阿地溴銨治療慢性阻塞性肺疾病的研究

胡秋芳等

【摘要】阿地溴銨（aclidinium bromide）是目前一種新型的治療慢性阻塞性肺疾?。?COPD）的長(zhǎng)效吸入性抗膽堿能藥，研究表明阿地溴銨能明顯改善COPD患者的肺功能及生存質(zhì)量，且全身副反應(yīng)少，耐受性好，安全有效，臨床應(yīng)用前景廣泛。因此本文就阿地溴銨治療慢性阻塞性肺疾病的相關(guān)研究做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 阿地溴銨；支氣管擴(kuò)張劑；慢性阻塞性肺疾病

【中圖分類號(hào)】R722.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2014）04-0047-01

慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary diseases ，COPD）是一種以不完全可逆的氣流受限為特征的疾病，氣流受限通常呈進(jìn)行性發(fā)展并與肺對(duì)有害顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。藥物治療的目的主要是緩解癥狀，減少急性發(fā)作次數(shù)并改善生活質(zhì)量。在治療COPD的眾多藥物中，長(zhǎng)效的支氣管擴(kuò)張劑是最基本的藥物，GOLD推薦在中重度COPD患者的維持治療中至少要選擇一種長(zhǎng)效的支氣管擴(kuò)張劑。其中新型的吸入性抗膽堿能藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾后不易吸收入血液，不良反應(yīng)較小，因此被臨床廣泛運(yùn)用。

阿地溴銨是目前一種新型的治療COPD的口服長(zhǎng)效吸入性抗膽堿能藥。于2012年7月23日，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了將其用于長(zhǎng)期維持治療COPD相關(guān)的支氣管痙攣，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。其吸入裝置是一種新型多劑量選擇的干粉吸入器，國(guó)外臨床研究表明其安全有效，與其他長(zhǎng)效可吸入性膽堿能藥如噻托溴銨相比，阿地溴銨的FEV1達(dá)峰值時(shí)間更快，因此能較大的降低患者的治療費(fèi)用，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1 藥理學(xué)

阿地溴銨的化學(xué)名稱為：3R）-（2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基）-1-（3-苯氧丙基）-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物。它是繼異丙托溴銨與噻托溴銨后，第3個(gè)上市的抗膽堿能支氣管擴(kuò)張藥，其作用機(jī)制與目前臨床廣泛運(yùn)用的長(zhǎng)效吸入性抗膽堿能藥物噻托嗅胺相似，是一種高效、長(zhǎng)效的選擇性M受體拮抗劑。噻托嗅胺的起效時(shí)間相對(duì)較緩慢，在吸入后約30min起效，120min達(dá)最大效應(yīng)，藥效持續(xù)時(shí)間超過(guò)24h，因此極大提高了患者用藥的依從性。而阿地嗅銨的支氣管擴(kuò)張作用的起效時(shí)間更快，約為用藥后的15min ，達(dá)峰時(shí)間為2-3h。研究表明其進(jìn)入體內(nèi)后可與M2和M3受體結(jié)合，但與M3受體的結(jié)合能力更強(qiáng)，半衰期是M2受體的6倍，因而其不良反應(yīng)如心動(dòng)過(guò)速等則相對(duì)較少。

2 藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)

阿地溴銨吸入后起效快，每日給藥1次或2次，每次吸入劑量為200 mg、400 mg、或 800 mg，在給藥5 min 后血藥濃度迅速達(dá)峰值。6小時(shí)后血藥濃度迅速下降到< Cmax的10%。在I期健康的男性試驗(yàn)患者中，一次吸入200 mg的阿地溴銨后，其平均絕對(duì)生物利用度<5%。靜脈注射阿地溴銨后評(píng)估其平均體積分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)也呈高度變化。現(xiàn)已證明阿地溴銨在人體血漿中的丁酰膽堿酯酶的作用下會(huì)迅速水解為非活性的酒精和羧酸代謝物，因此全身副反應(yīng)極少，耐受性好。此外，研究發(fā)現(xiàn)腎功能并不影響阿地溴銨的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，血漿消除半衰期 t1/2 為 2.07～4.18 h，大部分t1/2在1.5～3.5 h之間。阿地溴銨極少?gòu)哪I臟排泄，以平均0.09% （中位數(shù)0.078%） 的劑量從尿中排泄[1]。

