層不足，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞著床變淺，進(jìn)而引起胎盤缺血缺氧，最終導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生。而滋養(yǎng)細(xì)胞淺著床是子癇前期發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤深度直接影響子癇前期的發(fā)病。因此研究細(xì)胞骨架與人滋養(yǎng)細(xì)胞遷移之間的關(guān)系對深入了解子癇前期的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。近年來關(guān)于細(xì)胞骨架在滋養(yǎng)細(xì)胞遷移中的作用時有報道，本文對此加以綜合分析。

微絲；微管；子癇前期；滋養(yǎng)細(xì)胞；遷移

子癇前期(pre-eclampsia，PE)是導(dǎo)致圍產(chǎn)期母親和胎兒死亡的重要原因之一[1-2]。PE是以并發(fā)高血壓、蛋白尿?yàn)樘卣?，并可進(jìn)一步發(fā)展為肝、腎、腦、眼等多器官功能改變的一種妊娠期特殊復(fù)雜性疾病[3-5]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，妊娠婦女PE發(fā)病率為2%～10%，全世界每年至少400萬孕婦患病，5.0萬～ 7.6萬女性和50萬新生兒因此而死亡[6]。在胎兒、胎盤娩出后PE相關(guān)癥狀即可解除[7]，表明PE可能是一種“胎盤源性”疾病，目前終止妊娠是治療PE的唯一有效方法。

研究顯示，絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞(extravillous trophoblast，EVT)遷移和侵襲不足、滋養(yǎng)細(xì)胞淺著床、胎盤血管重塑障礙致胎盤灌注不足是PE的特征性病理變化，也是PE發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[8]。由于局部病理改變，絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和浸潤能力減弱，血管內(nèi)皮損傷，動脈擴(kuò)張受阻，血流阻力增加，血管痙攣，可引起母體高血壓、蛋白尿等臨床表現(xiàn)。國內(nèi)外大量病理研究結(jié)果顯示，與正常胎盤絨毛組織相比，PE患者胎盤絨毛組織細(xì)胞骨架蛋白以及調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架蛋白的基因均有明顯下調(diào)[9-10]，為多種分子機(jī)制通過調(diào)控滋養(yǎng)細(xì)胞骨架影響滋養(yǎng)細(xì)胞遷移這一理論提供了依據(jù)。體外研究顯示，微絲(microfilament，MF)、微管(microtubule，MT)等細(xì)胞骨架在滋養(yǎng)細(xì)胞遷移和侵襲過程中起到了關(guān)鍵作用[11]。本文就微絲、微管在滋養(yǎng)細(xì)胞運(yùn)動中的作用進(jìn)行綜述。

1 概 述

細(xì)胞骨架系統(tǒng)主要由微管和微絲組成，它們均是由單體蛋白相互結(jié)合構(gòu)成的多聚體結(jié)構(gòu)，在多種因素調(diào)節(jié)下處于聚合和解聚的動態(tài)變化中，以維持細(xì)胞形態(tài)及各種功能。

1.1 微管 微管是由α、β微管蛋白亞單位結(jié)合構(gòu)成的微管蛋白二聚體，多個微管蛋白二聚體相互結(jié)合形成中空管狀結(jié)構(gòu)并相互交錯，在細(xì)胞內(nèi)呈束網(wǎng)狀分布[12]。微管是構(gòu)成細(xì)胞骨架的重要成分，具有維持細(xì)胞形態(tài)及細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)淖饔?，并參與構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)多種結(jié)構(gòu)如中心粒、紡錘體、纖毛、鞭毛等，參與許多重要的細(xì)胞生理生化過程，包括囊泡運(yùn)輸、細(xì)胞運(yùn)動、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及細(xì)胞分裂等[13]。微管是兩種運(yùn)載分子即驅(qū)動蛋白(kinesin)和動力蛋白(dynein)的運(yùn)行軌道，三者一起共同參與細(xì)胞內(nèi)多種物質(zhì)的運(yùn)輸。微管直徑約25nm，呈放射狀排列，具有極性的正負(fù)兩端，正端生長速度更快、解離速度更慢，負(fù)端生長速度更慢、解離速度更快，其中負(fù)端嵌入近核處，正端伸向細(xì)胞質(zhì)，并處于伸長與收縮的不斷轉(zhuǎn)換中，這對于細(xì)胞的定向移動非常重要[14]。

