復(fù)方樟柳堿注射液治療糖尿病性缺血性視神經(jīng)病變的療效觀察

田 濤 鄺國平 武正清 謝麗蓮 劉 茹 彭婧利

糖尿病性缺血性視神經(jīng)病變（diabetic ischemic optic neuropathy）是一種常見的糖尿病眼部并發(fā)癥，逐漸成為當(dāng)前全球致盲的重要原因。 目前對于糖尿病性缺血性視神經(jīng)病變的研究還不多，未引起足夠的重視〔1〕，尚缺乏理想的治療辦法。 本研究回顧性分析了我院收治的112 例198 只眼糖尿病性缺血性視神經(jīng)病變患者的臨床資料，探討復(fù)方樟柳堿（compound anisodine，CA）治療該病的療效及安全性，以期對該病的臨床治療提供參考。

1 對象和方法

1.1 一般情況

2010 年1 月至2013 年2 月在我院確診為糖尿病性缺血性視神經(jīng)病變的2 型糖尿病患者112 例198 只眼納入本研究，2 型糖尿病診斷參照1999 年世界衛(wèi)生組織（WHO）國際糖尿病聯(lián)盟的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕，缺血性視神經(jīng)病變診斷參照下文標(biāo)準(zhǔn)。 其中男68 例119 只眼，女44 例79 只眼，年齡22～83歲，2 型糖尿病病史1～15 年。 所有患者均因突然視力下降在我院眼科就診，予視力、視野、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）、熒光素眼底血管造影（FFA）等檢查；排除白內(nèi)障、青光眼、高度近視、屈光間質(zhì)明顯混濁以及固視功能太差影響視野及OCT 檢查的其他眼部疾病。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕

前部缺血性視神經(jīng)病變診斷依據(jù)：（1）視力突然減退，不伴眼球轉(zhuǎn)動時疼痛；（2）眼底檢查：視盤部分或全部顏色變淡；（3）視野：繞過注視點的與生理盲點相連的上半或下半的弧形視野缺損；（4）FFA：造影早期與視野缺損相應(yīng)的視盤處血管及其附近的脈絡(luò)膜血管充盈不良。

后部缺血性視神經(jīng)病變診斷根據(jù)：（1）視力突然下降，無頭痛、眼痛；（2）眼底檢查：視盤顏色正常或鼻側(cè)略淡，邊界清；（4）視野：表現(xiàn)為各種不同的視野缺損；（4）FFA：一般正常，偶有臂-視網(wǎng)膜循環(huán)時間延長。

1.3 分組及治療

將112 例患者血糖控制在正常水平，根據(jù)是否需要行視網(wǎng)膜激光治療分為2 組，即需行視網(wǎng)膜激光治療組58 例（99 只眼）和不需行視網(wǎng)膜激光治療組54 例（99 只眼），需行視網(wǎng)膜激光治療組采用Novus-Varia 多波長（美國科醫(yī)人公司）眼底激光機行眼底激光治療。 2 組再分為常規(guī)治療組和常規(guī)+CA 治療組，均給予常規(guī)治療，包括口服維生素及改善循環(huán)藥物，常規(guī)+CA 治療組加用CA。 CA 使用方法：患側(cè)顳部皮下注射，每日1 次，每次2 ml，14 次為1 個療程，連續(xù)使用3 個療程，療程6 周。 2 組治療后隨訪12～32 周。

1.4 觀察指標(biāo)

所有患者治療前、治療6 周后均行矯正視力、視野、散瞳后前置鏡眼底、FFA 及OCT 檢查。矯正視力采用標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表進行。 視野檢查采用OCTOPUS 101 全自動電腦視野分析儀，采用G2 程序，Ⅲ號光標(biāo)，背景光4 asb（1 asb=0.3183 cd/m2），視標(biāo)持續(xù)時間100 ms，監(jiān)視器監(jiān)測固視。 每一視野均檢測中央30°內(nèi)59 個檢測點。 為保證檢查結(jié)果的準(zhǔn)確性，本研究僅納入可靠性參數(shù)（reliability factor）＜15%的患者資料。 FFA 采用海德堡HRA-2 型造影儀進行。 采用Topcon 3D OCT-2000（Ver.8.02）測量視盤旁視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度（retinal nerve fiber layer，RNFL）：采取內(nèi)注視的方法，掃描模式為快速RNFL掃描（fast RNFL thickness），即以視盤為中心，作直徑3.4 mm 的環(huán)形（Circle）快速掃描，共3 次，每次環(huán)形掃描A-scan-1024 點。 采集質(zhì)量佳的圖像，即信噪比＞25 dB，100%accepted A-scans。 各象限和平均神經(jīng)纖維層厚度分析（Average thickness RNFL analysis）的測量結(jié)果自動顯示。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

