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    多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴的Meta分析☆

    2014-04-28 01:48:22胡佩武李杏莉羅希劉志勝劉姝湯學民
    中國神經精神疾病雜志 2014年9期
    關鍵詞:海洛因多巴胺多態(tài)性

    胡佩武 李杏莉 羅希 劉志勝 劉姝 湯學民

    多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴的Meta分析☆

    胡佩武*李杏莉*羅希*劉志勝*劉姝*湯學民*

    目的 系統(tǒng)評價多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴的相關性。方法檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Embase等中外數(shù)據(jù)庫于建庫至2014年4月公開發(fā)表的文獻,收集有關多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴的病例對照研究進行Meta分析。結果共納入10項病例對照研究,包括2823例患者與2502名對照。Meta分析結果顯示,A1/A2等位基因(OR=1.28,95%CI:1.05~1.56)、A1A1/A2A2基因型(OR=1.54,95%CI:1.00~2.36)、A1A1/(A1A2+A2A2)基因型(OR=1.54,95%CI:1.09~2.17)均與海洛因依賴有關?;诘赜虻膩喗M分析顯示,多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性可增加大陸地區(qū)漢族人群海洛因依賴的風險[A1A1/A2A2(OR=1.66,95%CI:1.37~2.02)],而與臺灣漢族人群海洛因依賴風險無統(tǒng)計學關聯(lián)[A1A1/A2A2(OR=0.81,95%CI:0.57~1.15)]。結論多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴存在關聯(lián),攜帶有A1等位基因是海洛因依賴的危險因素。

    多巴胺D2受體 基因多態(tài)性 海洛因依賴 Meta分析

    海洛因依賴已經成為嚴重的公共衛(wèi)生和社會問題,不僅損害身心健康,也會引發(fā)一系列的社會問題。家系、寄養(yǎng)子、雙生子研究表明,海洛因依賴與多基因遺傳相關[1],其遺傳度為40%~60%[2],但其遺傳機制尚不明確。由于多巴胺在藥物依賴中起著重要作用,多巴胺通路相關基因一直是藥物依賴分子遺傳學研究領域中的焦點,其中對多巴胺D2受體基因關注最多[3-5]。多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴的報道已有不少,但各研究結果不完全一致。本研究通過對近年發(fā)表的關于多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴的研究進行Meta分析,綜合評價多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴的相關性,以期進一步揭示海洛因依賴的分子機制,從而為海洛因依賴易感人群篩選及藥物靶向治療提供理論依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 文獻納入與排除標準文獻納入標準:①公開發(fā)表的多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與海洛因依賴相關性的研究;②研究設計為病例對照研究;③研究對象為中國漢族人群,樣本量明確,患者符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM)第三版(DSM-Ⅲ)或第四版(DSM-Ⅳ)阿片類依賴診斷標準;④直接或間接提供多巴胺D2受體基因TaqIA在患者與對照中的基因型分布頻數(shù)或相關數(shù)據(jù)。

    排除標準:①綜述類文獻或重復發(fā)表的文獻;②研究設計方法不準確,可靠性低,質量較差的研究;③研究目標基因位點不包括多巴胺D2受體基因TaqIA;④不能提供有效數(shù)據(jù)。

    1.2 檢索策略以“heroin dependence”或“heroin addiction”、“DRD2”或“D2dopamine receptor”、“polymorphism”或“SNP”或“variant”為英文檢索詞,以“多巴胺D2受體”、“海洛因依賴”、“多態(tài)性”為中文檢索詞,檢索PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫,并追溯參考文獻。檢索語種包括英文和中文,年限為建庫至2014年4月。

    1.3 文獻質量評價標準參照牛津循證醫(yī)學中心文獻嚴格評價項目(Oxford Critical Appraisal Skill Program,Oxford CASP,2004)評價納入研究的質量,內容包括:①樣本量充分;②診斷標準交待清楚;③病例對照匹配;④對照組與患者組具可比性,對照組基因型分布符合哈迪—溫伯(hardy-weinberg,H-W)平衡定律;⑤基因檢測方法合理;⑥數(shù)據(jù)充分。以上6項每滿足1項計為1分,總分≥3分者,質量可靠。

    1.4 資料提取采用統(tǒng)一的資料提取表提取文獻數(shù)據(jù),包括第一作者、發(fā)表年份、研究所在地區(qū)、基因檢測方法及患者組和對照組的來源、樣本量及基因頻率等。由兩名評價者進行文獻篩選和資料提取,遇到不一致情況,討論解決。

