甲硝唑膠囊薄膜包衣制備工藝研究

劉亞倩

(陜西國際商貿(mào)學(xué)院，陜西 咸陽 712000)

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甲硝唑膠囊薄膜包衣制備工藝研究

劉亞倩

(陜西國際商貿(mào)學(xué)院，陜西 咸陽 712000)

目的：優(yōu)選甲硝唑膠囊的薄膜包衣工藝。方法：采用正交試驗法，選取包衣液濃度、包衣鍋溫度、包衣鍋轉(zhuǎn)速和噴槍壓力四個因素為考察指標(biāo)，綜合評分法優(yōu)化甲硝唑膠囊薄膜包衣的工藝參數(shù)。結(jié)果：薄膜包衣最佳工藝參數(shù)：包衣液濃度為10.5%，包衣鍋溫度為40℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10r/min，噴槍壓力為0.4MPa。結(jié)論：正交設(shè)計法可用于甲硝唑膠囊腸溶性薄膜包衣工藝的優(yōu)化。

甲硝唑膠囊；腸溶性薄膜包衣；正交設(shè)計；綜合評分法

甲硝唑為廣譜抗厭氧菌和抗原蟲藥，主要用于預(yù)防和治療厭氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、腹腔及盆腔等部位感染。其消化道不良反應(yīng)明顯，特別是胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉、厭食等，為降低其不良反應(yīng)，改善口感，減少胃腸道刺激，增加藥物穩(wěn)定性，提高患者依順性，采用薄膜包衣技術(shù)制備藥物。薄膜包衣指將高分子聚合物包在制劑外層,腸溶性薄膜衣，其在胃中保持完整而在腸道內(nèi)溶解，可避免對胃的刺激而引起嘔吐等不良反應(yīng)。本文通過正交試驗探討甲硝唑膠囊腸溶衣薄膜包衣的制備工藝。

1 原料與儀器

甲硝唑膠囊填充物顆粒(遼寧萬道龍制藥有限公司)；丙烯酸樹脂EudragitL30D-55包衣液(德國羅姆(Rohm)公司)；滑石粉(桂林萬和礦粉有限公司)；1號腸溶膠囊殼(寧波鄞州江南膠囊有限公司)。

BY-400型薄膜包衣機(jī)(吉首市中誠制藥機(jī)械廠)；DZF-6090型真空干燥箱(上海一恒科學(xué)儀器有限公司)；BSA224型電子天平(賽多利斯科學(xué)儀器有限公司)，BJ-II型智能崩解儀(北京戴美克科技有限公司)。

2 方法

2.1 包衣方法

將1.5%滑石粉水溶液用磁力攪拌器攪拌均勻，再加入Eudragit L30D-55分散體，混合1h至均勻，停機(jī)過濾，濾液包衣備用。取甲硝唑膠囊填充物干顆粒適量置于薄膜包衣機(jī)內(nèi)，預(yù)熱8～10min，調(diào)節(jié)鍋體轉(zhuǎn)速和噴霧壓力，待恒定后，可持續(xù)噴霧包衣2h，調(diào)溫吹至室溫后出鍋，將包衣顆粒置于真空干燥箱，25℃下干燥24h，過24目篩，裝膠囊，取樣，檢查，包裝，即得。

2.2 正交試驗設(shè)計

選取包衣液濃度、包衣鍋溫度、包衣鍋轉(zhuǎn)速和噴槍壓力四個因素為考察指標(biāo)，對每個因素取3個水平L9(34)，正交試驗見表1。隨機(jī)抽取每批次樣品6粒膠囊，檢查包衣合格率：成品膠囊內(nèi)顆粒色澤均勻，顆粒不粘連，細(xì)粉少,符合膠囊裝量要求；崩解時限：硬膠囊崩解時間為30min，評分標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表1 正交試驗

注：A為包衣液濃度；B為包衣鍋溫度；C為包衣鍋轉(zhuǎn)速；D為噴槍壓力。

表2 評分標(biāo)準(zhǔn)

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，采用正交試驗方差分析，P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

根據(jù)表3 可以得出,各因素作用的主次為A>B>C>D，較佳的因素水平為A2B3C2D3,表4結(jié)果表明，因素A包衣液濃度和因素B包衣鍋溫度對薄膜包衣有顯著性影響，而包衣鍋轉(zhuǎn)速及噴槍壓力影響不大。而從表3 所示的綜合評分可見, 最佳為第4 試驗號, 即A2B1C2D3。計算選優(yōu)的水平組合與直接選優(yōu)的水平組合不同, 差別在于因素B的水平選取不同。我們將計算選優(yōu)的水平組合A2B3C2D3同直接選優(yōu)的水平組合A2B1C2D3進(jìn)行試驗對比, 結(jié)果顯示計算選優(yōu)的水平組合包衣合格率、崩解時限評分最高, 達(dá)到薄膜包衣各項指標(biāo)，所以最終得到最佳因素水平是A2B3C2D3，符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