3 臨床研究

3.1臨床療效

在Ⅰ期臨床隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，12例受試者分別單劑吸入阿地溴銨50、300、600μg 或安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，阿地溴銨能連續(xù)24 h的明顯增加氣道傳導(dǎo)率（ sGaw），顯著減小氣道阻力（ Raw），改善氣道反應(yīng)性[2]。在Ⅱ期雙盲多中心、交叉性研究的臨床試驗(yàn)中，有115名患者納入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰組相比，吸入阿地溴銨200μg和噻托溴銨18μg的患者給藥30min后其FEV1均顯著升 高，≥10%的基線水平（分別為49.5%、51.8% 和13.8%；p<0.0001），因此提示阿地溴銨與噻托溴銨類似能顯著改善患者的FEV1和呼吸困難的耐受性[3]。與之相類似的另一組Ⅱb期研究，有464名患者被隨機(jī)雙盲分組，分別吸入阿地溴銨25、50、100、200、400μg，qd或安慰劑、噻托溴銨18μg，連續(xù)吸入4周。其中有12名中重度COPD患者被納入研究，其FEV1為預(yù)測(cè)值的30–65%，F(xiàn)EV1 /FVC ≤70%。第29天測(cè)定受試者的FEV1，結(jié)果提示與安慰劑相比，吸入阿地溴銨200、400μg組的FEV1顯著升高，分別為148 mL（p = 0.006），128 mL（p = 0.018）；而25μg和50μg組的無(wú)顯著差異。同樣噻托溴銨組的FEV1也顯著升高，為161 mL（p = 0.003）。

另有研究證實(shí)阿地溴銨bid 用藥的臨床療效也較顯著。在阿地溴銨每日給藥2次的隨機(jī)對(duì)照研究中，30名吸煙患者被納入研究，阿地溴銨400μg，bid組與噻托溴銨18μg，qd組及安慰劑組相比，15天后發(fā)現(xiàn)阿地溴銨組FEV1顯著高于安慰劑組，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)阿地溴銨顯著降低呼吸困難（p = 0.026），咳嗽（p = 0.039）及夜間癥狀評(píng)分（p = 0.049）；而與噻托溴銨無(wú)顯著差異（（p > 0.05）[4]。此外臨床試驗(yàn)研究中，將828 例中重度 COPD 患者隨機(jī)分為阿地溴銨 200，400μg，bid組和安慰劑組，用藥24周后監(jiān)測(cè)結(jié)果提示，與安慰劑組相比阿地溴銨 200、400μg能顯著增加患者的 FEV1（ 99/128 mL，P<0. 000 1），增加 FEV1 峰值（ 185/209 mL，P<0.0001），SGRQ得分改善（-3.8/-4.6）。

在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，Maltais F等[5]將181 例中重度 COPD 患者隨機(jī)分成 2 組，分別吸入阿地溴銨200μg，qd 或安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿地溴銨能顯著增強(qiáng)患者的運(yùn)動(dòng)耐力，改善肺通氣，增加FEV1、深吸氣量（ IC） 以及深吸氣量/肺總?cè)萘?（ IC/TLC）。Jones PW等[16]在另2項(xiàng)為期 52 周的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，納入北美、歐洲共843 例（ COPDI 組） 和 804 例 （ COPDII 組）患者參與試驗(yàn)，吸入阿地溴銨 200μg，qd 或安慰劑，在第 12 和 28 周的測(cè)量結(jié)果表明，阿地溴銨明顯增加患者FEV1，分別為 COPDI 組 61/67 mL（ P<0.001）；COPDII 組63/59 mL（P<0.001）。與安慰劑組相比，St George's呼吸問(wèn)卷（ SGRQ） 的得分改善≥4分的百分率分別為： COPDI組（48.1%，39.5%；P=0.025）；COPDII組（ 39.0%，32.8%；P =0.074）。

