PCV2病的免疫學(xué)

1 PCV2感染的免疫抑制特性

耐人尋味的是，雖然PCV2是病毒界中一個(gè)最小的病毒，其基因大小只有約皰疹病毒的1 %，但它已經(jīng)成功地侵入豬群并穩(wěn)定定植下來。雖然如此，斷奶仔豬實(shí)驗(yàn)性地感染大多并不會導(dǎo)致疾病或發(fā)生持續(xù)感染，與此相關(guān)的一個(gè)事實(shí)是，在該領(lǐng)域報(bào)道的99 %的PWMS病例已被發(fā)現(xiàn)與協(xié)同感染，如與豬繁殖與呼吸綜合征病毒（PRRSV）、豬肺炎支原體、細(xì)菌性敗血癥和肺炎、流感和細(xì)小病毒。一個(gè)可能的解釋是，這可能是PCV2感染的動物因產(chǎn)生免疫抑制的結(jié)果，對繼發(fā)性感染的易感性增加，這一假說得到了來自不同學(xué)科的研究結(jié)果所支持（表1）。特別重要的是，PWMS患病豬的致病性研究表明，此類病豬的初級和次級淋巴組織總會出現(xiàn)嚴(yán)重的損傷。帶有淋巴結(jié)構(gòu)崩潰、淋巴細(xì)胞耗竭和巨噬細(xì)胞浸潤的這些病變的特性將一定會導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫應(yīng)答抑制。

基于這些信息，研究人員研究了病毒與免疫系統(tǒng)之間如何交互作用。雖然PCV2很可能主要在上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中復(fù)制，但它也可以感染免疫系統(tǒng)的細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞（MΦ）、樹突狀細(xì)胞（Dendritic Cell，DC）和活化的淋巴細(xì)胞。當(dāng)PCV2病毒在MΦ和DC中出現(xiàn)低效率的復(fù)制時(shí)，PCV2能持續(xù)存在，并調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的功能，從而在免疫系統(tǒng)的生理活動中發(fā)揮重要的影響作用。DC和MΦ探測到入侵的病原體，會介導(dǎo)先天性免疫反應(yīng)，通過細(xì)胞因子、吞噬作用和活性氧和氮的釋放，抑制病原體的復(fù)制。作為一種“專業(yè)”的抗原呈遞細(xì)胞，DC不僅會引發(fā)獲得性免疫應(yīng)答反應(yīng)，而且還會控制、并通過產(chǎn)生刺激性或抑制性細(xì)胞因子來控制并調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性。MΦ在吞噬作用解除、炎癥反應(yīng)和控制組織的平衡上發(fā)揮著更為重要的作用。

要了解PCV2如何調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，最重要的是要指出，所有的免疫應(yīng)答反應(yīng)均以平衡免疫刺激和免疫抑制的觸發(fā)的方式受到嚴(yán)密的監(jiān)控。對于后者，免疫學(xué)家使用術(shù)語免疫調(diào)節(jié)來表示，并且越發(fā)明確的是，這對避免發(fā)生免疫介導(dǎo)的損害非常重要，如嚴(yán)重的不受控制的炎癥反應(yīng)、過敏或自身免疫性疾病。

圖1 說明了在病毒感染和PCV2干擾期間這種免疫調(diào)節(jié)過程通常如何進(jìn)行工作的。先天性免疫應(yīng)答反應(yīng)的第一階段（第一階段）受到感染后通過包括MΦ和DC細(xì)胞在內(nèi)的先天性免疫系統(tǒng)細(xì)胞上的病原體識別受體對病毒結(jié)構(gòu)的識別直接激發(fā)。這些細(xì)胞會產(chǎn)生抗病毒因子，如干擾素/β（IFN-α/β）、促炎細(xì)胞因子，如白介素（IL-1β、IL-6、IL-12），腫瘤壞死因子α（TNFα）以及趨化因子，以吸引更多的白細(xì)胞到達(dá)該感染部位。第一階段不僅對限制早期的病原體復(fù)制極為重要，而且還會向免疫系統(tǒng)提供需要觸發(fā)適應(yīng)性反應(yīng)的重要“危險(xiǎn)信號。如果不加控制，這種炎癥反應(yīng)可以轉(zhuǎn)化為“細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm）”，進(jìn)而可能會導(dǎo)致組織廣泛性損傷，甚至是致命的。因此，免疫系統(tǒng)會在第二階段啟動抗炎通道。包括T細(xì)胞和B細(xì)胞反應(yīng)在內(nèi)的獲得性免疫反應(yīng)僅能在先天性免疫反應(yīng)的數(shù)天后檢測到，這是第三階段非常罕見的抗原特異性淋巴細(xì)胞進(jìn)行長時(shí)間克隆擴(kuò)增的結(jié)果。病原體消滅或受到控制后，獲得性免疫應(yīng)答在第四階段逐漸進(jìn)入穩(wěn)定狀態(tài)。這由病原體特異性淋巴細(xì)胞的凋亡及免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)細(xì)胞的激發(fā)引發(fā)。

最新的研究表明，PCV2會干擾免疫應(yīng)答反應(yīng)的所有四個(gè)階段，因?yàn)??它在活化階段發(fā)揮著抑制作用，在先天性和獲得性免疫應(yīng)答反應(yīng)的平穩(wěn)階段發(fā)揮著的增進(jìn)作用。

