首發(fā)抑郁癥患者血清同型半胱氨酸水平與P300的相關(guān)性研究

胡維 朱晶 張才溢 張鵬 王紅艷 耿德勤

·短著述·

首發(fā)抑郁癥患者血清同型半胱氨酸水平與P300的相關(guān)性研究

胡維*△朱晶*張才溢*張鵬*王紅艷*耿德勤△△

抑郁癥 同型半胱氨酸 認(rèn)知功能 事件相關(guān)電位P300

關(guān)于抑郁癥的病因?qū)W研究顯示，血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高可能是抑郁癥發(fā)病的重要危險因素之一，血清Hcy水平對抑郁癥嚴(yán)重程度有一定影響[1]。既往神經(jīng)心理學(xué)研究表明抑郁癥患者存在認(rèn)知功能損害，而血清Hcy與認(rèn)知功能存在密切關(guān)系[2]。目前的研究顯示，同樣伴有認(rèn)知功能損害的精神分裂癥[3]、血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）[4]、帕金森?。≒arkinson's disease，PD）[5]等均存在Hcy水平升高。但Hcy水平與抑郁癥患者認(rèn)知功能的關(guān)系如何，目前結(jié)論不一。事件相關(guān)電位P300能從電生理學(xué)的角度評價認(rèn)知功能[6]。本研究擬對首發(fā)抑郁癥患者血清Hcy水平與P300認(rèn)知指標(biāo)之間的關(guān)系做進(jìn)一步探討，為評價首發(fā)抑郁癥患者認(rèn)知功能尋找新的生化指標(biāo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象患者組來自2013年6月至2014年3月徐州市東方人民醫(yī)院住院的抑郁癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）中抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)??；③年齡18～60歲；④17項漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD17）評分≥17分；⑤右利手；⑥簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心、肝、腎、內(nèi)分泌、血液等內(nèi)科疾病者；②1年內(nèi)有酒精或藥物濫用者；③哺乳期或妊娠期婦女；④入組前服用抗抑郁藥物或鎮(zhèn)靜催眠藥物者。共入組48例患者，男23例，女25例；年齡21～60歲，平均（36.71± 13.26）歲；受教育年限3～16年，平均（10.38±4.39）年；病程1～12個月，平均（5.27±3.43）個月。

對照組來自于徐州市東方人民醫(yī)院的醫(yī)護(hù)人員、實(shí)習(xí)生、物業(yè)人員及來院體檢者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無抑郁癥或其他精神疾病史；②無抑郁癥或其他精神疾病家族史；③右利手；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共入組46名對照，男22名，女24名；年齡20～57歲，平均（33.63±10.91）歲；受教育年限6～16年，平均（9.93±3.04）年?；颊呓M和對照組的性別（χ2=0.083，P=0.776）、年齡（t=1.231，P=0.221）、受教育年限（t=0.567，P=0.572）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 研究方法

1.2.1 測定血清Hcy 患者組于入組后次日早晨7:00～8:00空腹?fàn)顟B(tài)下，采用真空采血管抽取肘靜脈血5mL，分離血清，置于-70℃冰箱中保存。對照組亦要求在入組后次日早晨7:00～8:00來院以相同方法采集血樣。采用熒光偏振免疫法（fluorescence polarization immunoassay，F(xiàn)PLA）檢測血清Hcy，使用儀器為德國西門子公司生產(chǎn)的全自動生化分析儀（型號為1800），試劑由北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司提供。具體操作參照儀器及試劑說明書。血清Hcy正常參考值為0～16μmol/L。

1.2.2 評估抑郁癥狀 采用HAMD17評估患者的抑郁癥狀。各項條目采用5級評分（無、輕度、中度、重度、極重度）?？偡郑?分為無抑郁癥狀；7～16分為可能有抑郁癥狀；17～24分為肯定有抑郁癥狀；總分＞24分為嚴(yán)重抑郁癥狀[7]。由統(tǒng)一接受培訓(xùn)的2名主治醫(yī)師進(jìn)行雙盲測評，其對48例抑郁癥患者進(jìn)行測評的一致性檢驗(yàn)組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）值為0.86。