1.2 微絲 微絲是由兩股方向相同的單體肌動蛋白呈螺旋狀聚合而成的絲狀結(jié)構(gòu)，因此也將微絲稱為絲狀肌動蛋白，直徑約為7nm。微絲及其結(jié)合蛋白

(肌球蛋白)共同構(gòu)成一種化學(xué)機(jī)械系統(tǒng)，利用化學(xué)信號等產(chǎn)生的化學(xué)能轉(zhuǎn)化成機(jī)械能而進(jìn)行機(jī)械運(yùn)動，使細(xì)胞收縮并最終促使細(xì)胞定向移動。因此，微絲的延長為細(xì)胞的運(yùn)動和侵襲性遷移提供了動力[15]。

1.3 滋養(yǎng)細(xì)胞的定向遷移 與其他細(xì)胞侵襲過程類似，滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲受到多種因子的精細(xì)調(diào)控，包括識別細(xì)胞外信號、消化細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、向目的地定向遷移等多個過程，而滋養(yǎng)細(xì)胞定向遷移的過程是其侵襲行為的中心步驟。此過程主要包括：細(xì)胞極化、細(xì)胞前方偽足形成、與前方基質(zhì)蛋白粘連、細(xì)胞尾部粘連結(jié)構(gòu)解聚釋放、胞體向前收縮移動等，其中，細(xì)胞骨架和粘連結(jié)構(gòu)的動態(tài)變化存在于滋養(yǎng)細(xì)胞遷移過程的每個環(huán)節(jié)，是多種因素調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞遷移的效應(yīng)靶點(diǎn)[16-17]。

2 細(xì)胞骨架在人滋養(yǎng)細(xì)胞遷移中的作用及調(diào)節(jié)信號

微絲和微管形成動態(tài)的，能產(chǎn)生推動和收縮力的聚合體[18]，在細(xì)胞遷移過程中，微絲在細(xì)胞前方產(chǎn)生向前的推動力，肌球蛋白與微絲在細(xì)胞的兩邊及后方產(chǎn)生回縮力[16]。在細(xì)胞生長過程中，微絲和微管決定了細(xì)胞的形態(tài)和極性，并分別通過與鈣黏蛋白和整合素的相互作用促進(jìn)穩(wěn)定的細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)之間的黏著[19-20]。細(xì)胞骨架系統(tǒng)和粘連結(jié)構(gòu)的動態(tài)重組是細(xì)胞正常遷移的物質(zhì)基礎(chǔ)。微絲骨架為細(xì)胞遷移提供了內(nèi)在動力，而胞外基質(zhì)與微絲骨架之間的黏著斑(focal adhesion)結(jié)構(gòu)是微絲收縮動能的物理著力點(diǎn)，黏著斑是黏著斑蛋白與微絲在細(xì)胞膜上緊密結(jié)合形成的，在細(xì)胞遷移的終末環(huán)節(jié)，黏著斑結(jié)構(gòu)的適時解聚更是細(xì)胞遷移完成的必經(jīng)途徑。Palazzo等[21]研究發(fā)現(xiàn)使用微管抑制劑后，以微絲為基礎(chǔ)的板狀偽足和膜皺褶開始從細(xì)胞前方易位到整個細(xì)胞邊緣，且細(xì)胞遷移明顯減弱，由此證明微管與微絲骨架是影響細(xì)胞遷移的重要因素。

