經(jīng)導(dǎo)管眼動(dòng)脈灌注化療治療晚期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤30例

張靖，姜華，申剛，周少毅，陳昆山，李海波，歐陽強(qiáng)

·腫瘤介入Tumor intervention·

經(jīng)導(dǎo)管眼動(dòng)脈灌注化療治療晚期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤30例

張靖，姜華，申剛，周少毅，陳昆山，李海波，歐陽強(qiáng)

目的評(píng)估經(jīng)導(dǎo)管眼動(dòng)脈灌注化療術(shù)的（TOAC）治療眼內(nèi)晚期化療失敗的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的臨床療效及安全性。方法回顧性分析2009年1月—2011年4月收治的經(jīng)化療失敗的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒30例39只患眼行SOAI治療的臨床資料。39只患眼共行TOAC術(shù)82次，平均每眼行2.1次，隨訪時(shí)間2～28個(gè)月，平均13.6個(gè)月。術(shù)后評(píng)估腫瘤控制的有效率、并發(fā)癥及有無局部腫瘤進(jìn)展。結(jié)果84次眼動(dòng)脈插管中，82次成功插至眼動(dòng)脈，技術(shù)成功率為97.6%。術(shù)后30只眼腫瘤有不同程度的縮小，有效率76.9%，其中D期、E期分別為17、13只眼，分別占同期治療眼的85.0%、68.4%；其余9只眼（9/ 39，23.1%）行眼球摘除。TOAC術(shù)后10只眼（10/39，25.6%）出現(xiàn)過球結(jié)膜充血，7只眼（7/39，17.9%）發(fā)生眼瞼腫脹，3只眼（3/39，7.7%）多淚，均自行恢復(fù)。全部患兒均未出現(xiàn)血流感染等嚴(yán)重全身并發(fā)癥。結(jié)論TOAC是治療眼內(nèi)晚期化療失敗的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的安全有效的治療方法。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；眼動(dòng)脈；化療；美法侖

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma）是兒童期最常見的眼內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤，晚期患兒病死率較高［1］。隨著現(xiàn)代治療理念及醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于眼內(nèi)晚期或復(fù)發(fā)性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒，其治療手段已經(jīng)從過去的以眼球摘除為主，轉(zhuǎn)化為以化學(xué)減容與局部治療為主。2004年始，Yamane等［2］開始探索經(jīng)眼動(dòng)脈灌注化療（selective ophthalmic artenial injection，SOAI），2008年Abramson等［3］報(bào)道了令人振奮的臨床療效。我國學(xué)者劉秋玲等［4］于2012年首次報(bào)道了42例眼內(nèi)晚期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒SOAI治療的安全性分析。我科于2009年開展了SOAI治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，療效顯著。現(xiàn)將我科收治的30例眼內(nèi)晚期化療失敗的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒行SOAI的療效及并發(fā)癥報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本回顧性研究獲得了醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。治療前所有患兒和家屬的知情同意。

2009年1月—2011年4月，30例行卡鉑、依托泊苷/替尼泊苷、長春新堿（CEV/CTV）全身化療后復(fù)發(fā)或無效的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒（39只眼）在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心接受了SOAI治療。30例中男17例，女13例，男∶女=1.3∶1，年齡4個(gè)月～8歲，平均年齡17個(gè)月。30例患兒中，雙眼發(fā)病9例（30.0%），單眼發(fā)病21例（70.0%）。依照國際眼內(nèi)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（IIRC）對(duì)所有患眼進(jìn)行分期，其中D期20只，E期患兒19只。入院后行眼部B超、眼眶CT/MR及Retcam眼底照相檢查后確診。隨訪時(shí)間2～28個(gè)月，平均13.6個(gè)月。