3.2臨床安全性

在臨床試驗(yàn)中，阿地溴銨通過(guò)吸入給藥后，藥物很少吸收入血，加上其血漿清除非常快，故一般耐受性好，不良反應(yīng)少。據(jù)研究報(bào)道阿地溴銨的短期試驗(yàn)（1–24周）與長(zhǎng)期試驗(yàn)（40–52周）中其不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。與安慰劑相比，阿地溴銨在臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的副作用是頭痛（1.5 -14.2%），其次是上呼吸道感染（1.1–11.6%），其余為肌痛或者關(guān)節(jié)痛（1–6.7%），咳嗽 （1.4–5.8%），腹瀉 （1.4–7%），尿路感染 （0.8–4.8%），咽痛 （1.1–4.2%），牙痛 （1.1–2.7%）。經(jīng)臨床試驗(yàn)，阿地溴銨與β-受體激動(dòng)劑、甲基黃嘌呤、吸入性類固醇激素聯(lián)合使用，無(wú)藥物相互作用[6]。目前阿地溴銨的使用雖無(wú)禁忌癥，但建議18 歲以下具有支氣管痙攣癥患者或急性加重期的COPD患者不使用該藥，它只適用于COPD患者的長(zhǎng)期維持治療以控制支氣管痙攣。由于阿地溴銨剛上市不久，還缺少Ⅳ期臨床的研究數(shù)據(jù)，故其安全性還需繼續(xù)監(jiān)測(cè)。

4 結(jié)論

阿地嗅銨作為新型的長(zhǎng)效吸入性抗膽堿能藥物，臨床較多試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)在COPD患者的維持治療過(guò)程中阿地溴銨具有顯著的有效性和安全性。與噻托溴銨相比，盡管二者在FEV1方面無(wú)顯著差異，但阿地溴銨FEV1的達(dá)峰時(shí)間更快，能更大程度的減少患者的呼吸困難和夜間發(fā)作癥狀，而且采用每日兩次的吸入劑量能使患者更加耐受，并降低治療費(fèi)用，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。當(dāng)然，有關(guān)二者的潛在優(yōu)勢(shì)還有待進(jìn)一步的研究評(píng)價(jià)。

參考文獻(xiàn)

[1] Schmid K， Pascual S， Gil EG， et al. Pharmacokinetics and safety of aclidinium bromide， a muscarinic antagonist， in adults with normal or impaired renal function： a phase I， open-label， single-dose clinical trial[J]. Clinical therapeutics， 2010， 32（10）： 1798-1812.

[2] Schelfhout VJ， Ferrer P， Jansat JM， et al. Activity of aclidinium bromide， a new long‐acting muscarinic antagonist： a phase I study[J]. British journal of clinical pharmacology， 2010， 69（5）： 458-464.

[3]Vestbo J， Vogelmeier C， Creemers J， et al. Onset of effect of aclidinium， a novel， long-acting muscarinic antagonist， in patients with COPD[J]. COPD： Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease， 2010， 7（5）： 331-336.

[4]Fuhr R， Magnussen H， Sarem K， et al. Efficacy of Aclidinium Bromide 400 μg Twice Daily Compared With Placebo and Tiotropium in Patients With Moderate to Severe COPDEfficacy of Aclidinium bid in Patients With COPD[J]. CHEST Journal， 2012， 141（3）： 745-752.

[5]Maltais F， Celli B， Casaburi R， et al. Aclidinium bromide improves exercise endurance and lung hyperinflation in patients with moderate to severe COPD[J]. Respiratory medicine， 2011， 105（4）： 580-587.

[6]Jones PW， Rennard SI， Agusti A， et al. Efficacy and safety of once-daily aclidinium in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respir Res， 2011， 12： 55.