1.2.3 檢測事件相關(guān)電位 所有受試人員在徐州市東方人民醫(yī)院腦誘發(fā)電位室，由專業(yè)技術(shù)人員按照操作規(guī)范完成測試。使用儀器為英國牛津公司生產(chǎn)的腦誘發(fā)電位儀（型號：040C004）。參照國際標(biāo)準(zhǔn)10/20系統(tǒng)放置電極，記錄電極安置于頂區(qū)（Pz），參考電極安置于左耳垂（A1），額部（FPz）接地，電極與頭皮間的電阻小于5 kΩ，極間電阻小于2 kΩ，所用電極均為直徑8mm的盤狀氯化銀電極。采用聽覺Oddball刺激序列，通過耳機(jī)給予聲刺激，刺激強(qiáng)度為80 dB。采用兩套觸發(fā)和刺激系統(tǒng)、兩個獨(dú)立的時間窗口進(jìn)行P300檢測。非靶刺激（non-target stimulus，NT）為規(guī)律出現(xiàn)的1000 Hz低頻純音；靶刺激（target stimulus，T）為隨機(jī)出現(xiàn)的2000Hz高頻純音。靶刺激隨機(jī)穿插在非靶刺激中，兩者頻率比為0.2/0.8，共疊加100次，分析時間為刺激后1000ms內(nèi)。記錄指標(biāo)為靶刺激N1、P2、N2、P3的潛伏期和P3的波幅。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。血清Hcy水平、HAMD評分與P300各指標(biāo)的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組Hcy水平與HAMD評分、P300潛伏期及波幅分別進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié)果

表1 兩組血清Hcy水平、HAMD評分與P300各指標(biāo)（±s）

表1 兩組血清Hcy水平、HAMD評分與P300各指標(biāo)（±s）

1）與對照組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.01

組別患者組對照組n48 46 Hcy（μmol/L）16.27±5.091)12.42±1.68 HAMD 27.29±4.511)4.74±1.61 N1 160.40±26.87 161.20±26.97潛伏期（ms）P2N2219.79±25.92 227.00±32.11 272.67±30.51 282.28±33.12 P3 453.52±34.66 449.43±46.61波幅（μV）P3 3.81±2.201)5.37±2.41

2.1 兩組血清Hcy水平、HAMD及P300各指標(biāo)比較患者組血清Hcy水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.970，P＜ 0.001）?；颊呓MHAMD評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=32.546，P＜0.001）。兩組N1潛伏期（t=-0.144，P= 0.886）、P2潛伏期（t=-1.200，P=0.233）、N2潛伏期（t=-1.465，P=0.146）、P3潛伏期（t=0.481，P=0.632）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義?；颊呓MP3波幅較對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-2.239，P=0.003）。見表1。

患者組中16例血清Hcy水平正常，平均為（12.70± 1.76）μmol/L，與對照組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.557，P= 0.579）；其HAMD評分平均（26.94±4.80）分，高于對照組（t= 18.163，P＜0.001）。血清Hcy水平正常的患者P300各指標(biāo)中N1、P2、N2、P3潛伏期分別為（152.81±26.04）ms、（216.50± 27.02）ms、（268.81±25.38）ms和（452.13±37.84）ms，波幅P3為（5.40±1.75）μV，與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 血清Hcy水平與HAMD評分、P300各指標(biāo)的相關(guān)分析相關(guān)分析顯示，患者組血清Hcy水平與HAMD評分的相關(guān)無統(tǒng)計學(xué)意義（r=0.080，P=0.587）。血清Hcy水平與N2潛伏期呈正相關(guān)（r=0.448，P=0.001），與N1（r=-0.027，P= 0.855）、P2（r=-0.165，P=0.264）、P3（r=-0.188，P=0.202）潛伏期的相關(guān)均無統(tǒng)計學(xué)意義；與P3波幅呈負(fù)相關(guān)（r=-0.416，P=0.003）。

對照組血清Hcy水平與HAMD評分的相關(guān)無統(tǒng)計學(xué)意義（r=-0.139，P=0.358）。血清Hcy水平與N2潛伏期呈正相關(guān)（r=0.388，P=0.008），與N1（r=0.056，P=0.711）、P2（r= 0.072，P=0.635）、P3（r=0.175，P=0.246）潛伏期的相關(guān)均無統(tǒng)計學(xué)意義；與P3波幅呈負(fù)相關(guān)（r=-0.325，P=0.028）。