1.2 方法

1.2.1 治療方法患兒復(fù)合靜脈全麻成功后，常規(guī)消毒，行患側(cè)股動(dòng)脈Seldinger穿刺，成功后置入4 F小兒血管鞘，注射肝素（75 u/kg）全身肝素化。在X線透視引導(dǎo)下，用4 F超滑Cobra導(dǎo)管（日本Terumo公司生產(chǎn)）選擇性插入患側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈。增強(qiáng)器轉(zhuǎn)至90°，頭顱影像呈側(cè)位，采取人工手推對(duì)比劑（威視派克）進(jìn)行頸內(nèi)動(dòng)脈造影，眼動(dòng)脈顯影后予以路標(biāo)，用ev3微導(dǎo)絲引導(dǎo)1.7 F ev3 45°微導(dǎo)管行眼動(dòng)脈超選擇性插管，造影確認(rèn)后，行眼動(dòng)脈灌注化療。眼睛有2套供血系統(tǒng)，有可能經(jīng)頸內(nèi)動(dòng)脈造影后眼動(dòng)脈顯影不良的，予以同側(cè)腦膜中動(dòng)脈造影，評(píng)估后進(jìn)行同側(cè)頸外動(dòng)脈部分栓塞，減緩腦膜中動(dòng)脈血流，然后再行頸內(nèi)動(dòng)脈造影以顯示眼動(dòng)脈。術(shù)畢，撤管后拔動(dòng)脈鞘，壓迫穿刺點(diǎn)5～10 min至止血后用彈力膠布加壓包扎。術(shù)中化療方案采用美法侖5mg聯(lián)合卡鉑20 mg，稀釋后30 min內(nèi)行眼動(dòng)脈灌注化療，每4周1次SOAI術(shù)（圖1）。每次TOAC治療前如經(jīng)眼底鏡及眼部B超檢查發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展：腫瘤繼續(xù)增大，玻璃體或視網(wǎng)膜下種植增多、新的腫瘤形成等，則及時(shí)終止SOAI治療，改行眼球摘除等其他治療。

圖1 經(jīng)導(dǎo)管眼動(dòng)脈灌注化療手術(shù)過程

1.2.2 療效評(píng)估患兒術(shù)后3周及術(shù)后每隔3個(gè)月均行詳細(xì)的全身檢查及眼部局部檢查。按照WHO化療不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。瘤體變化標(biāo)準(zhǔn)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST）評(píng)價(jià)方法［5］。腫瘤治愈/眼球保存成功標(biāo)準(zhǔn)：眼球保存者腫瘤徹底消失成瘢痕組織或者徹底鈣化［6］。觀察指標(biāo)包括：腫瘤最大徑變化、腫瘤控制率及局部、全身并發(fā)癥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用方差分析及配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)均以±s表示，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

所有患兒84次眼動(dòng)脈插管中，82次成功插至眼動(dòng)脈，技術(shù)成功率為97.6%。2次因眼動(dòng)脈或頸內(nèi)動(dòng)脈痙攣導(dǎo)致插管失敗。經(jīng)過SOAI術(shù)后，30只眼腫瘤有不同程度的縮小，直至最后鈣化或形成瘢痕（表1，圖2～3），有效率76.9%，其中D期、E期各為17、13只眼，分別占同期治療眼的85.0%、68.4%；其余9只眼（9/39，23.1%）復(fù)發(fā)或行眼球摘除。眼球摘除的原因?yàn)椋耗[瘤復(fù)發(fā)（4例）、廣泛的玻璃體種植（2例）或視網(wǎng)膜下種植（3例）。

表1 患兒接受TOAC術(shù)后瘤體變化情況（±s）

表1 患兒接受TOAC術(shù)后瘤體變化情況（±s）

分期腫瘤最大徑（mm）P值術(shù)前術(shù)后IIRCD期11.00±2.49 3.24±0.96＜0.001 IIRCE期10.62±2.13 3.88±1.67＜0.001

圖2 瘤體經(jīng)TOAC術(shù)后完全消失，僅見瘢痕區(qū)

