干預(yù)Hhcy、高血壓病對高血壓病合并Hhcy腦梗死復(fù)發(fā)的影響

劉海艷 魏秀娥 榮良群

近十年研究認(rèn)為高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocystinemia，Hhcy）是缺血性腦血管病新的獨立危險因素［1，2］，也有大量研究認(rèn)為Hhcy是再發(fā)腦卒中的獨立危險因素［3，4］。因而國內(nèi)外一些針對腦梗死患者Hhcy干預(yù)治療療效的研究也在陸續(xù)開展中。一些大樣本的研究已發(fā)現(xiàn)我國高血壓病人群中75%合并Hhcy，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)Hhcy與高血壓病同時存在時，心腦血管事件發(fā)生率進(jìn)一步顯著升高，Hhcy與高血壓病存在顯著的協(xié)同作用［5～7］。但我國目前尚未開展同時干預(yù)Hhcy和高血壓病的二級預(yù)防研究。所以針對我國合并Hhcy和高血壓病的腦梗死患者進(jìn)行這兩種危險因素干預(yù)是否能減少腦血管急性事件復(fù)發(fā)需要進(jìn)一步研究。

1 資料與方法

1.1 對象 選擇2010年1月～2011年6月本院神經(jīng)內(nèi)科300例血漿Hcy＞10μmol／L、合并高血壓病的2周內(nèi)腦梗死患者，腦梗死診斷符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡大于20歲。

1.2 分組 根據(jù)前瞻平行對照方法將研究對象分為2組，A組150例：常規(guī)治療＋依那普利、葉酸（依那普利、葉酸10 mg∶0.8 mg／次），每日1次；B組150例：常規(guī)治療（不含B族維生素）。詳細(xì)記錄研究對象的性別、年齡、文化程度、抽煙史、飲酒史、腦卒中史、高血壓病病史、糖尿病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史、影像學(xué)資料以及尿常規(guī)、血糖、血脂、肌酐、Hcy水平。根據(jù)病因?qū)δX梗死進(jìn)行TOAST分型。記錄患者入組時、干預(yù)后入組時、6、12和24個月的血漿Hcy以及血糖、血脂、腎功能等指標(biāo)水平；記錄患者入組時、干預(yù)后半月、3、6、12、18和24個月各時間點的腦卒中復(fù)發(fā)或病死率、軀體功能、認(rèn)知情況以及一些影像學(xué)資料等。神經(jīng)功能缺損評分采用NIHSS評分法，認(rèn)知功能狀況采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表評分法（Moca評分），神經(jīng)影像評定采用1.5T核磁共振常規(guī) T1、T2、Flair、DWI成像、MRA以及TCD、頸動脈彩超、心臟彩超。

1.3 血樣采集 Hcy水平測定：抽取血樣后以EDTA抗凝，充分搖勻，常溫放置，45 min內(nèi)離心，3000 r／min，離心5 min，抽取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定。Hcy試劑盒由上海康成生物工程有限公司提供。另外4 ml取血清測定血脂、血糖、肝、腎功能等生化指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 計量資料非正態(tài)分布采用對數(shù)轉(zhuǎn)換后，得到對數(shù)值的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±S）表示，再進(jìn)行反對數(shù)轉(zhuǎn)換后再用±S表示，2組間比較用t檢驗，多組間比較用ANOVA方差分析和LSD－t檢驗；分類資料采用χ2檢驗。危險因素分析采用逐步Logistic回歸分析方法等，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包。

2 結(jié) 果

2.1 2組基線一般資料

共收集到符合實驗設(shè)計要求的病例共300例，隨訪過程中共有28例失訪及退出（患者拒絕隨訪或因聯(lián)系方式變更而無法隨訪，或因服用依那普利葉酸片后患者出現(xiàn)刺激性咳嗽退出），其余272例完成隨訪。A組（常規(guī)治療＋依那普利、葉酸）與B組的性別、年齡、抽煙史、飲酒史、血壓、血糖、血脂、Hcy水平均無顯著性差異，P均大于0.05（表1）。

表1 2組一般情況比較

2.2 2組患者血漿Hcy水平的比較

隨訪6、12、24個月，每個觀察時間A組患者Hcy水平均顯著低于B組患者，差異有顯著性，P均小于0.05，其他指標(biāo)抽煙、飲酒、血糖、血壓水平、血脂等2組間無顯著差異（P＞0.05）（表2）。

表2 6、12、24個月2組 Hcy水平比較（μmol／L）

2.3 2組患者缺血性腦卒中再發(fā)率比較

在2年隨訪期內(nèi)A組132例患者20例再次發(fā)生缺血性腦卒中，再發(fā)率為15.15%；B組140例患者共有25例再次出現(xiàn)缺血性腦卒中，再發(fā)率為17.85%；2組間缺血性腦卒中再發(fā)率有明顯差異，P為0.048（表3）。