表3 各因素綜合評分

注：Ki為第n列中數(shù)字與“i”對應(yīng)的指標(biāo)值之和，R為極差。

表4 方差分析

注: F0.05(2,2)=19.00

4 討論

薄膜包衣具有以下優(yōu)點：可避光防潮、提高藥物穩(wěn)定性、掩蓋藥物不良?xì)馕?、隔離配伍禁忌成分、改變藥物釋放特性、增強(qiáng)患者順應(yīng)性等[1]。腸溶包衣通常采用丙烯酸樹脂類、纖維素及其衍生物等包衣材料，其衣膜耐胃酸，進(jìn)入腸道某部位后能迅速崩解并釋放內(nèi)容物發(fā)揮藥效。腸溶聚合物的作用機(jī)制是其在不同的pH 介質(zhì)中溶解度不同，低pH 保持完整，較高pH 溶出并釋放藥物[2]。以往甲硝唑膠囊存在不良口感且胃刺激性過大等缺點，所以本研究主要探討甲硝唑膠囊腸溶性薄膜包衣的制備工藝過程。研究選取Eudragit L30D-55為包衣材料，因Eudragit L30D-55是陰離子型的甲基丙烯酸酯與丙烯酸乙酯聚合物的水分散體，聚合物衣膜在pH5.5以上溶解，可作為腸溶包衣材料[3]。

本研究中發(fā)現(xiàn)包衣液的濃度對包衣結(jié)果影響最大，水性包衣液中，乳膠固體含量可用水稀釋至8%～15%使用，衣膜增厚可以通過添加一些疏水性粉末(如滑石粉、硬脂酸鎂等)材料解決，這些成分可增加包衣液流動性，以防包衣過程中片芯的粘連[4]。因此確定包衣液濃度為10.5%，且在包衣液中加入1.5%滑石粉增加包衣液流動性。其次包衣溫度對包衣結(jié)果有明顯影響，包衣過程中溫度控制有進(jìn)風(fēng)溫度、物料(片床)溫度和出風(fēng)溫度，最關(guān)鍵的是片床溫度，即包衣鍋溫度，溫度過高衣膜材料有可能噴到片心表面就已經(jīng)被干燥，形成的衣膜韌性下降；片床溫度過低容易粘片?？刂瓢洛仠囟?0℃，Eudragit L30D-55衣膜成形效果較好。研究發(fā)現(xiàn)包衣鍋轉(zhuǎn)速和噴槍壓力是影響較小的因素，但對薄膜包衣仍具有一定的影響，包衣鍋轉(zhuǎn)速過慢，顆粒長時間停留霧化區(qū)，造成包衣顏色不均；鍋轉(zhuǎn)速過快，顆粒摩擦力越大，顆粒磨損增加，造成細(xì)粉過多。另外噴槍壓力過低，包衣霧化效果不均勻，易形成較大液滴，深入片心的速度降低，容易發(fā)生粘連，過度霧化時，過快干燥容易形成包衣膜開裂[5]。所以控制包衣鍋轉(zhuǎn)速為10r/min、噴槍壓力為0.4MPa，能達(dá)到最佳的包衣效果。

根據(jù)正交試驗制備甲硝唑膠囊，確定甲硝唑膠囊薄膜包衣的最佳因素水平是A2B3C2D3,即包衣液濃度為10.5%，包衣鍋溫度為40℃，包衣鍋轉(zhuǎn)速為10r/min，噴槍壓力為0.4MPa。對上述包衣工藝進(jìn)行驗證，包衣時間120h，檢驗結(jié)果顯示外觀性狀、色澤均勻一致，無粘連，無細(xì)粉超限，過篩符合藥典規(guī)定，崩解時限均符合《中國藥典》(2010年版)一部附錄規(guī)定，且pH為5.5時才溶解并釋放藥物，表明產(chǎn)品腸溶效果良好，工藝可行。

[1] 許芝彬,趙文昌,宋麗軍,等.藥用薄膜包衣材料的研究新進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2011,8(8):11-13.

[2] COLE G, HOGAN J, AULTON M. 片劑包衣的工藝和原理[M].鄭俊民, 譯. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社,2003:389-390.

[3] 郭圣榮.藥用高分子材料[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2009:115.

[4] 周建平.藥劑學(xué)[M].南京：東南大學(xué)出版社,2010:252.

[5] 尹洪倩，王在震，歐揚(yáng)，等.甲硝唑片薄膜包衣制備工藝分析[J].齊魯護(hù)理雜志，2011,17(24):124-125.

(責(zé)任編輯：魏 曉)

2014-04-24

劉亞倩(1984-)，女，陜西國際商貿(mào)學(xué)院助理實驗師，研究方向為藥劑學(xué)。

R943

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1673-2197(2014)15-0024-02