圖3 IIRC E期患眼眼底圖像

2.2 并發(fā)癥

2.2.1 眼部并發(fā)癥TOAC術(shù)后最多見并發(fā)癥是眼結(jié)膜充血（10/39，25.6%）及眼瞼腫脹（7/39，17.9%），其次是多淚（3/39，7.7%），但均可自行恢復(fù)。未出現(xiàn)玻璃體出血、眼球外斜等嚴(yán)重眼部并發(fā)癥。

2.2.2 全身并發(fā)癥治療期間10例（13/30，43.3%）患兒出現(xiàn)不同程度脫發(fā)現(xiàn)象，部分患兒出現(xiàn)厭食、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，但均能良好耐受。術(shù)后患兒發(fā)熱5例（5/30，16.7%），但均未超過38.5℃，予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。2例患兒（2/30，6.7%）術(shù)后出現(xiàn)一過性骨髓抑制（Ⅰ度），表現(xiàn)為白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板中1系或多系血細(xì)胞的減少，予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)或自行恢復(fù)。至隨訪時(shí)無一例出現(xiàn)白血病等第2腫瘤，無一例患兒出現(xiàn)肝腎功能或聽力損害等嚴(yán)重化療不良反應(yīng)及導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥。

3 討論

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是嬰幼兒最常見的眼內(nèi)惡性腫瘤。文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于晚期患兒，經(jīng)積極治療后其1年生存率僅為50%［7］，嚴(yán)重影響患兒的視力及生命。目前對(duì)于晚期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒，化療結(jié)合多次積極的局部治療在國際及國內(nèi)作為一線治療被廣泛接受，主要化療方案為CEV/CTV。以往對(duì)于化療失敗的晚期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒，治療方法主要以眼球摘除為主。近年來，隨著SOAI的應(yīng)用，越來越多的專家認(rèn)為，在挽救患兒生命的前提下，盡可能保留眼球，保存視力，降低致殘率。本組30例視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒，均為全身化療失敗的晚期患兒（IIRC-D/E），探討SOAI的治療效果及安全性。

本研究中共行84次眼動(dòng)脈插管，其中82次成功插至眼動(dòng)脈，技術(shù)成功率為97.6%，2次因眼動(dòng)脈或頸內(nèi)動(dòng)脈痙攣導(dǎo)致插管失敗，其技術(shù)成功率略低于國外資料報(bào)道（98.8%～100%）［8-9］。分析可能原因?yàn)椋貉蹌?dòng)脈痙攣；另外，本組研究中患兒年齡較小，最小年齡為4個(gè)月，增加了眼動(dòng)脈插管的難度。但2例插管失敗后，均于第2次成功插管，并未增加并發(fā)癥的發(fā)生及影響治療效果。

SOAI術(shù)雖然應(yīng)用越益受到重視，但其灌注化療藥物、劑量及SOAI的次數(shù)均未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)報(bào)道顯示美法侖和卡鉑治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒療效確切［10］，但靜脈給藥時(shí)其不良反應(yīng)大，如骨髓抑制、永久性聽力損傷和腎損害，加之潛在性的二次腫瘤的發(fā)生，尤其是白血病［11-12］。而通過眼動(dòng)脈灌注化療，可使病灶區(qū)域藥物濃度比一般周圍靜脈給藥提高10～30倍，且全身不良反應(yīng)較輕［13］。目前對(duì)于經(jīng)眼動(dòng)脈單一給藥（美法侖）還是聯(lián)合給藥（美法侖聯(lián)合卡鉑）以及給藥劑量，不同的研究中心報(bào)道了不同的研究結(jié)果。Suzuki等［14］報(bào)道了根據(jù)患兒的體表面積單一給藥，藥物劑量為5～7.5 mg/m2，進(jìn)行了大樣本病例回顧分析發(fā)現(xiàn)，給藥劑量對(duì)治療療效的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本組采用小劑量美法侖和卡鉑聯(lián)合給藥，30例患兒39只患眼SOAI治療后30只眼腫瘤發(fā)生不同程度縮小，有效率76.9%，與國內(nèi)外資料接近（76%～84.6%）［4，15］，臨床療效好。