    1.5 統(tǒng)計學方法在Excel2003軟件中采用χ2檢驗對每項研究中對照組的基因型分布進行H-W平衡檢驗。采用Stata12.0軟件進行統(tǒng)計分析。根據(jù)Bagos等[6]Stata中metagen命令方法選擇合理的遺傳模型,用Q檢驗進行異質性檢驗,當各個研究間滿足統(tǒng)計學同質性時(P>0.10且I2<50%),采用固定效應模型進行Meta分析;反之,采用隨機效應模型進行Meta分析。合并效應值為OR值及其95%CI。根據(jù)地域(大陸和臺灣)進行亞組分析,用Meta回歸分析異質性來源,逐一排除法進行敏感性分析。以各個研究結果OR值的自然對數(shù)為橫坐標,OR值自然對數(shù)的標準誤為縱坐標,進行Begg’s檢驗并繪制漏斗圖以評價發(fā)表偏倚,并用線性回歸模型Egger’s法檢驗漏斗圖的對稱性。

    2 結果

    2.1 文獻檢索結果初檢出135篇文獻,其中重復文獻11篇,非TaqIA多態(tài)性與海洛因依賴的研究75篇,非病例對照研究或非嚴格設計的病例對照研究37篇,不能提取有效數(shù)據(jù)的文獻2篇,最終納入10篇文獻[7-16]。其中中文5篇,英文5篇,包括患者2823例和對照2502名。納入研究的基本特征見表1。

    2.2 納入原始文獻的質量評價對納入的10篇原始文獻質量進行評價,各文獻的總分均≥3分,文獻質量可靠。見表2。

    2.3 原始文獻的基因型與等位基因分布情況見表3。10篇文獻除4篇[7,10,12,15]外,其他文獻對照組基因型分布均符合H-W平衡定律。

    2.4 Meta分析結果

    2.4.1 等位基因A1與等位基因A2對于A1與A2等位基因,異質性檢驗顯示各個研究間存在統(tǒng)計學異質性(I2=81.9%,P<0.001)。隨機效應模型進行Meta分析結果顯示,攜帶A1等位基因的中國漢族人群海洛因依賴風險增高(OR=1.28,95%CI:1.05~1.56)。

    2.4.2 基因型A1A1與基因型A2A2異質性檢驗結果顯示各個研究間存在統(tǒng)計學異質性(I2=80.8%,P<0.001)。Meta分析結果顯示,具有A1A1基因型者海洛因依賴的風險高于A2A2基因型者(OR=1.54,95%CI:1.00~2.36),見圖1。

    2.4.3 基因型A1A1與基因型A1A2+A2A2異質性檢驗結果顯示各個研究間存在統(tǒng)計學異質性(I2= 80.2%,P<0.001)。Meta分析結果顯示,具有A1A1基因型者海洛因依賴的風險高于A1A2+A2A2基因型者(OR=1.54,95%CI:1.09~2.17)。

    表1 納入文獻的一般特征

    表2 納入文獻的質量評價

    2.4.4 基因型A1A1+A1A2與基因型A2A2異質性檢驗顯示各個研究間存在統(tǒng)計學異質性(I2=71.1%,P<0.001)。Meta分析結果顯示,具有A1A1+A1A2基因型與具有基因型A2A2者差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.18,95%CI:0.92~1.51)。

    2.4.5 基因型A1A2與基因型A2A2異質性檢驗結果顯示各個研究間存在統(tǒng)計學異質性(I2=65.7%,P= 0.002)。Meta分析結果顯示,具有A1A2基因型與具有A2A2基因型的人群差異無統(tǒng)計學意義(OR= 1.08,95%CI:0.85~1.37)。

    2.4.6 亞組分析 metagen命令選擇的遺傳模型為共顯性模型(A1A1與A2A2,P=0.002),亞組分析顯示TaqIA多態(tài)性可增加大陸漢族人群對海洛因依賴風險(OR=1.66,95%CI:1.37~2.02),而與臺灣漢族人群海洛因依賴風險無統(tǒng)計學關聯(lián)(OR=0.81,95%CI:0.57~1.15)。

    2.5 異質性來源分析單因素Meta回歸分析發(fā)現(xiàn),文獻出版年份(P=0.269)、文獻質量評分(P= 0.361)、地域(P=0.183)、基因型檢測方法(P= 0.371)對研究間異質性的影響沒有統(tǒng)計學意義。將以上變量同時納入Meta回歸分析也發(fā)現(xiàn)其對異質性的影響沒有統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

    2.6 敏感性分析和發(fā)表偏倚每次去除其中任意一個研究,然后計算剩余研究的合并OR值及其95%CI,進行敏感性分析。結果顯示,去除任一研究均不能逆轉Meta分析結果,只是對合并OR值及其95%CI的大小略有影響。剔除不符合H-W平衡的研究,Meta分析結果無明顯改變。對納入Meta分析的10篇文獻進行發(fā)表偏倚分析,漏斗圖基本對稱,見圖2。Egger’s檢驗分析示結果無統(tǒng)計學意義(P=0.408),提示無明顯發(fā)表偏倚。

    3 討論

    圖1 多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴的Meta分析森林圖(以A1A1與A2A2為例)