2.1 微管及其調(diào)節(jié)信號 微管在滋養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定聚合，其延長方向可以精確地指向細(xì)胞與胞外基質(zhì)粘連的黏著斑部位，并通過抑制黏著斑激酶的活性促進(jìn)胞膜黏著斑的分解，微管向黏著斑移動與細(xì)胞周圍的黏著斑溶解有關(guān)[22]。在遷移的滋養(yǎng)細(xì)胞中，胞核位于微管組織中心(microtubule organizing center，MTOC)的后方[23]，微管組織中心朝向細(xì)胞前方，由于微管正端朝向細(xì)胞前方，因此產(chǎn)生與細(xì)胞遷移方向一致的極性的微管排列[24]，這對于細(xì)胞與細(xì)胞之間的運(yùn)動很重要。正常妊娠早期，人滋養(yǎng)細(xì)胞的運(yùn)動依賴于微管骨架伸長與縮短的動態(tài)平衡，微管骨架的聚合伸長與結(jié)合在其內(nèi)、外側(cè)及游離緣的微管結(jié)合蛋白(microtubuleassociated protein，MAP)有關(guān)。目前在高等生物中發(fā)現(xiàn)的MAP包括MAP1、MAP2、MAP4、Tau蛋白、stathmin蛋白等，其中僅MAP4和stathmin在人滋養(yǎng)細(xì)胞有表達(dá)。MAP4是促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞微管穩(wěn)定延長的正性調(diào)節(jié)因素，正常情況下通過調(diào)節(jié)微管骨架穩(wěn)定聚合、黏著斑適時解聚直接影響細(xì)胞運(yùn)動，而stathmin蛋白是滋養(yǎng)細(xì)胞微管穩(wěn)定延長的負(fù)性調(diào)節(jié)因素。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧環(huán)境中，隨著缺氧時限的延長，人滋養(yǎng)細(xì)胞中MAP4及微管蛋白的表達(dá)均有降低趨勢，且在免疫熒光染色下，微管形態(tài)由束網(wǎng)狀逐漸解聚變?yōu)辄c(diǎn)狀模糊結(jié)構(gòu)[25]；此外，本課題組預(yù)實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)RhoC通過對ROCK、MAP4信號通路的調(diào)節(jié)而促進(jìn)微管穩(wěn)定聚合，最終促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的定向遷移。Nadeem等[26]研究發(fā)現(xiàn)，滋養(yǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)染了攜帶Nodal(轉(zhuǎn)化生長因子家族的一個成員)基因的病毒后，stathmin(一種穩(wěn)定微管的蛋白)過度磷酸化，失去了微管解聚功能，導(dǎo)致微管穩(wěn)定性增強(qiáng)，抑制了滋養(yǎng)細(xì)胞的運(yùn)動。Yoshie等[27]也發(fā)現(xiàn)在使用抑制stathmin合成的小分子干擾RNA時，滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移明顯受到抑制。以上研究表明多種分子通路均是通過調(diào)控微管的動態(tài)平衡繼而影響滋養(yǎng)細(xì)胞運(yùn)動的。Choi等[11]研究發(fā)現(xiàn)合體滋養(yǎng)細(xì)胞形成、滋養(yǎng)細(xì)胞分化和遷移依賴于細(xì)胞融合，而細(xì)胞融合與細(xì)胞骨架動態(tài)重組過程密切相關(guān)。

2.2 微絲及其調(diào)節(jié)信號 微絲與微管類似，均能在多種信號調(diào)節(jié)下發(fā)生組裝和去組裝的動態(tài)變化。微絲對細(xì)胞黏附、運(yùn)動、內(nèi)吞、細(xì)胞分裂等許多細(xì)胞功能具有重要作用。微絲在細(xì)胞運(yùn)動中起主要作用，由微絲和肌球蛋白形成的微絲束稱為應(yīng)力纖維，橫貫于細(xì)胞長軸。應(yīng)力纖維定位于黏著斑，并通過肌動蛋白-肌球蛋白裝置向細(xì)胞外基質(zhì)傳輸收縮力，使細(xì)胞向前運(yùn)動[28]。黏著斑蛋白(vinculin)通過樁蛋白(paxillin)與α肌動蛋白(α-actin)、絲狀肌動蛋白(F-actin)在黏著斑上緊密結(jié)合，提高黏著斑的穩(wěn)定性，而黏著斑蛋白基因敲除大鼠細(xì)胞遷移能力明顯增強(qiáng)[29]。Rho亞家族蛋白屬于Ras超家族小分子量G蛋白成員[30]，研究發(fā)現(xiàn)，Rho下游的激酶(Rhoassociated kinase，Rock)能通過促進(jìn)微絲與肌球蛋白的結(jié)合產(chǎn)生收縮力，繼而促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移[31]。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用Rho蛋白抑制劑C3胞外酶后，滋養(yǎng)細(xì)胞系JEG-3和JAR的微絲骨架解聚，細(xì)胞皺縮，遷移率顯著降低，分別降低70%和60%[32]。Zhou等[33]研究發(fā)現(xiàn)，正常培養(yǎng)條件下的滋養(yǎng)細(xì)胞微絲結(jié)構(gòu)致密，呈絲網(wǎng)狀，當(dāng)給予LIMK1抑制劑BMS-5后，滋養(yǎng)細(xì)胞微絲的絲網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)消失，呈點(diǎn)狀分布，滋養(yǎng)細(xì)胞遷移率明顯降低。Kabir-Salmani 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長因子1(IGF-1)處理后的滋養(yǎng)細(xì)胞微絲重排，指向偽足延伸的方向，細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)黏附增強(qiáng)，而未處理組的細(xì)胞微絲缺乏重排，細(xì)胞黏附及遷移能力較處理組明顯減弱。Webb等[35]發(fā)現(xiàn)黏著斑激酶(FAK)可通過調(diào)節(jié)微絲動態(tài)性和促進(jìn)由微絲組成的黏著斑解聚而促進(jìn)細(xì)胞遷移，而缺乏FAK的細(xì)胞表現(xiàn)出微管不穩(wěn)定，以及因黏著斑解聚障礙所致的細(xì)胞遷移能力降低。Pollheimer等[36]同樣發(fā)現(xiàn)黏著斑是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白與細(xì)胞骨架聯(lián)系的位點(diǎn)，F(xiàn)AK位于黏著斑上，并通過細(xì)胞前方微絲的直接聚合以及應(yīng)力纖維的形成而促進(jìn)細(xì)胞遷移。Patel等[37]發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞在遷移穿過明膠層時，能利用細(xì)胞中由微絲構(gòu)成的非典型偽足小體(atypical podosomes)降解細(xì)胞外基質(zhì)。以上研究均表明微絲在促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲、遷移過程中發(fā)揮了極其重要的作用，微絲的動態(tài)重組受到影響，必將使細(xì)胞的運(yùn)動能力受損。

