運動對藥物治療白癜風患者血漿及組織液內皮素—1的影響

劉福泉　王松濤　劉忠海

摘 要：為探討不同強度的運動結合藥物治療對白癜風患者皮損區(qū)面積，以及血漿和組織液內皮素-1（ET-1）含量的影響，選取白癜風患者45例隨機分成3組：安靜對照組（單純藥物治療）、中等強度運動組（中等強度運動+藥物治療）、大強度運動組（大強度運動+藥物治療），每組15例。中等強度運動組采取跑步運動，運動強度維持在心率120～140 次/min，每次1 h；大強度運動組采取跳繩運動，心率為160～170 次/min，1 d累計1 h。每周運動5 d，共進行16周的運動。16周運動干預前后，采取患者血液及組織液，應用放射免疫法測定ET-1質量濃度。通過對血漿微量元素的檢測判斷銅離子的變化；通過肢端血管微循環(huán)檢測血管側枝及管徑的變化。結果發(fā)現(xiàn)：1）運動使血漿、組織液ET-1質量濃度明顯增加，其中以大強度運動組增加最為顯著；2）16周運動前后，安靜對照組與兩個運動強度組的血銅離子均增加，安靜對照組增加顯著，而運動組只是出現(xiàn)微量增加；3）長期有規(guī)律的運動增加了患者血管側枝及管徑，促進了血液循環(huán)；4）實驗后3組患者皮損區(qū)縮小與實驗前有顯著差異，實驗后3組之間皮損區(qū)縮小面積差異沒有顯著性，但運動組比安靜對照組縮小面積大。結果說明，運動可作為白癜風患者的輔助治療手段，其中以大強度運動效果較佳。

關 鍵 詞：運動醫(yī)學；白癜風；內皮素-1；運動輔助治療

中圖分類號：G804.5 文獻標志碼：A 文章編號：1006-7116（2014）02-0135-06

白癜風又稱白斑病，是一種常見的色素缺失性皮膚病，全球患病率約為0.1%～2.0%，并且本病易診難治，目前以自身皮膚移植治療效果最佳，但因個人因素結果也不盡相同，恢復率在85%左右[1]。自1997年Misery[2]提出“神經-免疫-皮膚網絡”理論之后，經過多年的研究，學者們在神經系統(tǒng)、自身免疫機制、細胞因子等方面取得了顯著的成績，發(fā)現(xiàn)神經遞質神經肽Y與降鈣素基因相關肽、免疫T細胞CD4+與CD8+，以及細胞因子中的ET-1（內皮素-1）等對白癜風的發(fā)病有直接的影響，其中以ET-1的影響最為顯著。

ET-1除了具有極強的縮血管功能之外，還具有促進細胞增殖的作用[3]。國外也有研究發(fā)現(xiàn)，在人的角質形成細胞上清液中可以檢測到ET-1，并認為角質形成細胞能夠分泌合成ET-1[4]。研究發(fā)現(xiàn)角質形成細胞分泌的ET-1可以促進黑素細胞的增殖、酪氨酸酶活性的增強[5]。ET-1可能是體內調節(jié)黑素細胞增殖、合成的一個重要的細胞因子。

大量研究發(fā)現(xiàn)，不同強度的運動對ET-1產生不同的影響，同時生成的部位是由血管內皮細胞釋放還是由人體角質形成細胞釋放，還是二者都有，目前還未見報道。為此本研究從血漿與組織液兩方面入手，采取兩種運動強度，從ET質量濃度方面來探討運動對白癜風的影響。

1 實驗材料與方法

1.1 研究對象及分組

在2012年10月2日開始從廣州空軍后勤醫(yī)院皮膚科收集符合條件的白癜風患者45例，11月4日收集完成。選取受試者的條件為：年齡在18～35歲沒有高血壓、冠心病等心血管疾病，并且近3個月內未接受皮質類固醇和光敏藥物治療。平均年齡為24.49歲，男女比例不限，男18名，女27名，上肢患者26例（皮損區(qū)主要在手背及手指），下肢患者12例（皮損區(qū)主要在膝關節(jié)以下），上下肢都有者7例。根據患者的皮損區(qū)面積和皮損所在上下肢的分布，隨機分為3組：安靜對照組（單純藥物治療）、中等強度運動組（中等強度運動+藥物治療）、大強度運動組（大強度運動+藥物治療），每組15例（見表1）。藥物為臨床常規(guī)用藥。皮損區(qū)面積的確定是應用面積測量薄板（多個1 cm2的方格組成的透明薄板）對患者測量所得。