術(shù)后并發(fā)癥主要為眼部并發(fā)癥，最常見為眼結(jié)膜充血及眼瞼腫脹，分別為25.6%與17.9%，均可自行恢復(fù)。本組研究中未出現(xiàn)玻璃體出血及眼球斜視等嚴(yán)重并發(fā)癥，與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道不同［16］，可能與本組研究藥物劑量小及介入次數(shù)少有關(guān)。

本組資料SOAI治療期間10例（13/30，43.3%）患兒出現(xiàn)不同程度脫發(fā)現(xiàn)象，部分患兒出現(xiàn)厭食、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，但均能良好耐受，予對(duì)癥治療后可恢復(fù)。術(shù)后發(fā)熱患兒5例（5/30，16.77%），但均未超過38.5℃，2例患兒（2/30，6.7%）術(shù)后出現(xiàn)一過性骨髓抑制（Ⅰ度），表現(xiàn)為白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板中1系或多系血細(xì)胞的減少，予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)或自行恢復(fù)。至隨訪時(shí)無一例出現(xiàn)白血病等第二腫瘤，無一例患兒出現(xiàn)肝腎功能或聽力損害等嚴(yán)重化療不良反應(yīng)。

我們的初步結(jié)果顯示，TOAC是一種安全、有效的治療方法，為化療失敗的晚期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患兒提供了一種可供選擇的治療方式，達(dá)到了較好的腫瘤控制效果。

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Selective ophthalm ic arterial injection therapy for advanced retinoblastoma：initial experience in 30 cases

ZHANG Jing，JIANG Hua，SHEN Gang，ZHOU Shao-yi，CHEN Kun-shan，LIHai-bo，OUYANG Qiang.Department of Intervention and Hemangioma，Guangzhou Women and Children's Medical Center，Guangzhou，Guangdong Province 510120，China

OUYANG Qiang，E-mail：ouyangqiang@aliyun.com

ObjectiveTo evaluate the clinical effectiveness and safety of transcatheter selective ophthalmic arterial injection（SOAI）for the treatment of advanced refractory retinoblastoma.MethodsDuring the period from January 2009 to April 2011，30 consecutive cases of retinoblastoma patients（17 males and 13 females with an average age of 17 months）who failed to respond to systemic chemotherapy were admitted to authors'hospital.The 30 patients had 39 diseased eyes.A total of 82 times of SOAI（injection of 5 mg melphalan and 20 mg carbop latin）were carried out with a mean of 2.1 times for each diseased eye.The patientswere followed up for 2-28monthswith amean of 13.6months.The clinical resultswere evaluated. Results SOAIwas successfully accomplished in 82 procedures of 84 trials，with a technical success rate of 97.6%.After the treatment different degrees of decrease in eyeball size was observed in all the diseased eyes. The effective rate was 76.9%，including D grade（n=17，85.0%）and E grade（n=13，68.4%）according to the international intraocular retinoblastoma classification.The eye preservation rate was 85.0%in group D and 68.4%in group E.Enucleation of eyeball had to be performed for the remaining 9 eyes（23.1%）.Ocular adverse events included bulbar conjunctiva congestion（n=10，25.6%），eyelid oedema（n=7，17.9%）and delacrimation（n=3，7.7%）.No severe complications such as septemia occurred.ConclusionSOAI is an effective and safe treatment for advanced refractory retinoblastoma.（J Intervent Radiol，2014，23：31-34）

retinoblastoma；ophthalmic artery；chemotherapy；melphalan

R774.1

A

1008-794X（2014）-01-0031-04

2013-08-18）

（本文編輯：俞瑞綱）

廣州市科技和信息化局科學(xué)技術(shù)基金課題（2012J4100032）

10.3969/j.issn.1008-794X.2014.01.009

510120廣州市婦女兒童醫(yī)療中心介入血管瘤科（張靖、姜華、申剛、周少毅、陳昆山、李海波）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院放射科（歐陽強(qiáng)）

歐陽強(qiáng)