2 PCV2免疫應(yīng)答反應(yīng)的妥協(xié)機(jī)制

上文提出的概念是基于利用PCV2對細(xì)胞因子反應(yīng)調(diào)控進(jìn)行的體外和離體研究結(jié)果（圖2）。需要注意的是，此反應(yīng)具有細(xì)胞種類的特異性，同時(shí)也是對感染過程中免疫應(yīng)答的特定階段所特有的。此外，它還受與其他病原體協(xié)同感染的嚴(yán)重影響。

如上文所述，PCV2能夠感染MΦ和DC，并在這些細(xì)胞內(nèi)定植。基于這些細(xì)胞對淋巴組織的遷移功能（migratory Function），有人提出這種感染或許可表示PCV2對其偏愛位點(diǎn)的一種“特洛伊木馬”。

PCV2可以抑制天然干擾素生成細(xì)胞（NIPC，也稱為漿細(xì)胞DC）產(chǎn)生TNFα、IL-6、IL-12和INFα/β的能力。后者特別重要，因?yàn)镹IPC是IFNα/β最重要的生產(chǎn)者，而IFNα/β在控制病毒感染中起著突出的作用。除了其直接的抗病毒作用外，IFNα/β與其它細(xì)胞因子一起還具有對通過DC成熟的誘導(dǎo)和促進(jìn)細(xì)胞毒性 T細(xì)胞（CTL）應(yīng)答和B細(xì)胞分化對獲得性免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)產(chǎn)生強(qiáng)烈作用。還沒有收到此類成熟信號的DC，不足以刺激效應(yīng)和記憶性T細(xì)胞的反應(yīng)，甚至可引發(fā)抗原的耐受性。

雖然，PCV2能夠抑制NIPC的功能，但據(jù)報(bào)道在體內(nèi)和體外感染MΦ后，可以誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子（TNFα、IL-1β）和趨化因子（IL-8和MΦ趨化蛋白1）的刺激。這些細(xì)胞因子可能會引發(fā)炎癥反應(yīng)，并破壞PWM患病豬的淋巴組織。此外，長期用此類細(xì)胞因子刺激免疫系統(tǒng)，還能夠產(chǎn)生免疫復(fù)合物介導(dǎo)性疾病，如PDNS。

與這些炎癥反應(yīng)明顯相反的是PWM患病豬白細(xì)胞的IL-10分泌。此細(xì)胞因子具有抗炎和耐受性的效果，因此具有雙重作用。一方面它可以限制炎癥反應(yīng)，另一方面它可以抑制抗病毒的T細(xì)胞反應(yīng)。

3 保護(hù)性免疫應(yīng)答

盡管PCV2感染后會發(fā)生以上所介紹的免疫調(diào)節(jié)活動，但實(shí)驗(yàn)性感染PCV2的斷奶仔豬發(fā)病率極低，并且似乎受到了機(jī)體免疫系統(tǒng)的控制。此外，可以成功應(yīng)用預(yù)防PCVD的免疫接種計(jì)劃。這些保護(hù)性免疫應(yīng)答的性質(zhì)還不清楚，不過多項(xiàng)研究對中和抗體的重要性進(jìn)行了簡要闡明，顯示保護(hù)和抗體水平之間的相關(guān)性。然而，在感染或接種疫苗后，中和抗體在21 d前并不出現(xiàn)，且還不清楚這種相對緩慢的響應(yīng)是否由PCV2的免疫抑制特性或較弱的免疫原性病毒中和表位引起的。有趣的是，由感染誘導(dǎo)產(chǎn)生的PCV2病毒特異性T細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)，也遵循這種緩慢的動力學(xué)，且普遍很弱。它們在保護(hù)上的作用尚不清楚。

4 總結(jié)

對PCVD進(jìn)行的一項(xiàng)跨學(xué)科研究有力地表明，PCV2可介導(dǎo)免疫抑制。然而，該病毒對免疫功能會產(chǎn)生多種作用，作用范圍從觸發(fā)到抑制免疫應(yīng)答反應(yīng)。雖然這是令人費(fèi)解的，但就基于調(diào)控系統(tǒng)內(nèi)高特異性細(xì)胞類型相互作用的免疫系統(tǒng)功能而論，這并不奇怪。此外，免疫系統(tǒng)的一個(gè)最重要的特點(diǎn)是它的“雙刃劍”特性，這需要嚴(yán)密地調(diào)節(jié)好刺激和調(diào)控元件之間的平衡。我們現(xiàn)在的理解是，PCV2通過偷偷侵入此系統(tǒng)以逃避免疫應(yīng)答反應(yīng)已經(jīng)使自己得到進(jìn)化。單獨(dú)的PCV2感染似乎是無害的，但它的免疫調(diào)節(jié)活性，連同協(xié)同合感染和其他飼養(yǎng)因素的影響，會造就PCVD的破壞性影響。

原題名：The immunology of PCV2 diseases（英文）

原作者：Artur Summerfield獸醫(yī)學(xué)博士（瑞士Mittelh?usern病毒學(xué)和免疫預(yù)防學(xué)研究所）