1.2 運動方案

運動組每天運動1 h，1周運動5 d，共運動16周。中等強度運動采取慢跑的方式，受試者在運動過程中心率維持在120～140 次/min；大強度運動采取跳繩的方式，心率在160～170 次/min以上，1次運動時間大于10 min。

運動監(jiān)控：每位受試者在運動干預時均佩戴Polar遙測心率表，進行運動強度監(jiān)控。實驗正式開始前1周，由實驗工作人員系統(tǒng)傳授受試者Polar遙測心率表的使用方法。

每周對受試者進行3次電話詢問及解答受試者的問題；每周對受試者進行一次跟蹤隨訪監(jiān)控。為受試者每人提供一份運動記錄表，對每日的運動健身情況進行記錄。

1.3 測試指標及方法

1）血漿及組織液的采集。

（1）血漿的采集：在運動干預期開始和結束時，分別采集受試者上肢中段的靜脈血3 mL，置于EDTA-Na2抗凝管中，4 ℃，3 000 r/min離心10 min，取上清液，置于-80 ℃冰箱保存待測。

（2）皮膚組織液的采集：在運動干預開始和結束時，分別采集受試者的皮膚組織液，各取白斑與非白斑部位（距白斑邊緣>10 cm）組織液。采集前先用酒精對白斑及非白斑區(qū)進行消毒，然后兩處均采用負壓吸皰法，負壓-40～70 kPa，時間大約在1～3 h，大泡產生后用真空管汲取皰液2 mL，即組織液。真空管采用EDTA-Na2抗凝管，含有血液的水泡棄去，-80 ℃冰箱保存待測。

2）血漿及組織液ET-1的測定。

將所取的血漿及組織液在室溫下復融，4 ℃，3 000 r/min離心10 min，取上清液。采用放射免疫方法測試各組患者實驗前后的血漿ET-1變化，以及患者白斑與非白斑部的皮膚組織液ET-1變化。測定方法嚴格按照試劑盒（南京建成公司）進行。

3）血漿微量元素的檢測。

受試者的左手中指進行醫(yī)用酒精消毒，采血針快速將受試者手指扎破，用微管進行取血，用移液槍將微管中血液取出并注入DS-3A微量元素分析儀進行檢測（儀器為濟寧東勝電子儀器有限公司生產）。endprint

4）微循環(huán)檢測。

對受試者肢端用白癜風一體化彩色微循環(huán)檢測儀檢測血管側枝數量及管徑的大小。

1.4 數據的統(tǒng)計與分析

用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數據處理，組內數據前后的比較用配對樣本t檢驗，對各組數據的比較采用單因素方差分析（One-way ANOVA），統(tǒng)計值以 ±s表示，統(tǒng)計學顯著性水平取P<0.05。

2 實驗結果及分析

2.1 血漿、皮損區(qū)和非皮損區(qū)組織液ET-1的質量濃度

表2數據顯示，血漿內ET-1質量濃度實驗后3組都有增加，但組內比較只有大強度運動組實驗前后血漿ET-1形成了差異顯著性（P<0.05）；組間實驗后大強度運動組與安靜對照組和中等強度運動組差異都有顯著性（P<0.05）。皮損區(qū)組織液ET-1的變化，實驗后大強度運動組與實驗前差異有顯著性，其余兩組差異沒有顯著性；大強度運動組與對照組和中等強度運動組在實驗后也形成了差異顯著性 （P<0.05）。非皮損區(qū)ET-1質量濃度在實驗后雖有所增加，但組間、組內與實驗前數據比較差異都沒有顯著性。

2.2 微量元素銅的變化

從表3可以看出，3組體內銅離子都增加，安靜對照組增加的量尤為顯著，與實驗前比較差異具有顯著性（P<0.05），其余2組增加差異沒有顯著性，實驗后中等強度運動組、大強度運動組與安靜對照組比較差異也具有顯著性（P<0.05）。