3 討論

唐亞梅等[8]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清Hcy水平高于正常對照組。本研究顯示，首發(fā)抑郁癥患者血清Hcy水平明顯高于對照組，研究結(jié)果與既往研究一致，提示該指標(biāo)可能與抑郁癥相關(guān)。吳月紅等[9]對50例抑郁癥患者Hcy濃度的分析發(fā)現(xiàn)，患者組的Hcy水平明顯高于對照組，而隨著治療后病情緩解，Hcy濃度回落到正常水平，這也證明高Hcy與抑郁癥密切相關(guān)。梁瑞華等[10]通過回顧既往研究結(jié)果后指出，高Hcy血癥在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。Hcy的代謝需要葉酸、維生素B6、維生素B12等因子參與，這些因子的缺乏均可以導(dǎo)致Hcy升高，而這些B族維生素是合成去甲腎上腺素和5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的重要輔酶，其缺乏必然導(dǎo)致這些神經(jīng)遞質(zhì)的合成受阻，從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生[11]。

事件相關(guān)電位P300是一種公認(rèn)的、最常見的“窺視”大腦認(rèn)知功能的檢查手段，記錄大腦對信息而非對刺激本身作出的反應(yīng)，P300具有“內(nèi)源性”的特點(diǎn)，可反映認(rèn)知過程中大腦的神經(jīng)電生理變化，是目前唯一能夠反映不受反應(yīng)選擇和反應(yīng)執(zhí)行影響的心理加工過程客觀指標(biāo)。本研究顯示患者組P300較對照組P3潛伏期延長，波幅降低，說明首發(fā)抑郁癥患者存在認(rèn)知功能損害。這與任力杰等[12]的研究結(jié)果一致。李俊等[13]的研究亦證實(shí)抑郁癥患者不僅存在執(zhí)行能力的損害，還存在注意、記憶方面的損害。而這些均是認(rèn)知功能損害的重要方面，因此P300在抑郁癥認(rèn)知功能的評定方面具有重要價值。

P300包括易受刺激物理特性影響的“外源性成分”，如P1、N1、P2等，以及不受刺激物理特性影響的“內(nèi)源性成分”，如N2、P3。后者與認(rèn)知有密切關(guān)系，可以成為“窺視”心理活動的“窗口”。本研究在對兩組Hcy水平與P300各指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)分析中發(fā)現(xiàn)，不僅抑郁癥患者血清Hcy水平與P300的N2潛伏期呈正相關(guān)，與P3波幅呈負(fù)相關(guān)，對照組中亦有類似相關(guān)性，提示血清Hcy水平與認(rèn)知活動有一定的關(guān)系，可以作為評價認(rèn)知功能的一個生化指標(biāo)。另一方面，患者組中血清Hcy水平正常的患者P300各指標(biāo)與對照組無明顯差異，也提示血清Hcy水平升高與認(rèn)知功能損害在某種程度上的內(nèi)在聯(lián)系，而非抑郁癥本身所致。

另外，結(jié)果顯示首發(fā)抑郁癥患者血清Hcy水平與HAMD評分無明顯相關(guān)。其原因一方面可能是HAMD量表作為評價抑郁癥狀嚴(yán)重程度的工具，對認(rèn)知功能的評價沒有特異性；另一方面，大量研究證實(shí)，阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）、精神分裂癥和血管性癡呆等伴有認(rèn)知功能損害的患者血Hcy水平明顯高于正常對照[14-16]，說明血清Hcy水平升高不具有疾病特異性，可能僅僅是與認(rèn)知功能損害有關(guān)。

綜上所述，本研究表明首發(fā)抑郁癥患者血清Hcy水平明顯升高，且與認(rèn)知功能損害有一定的關(guān)系。血清Hcy可以作為評價首發(fā)抑郁癥患者認(rèn)知功能損害的一個生化指標(biāo)。由于研究時間短、研究樣本數(shù)量較少，抑郁癥患者血清Hcy水平與認(rèn)知功能之間的確切關(guān)系及其臨床意義有待進(jìn)一步深入研究。

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R749.4

A

2014-05-13）

（責(zé)任編輯：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.09.011

*徐州市東方人民醫(yī)院（徐州 221004）

△徐州醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院

△△徐州醫(yī)學(xué)院神經(jīng)精神病學(xué)教研室