3 展 望

綜上所述，細(xì)胞骨架與人滋養(yǎng)細(xì)胞的運(yùn)動密切相關(guān)。若人滋養(yǎng)細(xì)胞在孕早期運(yùn)動功能減弱，其侵襲子宮蛻膜層不足，子宮螺旋血管重塑障礙，導(dǎo)致胎盤形成不良、胎盤淺著床、合體滋養(yǎng)細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而引起胎盤低灌注、缺血缺氧及胎盤源性不良因子釋放入血，引起血管內(nèi)皮損傷、全身炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致高血壓、蛋白尿、子癇抽搐、肝腎衰竭、血液高凝等一系列臨床表現(xiàn)，這是子癇前期發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)[38]。因此與滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲性遷移相關(guān)的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)——微絲和微管——可能在子癇前期早期胎盤淺著床階段起到關(guān)鍵作用。對細(xì)胞骨架的調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行深入研究將有利于進(jìn)一步闡明滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲遷移調(diào)控機(jī)制，為PE的病因研究提供理論依據(jù)，也有利于尋找標(biāo)志性物質(zhì)用于PE的預(yù)測及早期診斷并確定相應(yīng)的治療靶點(diǎn)?？刂谱甜B(yǎng)細(xì)胞遷移，對于PE、早期流產(chǎn)、胎兒生長受限等滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲不足相關(guān)疾病以及侵襲性葡萄胎、絨毛膜癌等滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲過度相關(guān)疾病的防治具有重要意義。

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Advance in study of the relationship between cytoskeleton and the migration of trophoblast

ZHOU Li-juan, HAN Lei, LI Li*
Department of Gynecology and Obstetrics, Research Institute of Field Surgery, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400042, China
*< class="emphasis_italic">Corresponding author, E-mail: cqlili2011@163.com

, E-mail: cqlili2011@163.com
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81170576, 81401224)

The migration and invasion of trophoblast are closely associated with the cytoskeleton. The blocking of cytoskeleton's dynamic restructuring might inhibit the migration of the cell into the spiral artery and decidua, and it would lead to a shallow trophoblast implantation, ischemia and anoxia of placentome, and the occurrence of preeclampsia (PE) eventually. Shallow trophoblast implantation plays a key role in the development of PE, and the depth of implantation was shown to be directly related to the occurrence of PE. So the research in regard to the relationship between cytoskeleton and trophoblast's migration are of great significance for the understanding of the pathogenesis of PE. In recent years a number of studies on the role of cytoskeleton in shallow implantation have been reported from time to time, and their results will be analyzed comprehensively in the present article.

microfilament; microtubule; pre-eclampsia; trophoblast; migration

R714

A

0577-7402(2015)07-0599-04

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.07.18

2014-11-24；

2015-02-20)

(責(zé)任編輯：張小利)

國家自然科學(xué)基金(81170576，81401224)

周麗娟，醫(yī)學(xué)碩士，住院醫(yī)師。主要從事妊娠期高血壓疾病方面的研究

400042 重慶 第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所婦產(chǎn)科中心(周麗娟、韓磊、李力)

李力，E-mail：cqlili2011@163.com