2.5 血管側枝及管徑的變化

統(tǒng)計分析得出中等強度運動組和大強度運動組實驗前后血管輸入枝與輸出枝之間差異都存在顯著性，安靜對照組實驗前后差異無顯著性（見表4）。

3 討論

3.1 不同強度運動對白癜風患者血漿及組織液ET-1的影響

ET是1982年首次由日本學者在豬的主動脈血管內皮中分離出來的由21氨基酸組成的生物活性多肽[6]。在人體內，ET主要由血管內皮細胞和角質形成細胞分泌釋放，是目前發(fā)現(xiàn)的最強的縮血管活性肽之一，還具有刺激血管平滑肌肥大的作用。有研究證實，在角質形成細胞增殖過程中ET-1mRNA表達增強，并且對黑素細胞的增殖起到重要作用[7]；還有研究顯示，角質形成細胞中分泌的ET-1不僅能夠使失活的黑素細胞變活，主要還能夠使毛囊內的黑素細胞移行至皮膚表面[8]。而白癜風病癥的形成主要原因是由于黑素細胞的失活而導致的色素脫失性皮膚病，因此角質形成細胞分泌ET-1的量是影響白癜風病情的重要原因。

本研究采取不同運動強度對患者進行干預，通過血漿及組織液ET-1質量濃度來對運動進行評價，通過測試得出實驗后運動組血漿ET-1較對照組有顯著的提高，但其中以大強度運動組ET-1增加的量最大并與安靜對照組差異具有顯著性（P<0.05）；且大強度運動組實驗后ET-1的量與實驗前差異也具有顯著性，而中等強度組和安靜對照組差異沒有顯著性。既往對ET-1的相關研究可進一步證實本實驗的研究結果。如日本學者分別采取了90%最大攝氧量與130%最大攝氧量兩種運動強度來研究運動對ET的影響結果發(fā)現(xiàn)，90%的強度運動后血漿ET濃度輕度增加，而130%強度運動后血漿濃度出現(xiàn)明顯增加[9]。Ahlborg等[10]把受試者分為兩組，一組受試者進行50%最大攝氧量的運動2 h，另一組以70%最大攝氧量的強度運動1 h，結果發(fā)現(xiàn)血漿ET均上升，且差異存在顯著性；石幼琪等[11]研究讓受試者進行跑臺極限運動，血漿ET含量比運動前增加12%，讓受試者進行自行車極限運動后ET增加了9%；Lubov等[12]的研究也表明，運動缺血時，血漿ET-1的水平上升。大強度運動使ET-1大幅度增加的原因可能是大強度運動使交感神經系統(tǒng)活動性增強加強了兒茶酚胺的釋放從而促進了EI-1的釋放，還可能是大強度運動使機體處于缺氧、缺血狀態(tài)進一步加重，產生了過量的乳酸使ET-1的量增加。

本研究通過對組織液ET-1質量濃度的測定，實驗后白斑區(qū)運動組尤其是大運動強度組的組織液ET-1質量濃度增加最為顯著，與其余兩組差異具有顯著性，并且與實驗前數據比較差異也有顯著性，提示運動能夠促進白斑區(qū)角質形成細胞對ET-1的釋放，對患者的治療效果有積極的影響。

3.2 不同強度運動對患者血銅的影響

銅離子在白癜風病中所起的作用早在1938就被Shaffer提出，研究認為白癜風中色素的缺失可能還由于銅離子的缺失所造成[13]；湯愛民[14]的研究指出，患者體內銅離子下降將降低黑素合成關鍵酶的活性，造成黑色素的丟失。由此得出，體內銅離子的丟失也是白癜風致病的一個關鍵因素。