表3 2組缺血性腦卒中再發(fā)率的比較（例，%）

2.4 各種危險因素與缺血性腦卒中再發(fā)的關(guān)系

為進(jìn)一步明確降低血壓、Hcy對缺血性腦卒中再發(fā)的影響，排除各危險因素影響相互關(guān)系，將年齡、血壓下降（收縮壓下降10 mm Hg或和舒張壓下降5 mm Hg以上）、糖尿病、血脂、吸煙及血漿同型半胱氨酸降低作為自變量，缺血性腦卒中再發(fā)為應(yīng)變量，進(jìn)行逐步條件Logistic回歸分析，顯示年齡、抽煙、高血糖、高脂血癥均是腦卒中再發(fā)的獨立危險因素，而hCy降低、血壓下降是腦卒中復(fù)發(fā)的保護(hù)性因素，OR 分別為0.665、0.542（表4）。

表4 缺血性腦卒中復(fù)發(fā)危險因素的Logistic回歸分析

3 討 論

缺血性腦卒中最常見的危險因素是高血壓病，而Hhcy是近年來新發(fā)現(xiàn)獨立危險因素，研究發(fā)現(xiàn)我國高血壓病人群中75%合并Hhcy。當(dāng)Hhcy與高血壓病同時存在時，Hcy與高血壓病存在顯著的協(xié)同作用，有高血壓病或Hcy升高的患者出現(xiàn)腦卒中的風(fēng)險分別為血壓和Hcy水平均正常者的3.6倍和8.2倍，而血壓與Hcy同時升高的患者心腦血管事件的風(fēng)險顯著增加至12.1倍。既往的研究多是對這兩種危險因素分別干預(yù)，目前已經(jīng)明確控制高血壓病后顯著降低腦卒中復(fù)發(fā)，一些針對Hhcy干預(yù)治療對腦卒中復(fù)發(fā)影響的研究也在陸續(xù)開展中，但尚無明確定論。針對目前我國腦卒中年增長率8.7%的形勢，對我國合并Hhcy和高血壓病的腦梗死患者進(jìn)行這兩種危險因素干預(yù)是否能減少缺血性腦卒中復(fù)發(fā)、改善患者預(yù)后需要進(jìn)一步研究?；A(chǔ)實驗發(fā)現(xiàn)Hhcy抑制硫化氫生成，而硫化氫抑制內(nèi)皮細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，Hcy水平升高時血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性增強(qiáng)，可能進(jìn)一步升高血壓［8～10］。降低Hcy最安全有效的途徑是補(bǔ)充葉酸；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，從而減少血管緊張素II的生成，降低血壓；兩種藥物同時應(yīng)用有明顯的協(xié)同作用。本研究對300例急性期Hhcy合并高血壓病腦梗死的患者為研究對象，采用前瞻性研究方法觀察應(yīng)用依那普利、葉酸片后觀察患者血漿Hcy、血壓水平、隨訪2年腦梗死復(fù)發(fā)的情況。

本研究結(jié)果顯示對高血壓病合并Hhcy的腦梗死患者服用依那普利、葉酸片后即可顯著降低血漿Hcy水平及血壓，而且2年以內(nèi)能夠持續(xù)有效地控制。同時發(fā)現(xiàn)2年隨訪期間依那普利、葉酸＋常規(guī)治療組腦梗死復(fù)發(fā)率較常規(guī)治療組明顯下降。進(jìn)一步排除各危險因素相互影響，明確降低血壓、hcy對缺血性腦卒中再發(fā)的影響，將年齡、血壓下降、高血糖、血脂、吸煙及血漿同型半胱氨酸降低作為自變量，缺血性腦卒中再發(fā)為應(yīng)變量，進(jìn)行逐步條件Logistic回歸分析，結(jié)果得出Hcy降低、血壓下降是腦卒中復(fù)發(fā)的保護(hù)性因素，OR 分別為0.665、0.542。結(jié)果基本同HOPE－2［11］研究，此研究是補(bǔ)充葉酸研究中樣本量最大、觀察期最長的隨機(jī)對照試驗之一。在HOPE－2研究中65%的患者合并使用了ACEl類藥物，腦卒中風(fēng)險顯著下降25%。但是也有相反結(jié)果得出。VITATOPS研究2010年公布，此研究對8000多例缺血性腦卒中患者補(bǔ)充B族維生素，平均隨訪3～4年，但沒發(fā)現(xiàn)能降低腦卒中的復(fù)發(fā)［12］。本研究結(jié)果與國外一些著名的實驗結(jié)果不同，考慮原因如下：（1）HOPE－2研究亞組分析提示血漿Hcy水平較高的患者似乎受益更多，由于種族、飲食習(xí)慣等原因，我國人平均Hcy水平高于歐美國家，可能對于Hcy水平越高，干預(yù)HHcy后獲益更大；（2）目前認(rèn)為Hhcy與高血壓病有協(xié)同作用，兩種危險因素控制后可能獲益更大。

本研究2組研究對象的血壓水平在基線及隨訪期間無明顯的差異，但在依那普利、葉酸干預(yù)組腦卒中再發(fā)風(fēng)險明顯下降，提示高血壓病患者在控制血壓同時控制HHcy可能進(jìn)一步獲益，特別是我國高血壓病人群中75%合并Hhcy，同時干預(yù)這兩種危險因素意義更大。但本研究例數(shù)相對較少，非雙盲對照研究，并且隨訪時間偏短，需要更大規(guī)模的臨床實驗進(jìn)一步進(jìn)行驗證。

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