    表3 納入文獻多巴胺D2受體基因TaqIA基因型與等位基因分布

    多巴胺D2受體基因定位在人類基因組11q22-q23,是精神活性物質依賴的重要候選基因,在靠近第8外顯子的3′端非翻譯區(qū)包含一個TaqIA多態(tài)性,存在A1、A2等位基因。多項研究發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與海洛因依賴、尼古丁、酒精等其他精神活性物質濫用依賴相關[17-18]。Noble等[19]也曾報道攜帶有TaqIA多態(tài)性A1等位基因的人群,大腦尾狀核中D2受體的數(shù)量比不攜帶該等位基因者減少近30%。提示攜帶TaqIA多態(tài)性A1等位基因人群因腦內相關區(qū)域D2受體的密度和數(shù)量降低,屬于對精神活性物質易感者。

    圖2 多巴胺D2受體基因TaqIA多態(tài)性與中國漢族人群海洛因依賴發(fā)表偏倚漏斗圖(以A1A1與A2A2為例)

    本研究通過Meta分析發(fā)現(xiàn)中國漢族人群攜帶有多巴胺D2受體基因TaqIAA1等位基因是海洛因依賴的危險因素,與Young等[20]以白種人和非白種人為研究對象的Meta分析結果一致。在對地域因素進行亞組分析時發(fā)現(xiàn),在我國大陸人群中TaqIAA1等位基因與海洛因依賴有關聯(lián)關系,但在臺灣地區(qū)人群中并未發(fā)現(xiàn)此等位基因與海洛因依賴間的關聯(lián)作用。分析原因:①可能與臺灣地區(qū)漢族人群的遺傳背景在長期的環(huán)境影響下可能有所改變有關;②可能與基因和環(huán)境的相互作用有關;③可能由于納入臺灣人群的研究僅兩項,樣本量較小,導致檢驗效能降低,而未能發(fā)現(xiàn)這種關聯(lián)。

    本研究通過Meta回歸發(fā)現(xiàn)文獻出版年份、文獻質量評分、不同地域、不同基因型檢測方法對異質性影響不大,異質性可能來自于納入研究的臨床特征,如研究對象的性別、年齡等,以及研究設計方面的因素。本研究通過敏感性分析驗證結果的穩(wěn)定性較好,通過Begg’s檢驗和Egger’s分析未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚,表明該Meta分析的結果可靠。

    本Meta分析也存在一定的局限性:由于大部分納入研究無更詳細的分組數(shù)據(jù),如性別、年齡等,故無法進一步進行亞組分析;對照組多來源于醫(yī)院,可能存在選擇性偏倚;未考慮基因—基因或基因—環(huán)境相互作用對統(tǒng)計結果的影響等。所以在應用上述結果進行推論時仍需謹慎,需要更多有關中國漢族人群的多中心、大樣本、同質性好的病例對照研究,以及更多的亞組數(shù)據(jù),以提供更科學、全面的評價。

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    Association of D2dopam ine receptor gene TaqIA polymorphisms with heroin dependence in Chinese Han population:ameta-analysis.

    HU Peiwu,LI Xingli,LUO Xi,LIU Zhisheng,LIU Shu,TANG Xuemin.
    Department of Epidemiology and Health Statistics,Public Health School of Central South University,Changsha 410078,China.Tel: 0731-84805455.

    ObjectiveTo explore the association between D2dopamine receptor geneTaqIApolymorphism and heroin dependence in Chinese Han population.MethodsRelevant articles were searched from CNKI,Wanfang database,PubMed,Embase and other foreign databases until April 2014.Meta-analysiswas conducted on case-control studies on D2dopamine receptor geneTaqIApolymorphism with heroin dependence in Chinese Han population using Stata 12.0 s of tware.ResultsTen case-control studies on association between D2dopamine receptor geneTaqIApolymorphism and heroin dependencewere retrieved from the databases including 2823 heroin dependence patients and 2502 controls. The frequencies of A1/A2allele(OR=1.28,95%CI:1.05~1.56),genotype A1A1/A2A2(OR=1.54,95%CI:1.00~2.36)、and genotype A1A1/(A1A2+A2A2)(OR=1.54,95%CI:1.09~2.17)were associated with heroin dependence.Subgroup analysis grouped by region showed that D2dopamine receptor geneTaqIApolymorphism increased the risk of heroin dependence in Chinesemainland population[A1A1/A2A2(OR=1.66,95%CI:1.37~2.02)].However,there was no association betweenTaqIApolymorphism and the risk of heroin dependence in Taiwan population[A1A1/A2A2(OR=0.81,95%CI:0.57~1.15)].ConclusionD2dopamine receptor geneTaqIApolymorphism is associated with heroin dependence in ChineseHan population and Chinese Han population with A1allele gene deletion have a high risk of suffering heroin dependence.

    D2dopamine receptor Gene polymorphism Heroin dependence Meta-analysis

    R749.64

    A

    2014-05-12)

    (責任編輯:肖雅妮)

    10.3936/j.issn.1002-0152.2014.09.006

    ☆國家自然科學基金項目(編號:81202257);中南大學教師研究基金項目(編號:2013JSJJ032);教育部留學歸國人員科研啟動基金(編號:第47批)

    *中南大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系(長沙 410078)

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