本實驗經數據分析得出白癜風患者的血漿銅離子質量濃度平均為0.41 mg/L，低于血清銅正常的質量濃度，與張淑妍、梁存讓、王軍梅等[15-17]的研究結果相同。王豫[18]對Wistar大鼠進行長期的遞增負荷運動發(fā)現(xiàn)，隨著時間的延長血清銅總體呈下降趨勢；楊峰[19]的研究發(fā)現(xiàn)在對優(yōu)秀女運動員進行大強度訓練時夏季訓練過程中血銅一直處于下降狀態(tài)；還有研究顯示，長期劇烈的運動會導致體內微量元素的缺乏，為了保持健康的機能狀態(tài)應適時補充微量元素[20]；但也有不同研究結果，Ruckman[21]與陳銳[22]的研究顯示，急性運動后血清銅呈上升趨勢并與對照組的差異具有統(tǒng)計學意義。本實驗對患者進行了16周的運動，通過數據可以看出，實驗后運動組血漿銅離子相對于安靜對照組有顯著性下降（P<0.05），大強度運動組血漿銅離子下降幅度要大于中等強度運動組，與上述研究者的研究結果相同。造成銅離子下降的原因可能是由于運動導致了銅離子隨大量汗液排出體外，還可能是運動加速了銅離子的消耗。不過運動組銅離子雖然下降，但自身實驗前后比較顯示銅離子質量濃度實驗后要高于實驗前的水平，這可能是由于藥物中含有的銅離子進入了血液，補充了運動導致失去的部分銅離子。因此長時間的運動會降低血漿銅離子的質量濃度，但也會促使對藥物中銅離子的吸收，參加血液循環(huán)進入血液。由于本研究各組均采用常規(guī)的相同藥物進行治療，且使用的總劑量上各組經統(tǒng)計分析差異不具有顯著性。因此若單從銅離子這一因素考慮，可以認為運動雖然加速銅離子的消耗，但在結合常規(guī)藥物治療的情況下，運動導致的銅離子消耗增多不會對白癜風的整體治療產生副作用。本實驗的研究結果提示在運動后進行微量元素尤其是銅離子的補充，有可能進一步促進白癜風患者白斑區(qū)的康復。endprint

3.3 實驗前后血管側枝及管徑的變化

白斑區(qū)營養(yǎng)不良也是造成白癜風形成且難以治愈的原因之一，經調查時發(fā)現(xiàn)大部分患者患病處位于肢端，進行微循環(huán)檢測發(fā)現(xiàn)肢端血管側枝分布較稀疏且管徑較小，人體攝入的營養(yǎng)成分不能通過血液循環(huán)到達皮損區(qū)，導致治療效果較差，在用藥過程中也出現(xiàn)了較大的個體差異性。而運動可以促進血管側枝的增生，促進全身的血液循環(huán)[23]，我們可以發(fā)現(xiàn)運動使血管側枝數量增加，并且管徑增粗，通過微循環(huán)圖像報告單顯示實驗前患者的血管側枝數較少、管徑較細。實驗后運動組，輸入枝血管管徑和輸出枝管徑與實驗前差異都具有顯著性；對照組血管側枝數目及管徑變化不大。但經統(tǒng)計分析兩種運動強度之間差異沒有顯著性。由此可以得出，長時間有規(guī)律的運動將增加患者肢端血管側枝的數目，使更多的血液能夠流往四肢末端，給皮損區(qū)補充充分的營養(yǎng)，也能夠使藥物中的有效成分到達皮損區(qū)，達到一定的治療效果。

3.4 實驗前后皮損區(qū)面積的變化

通過圖1可以看出，6幅圖皮損區(qū)面積都出現(xiàn)了不同程度的縮小，但運動組要比安靜對照組恢復得好些。3種方案實驗后的數據與實驗前差異具有顯著性，但是實驗后3組數據之間差異沒有顯著性。運動組與安靜對照組患者白斑康復面積差異雖沒有顯著性，但運動組的數據還是低于對照組，皮損區(qū)面積也明顯小于對照組。運動能夠加速皮損區(qū)面積變小的原因可能是由于運動促進了角質形成細胞對ET-1的合成，激活了黑素細胞，并促進了毛囊內黑素細胞向皮膚的移動；也可能是由于運動增加了血管側枝及血管的管徑，使血液循環(huán)加速，給予了皮損區(qū)充分的營養(yǎng)及使藥物中的有效成分能夠到達皮損區(qū)起到良好的治療效果；還可能是本實驗沒有涉及到的一些因素，如運動通過改變神經-免疫系統(tǒng)中的某些神經因子及激素來促進患者白斑區(qū)的康復。

綜上所述，運動增加了皮損區(qū)ET-1的質量濃度，使血管側枝數量增加、管徑增粗，降低了銅離子的質量沈度，最終運動組患者白斑區(qū)面積縮小要大于對照組，說明運動雖然降低了銅離子的質量濃度，但增加的ET-1的量、血管側枝數量和直徑抵制了銅離子降低給患者帶來的后果，或者提示機體內的銅離子質量濃度與ET-1質量濃度相比，對白癜風疾病的影響相對較弱，以上變化的整合作用將總體結果朝向良好的方向發(fā)展，對患者治療起到一定的輔助作用。其中大強度運動效果要優(yōu)于中等強度運動，因此建議體質健康的患者應進行適當的大強度運動，更加有利于白癜風的康復。

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