有效：視力提高2 行以上且視盤旁RNFL 厚度變?。? μm 或者視力提高2 行以上且視野缺損范圍縮小＞15%；無效：視力與治療前無明顯變化甚至下降，或者視野缺損范圍縮?。?5%或者視盤旁RNFL厚度變?。? μm 以上。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理，治療前后視野平均缺損（MD）、視盤旁視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度比較采用配對t 檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗，2 組療效比較采用卡方檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后視野MD 及視盤周圍RNFL 平均厚度比較

視野MD：接受視網(wǎng)膜光凝的患者中，常規(guī)組及常規(guī)+CA 組治療6 周后的MD 值均較治療前有統(tǒng)計學(xué)意義的下降（P＜0.001）；2 組患者治療前的MD 值接近（P＞0.05），治療后常規(guī)+CA 治療組的MD 值低于常規(guī)治療組（P＜0.01）（表1）。 未行視網(wǎng)膜光凝患者的MD 變化情況與接受視網(wǎng)膜光凝患者大致相同，常規(guī)+CA 組在視野改善方面好于常規(guī)組（P＜0.01）（表1）。

視盤周圍RNFL 平均厚度：各組治療6 周后盤周RNFL 平局厚度較治療前均有不同程度的變薄，各組治療前及治療后組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

2.2 療效比較

不需行視網(wǎng)膜激光治療的患者中，常規(guī)治療的有效率為72.92%，常規(guī)+CA 治療的有效率為98.04%。接受視網(wǎng)膜激光治療的患者中，常規(guī)治療的有效率為65.30%，常規(guī)+CA 治療的有效率為96.00%。 視網(wǎng)膜光凝及非光凝情況下兩種治療方法的療效差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。 至隨訪結(jié)束時，2 組患者病情均趨于穩(wěn)定。

2.3 安全性觀察

CA 治療組患者在復(fù)方樟柳堿治療過程中及治療后，局部及全身均未見不良反應(yīng)發(fā)生。

表1 各組糖尿病性缺血性視神經(jīng)病變患者視野MD 比較（x±s）

表2 各組糖尿病性缺血性視神經(jīng)病變患者視盤周圍RNFL 平均厚度比較（x±s）

表3 各組糖尿病性缺血性視神經(jīng)病變患者療效比較（眼數(shù)/只）

3 討論

糖尿病的發(fā)病率逐年上升，相關(guān)眼部并發(fā)癥的發(fā)病率，如糖尿病性缺血性視神經(jīng)病變也隨之升高，逐漸成為較常見的糖尿病眼部并發(fā)癥之一。 糖尿病性缺血性視神經(jīng)病變分為前部和后部。 前部缺血性視神經(jīng)病變是由于后睫狀動脈循環(huán)障礙造成的視神經(jīng)供血不足，使視神經(jīng)急性缺血缺氧而水腫。后部缺血性視神經(jīng)病變?yōu)楹Y板后至視交叉間的視神經(jīng)血管部分缺血導(dǎo)致的視功能損害〔4〕。

關(guān)于糖尿病性缺血性視神經(jīng)病變的發(fā)生機制有諸多學(xué)說，其中血管病變學(xué)說認(rèn)為高血糖引起血管結(jié)構(gòu)、血液成分、血流動力學(xué)異常，使得局部組織血流量下降，視神經(jīng)營養(yǎng)代謝受損而引起眼部疾病〔5〕。其二是神經(jīng)元凋亡學(xué)說，認(rèn)為神經(jīng)節(jié)細胞的凋亡是諸多機制共同參與的最終結(jié)局，神經(jīng)纖維層變薄，視網(wǎng)膜功能逐漸喪失〔6〕。

復(fù)方樟柳堿（CA）注射液為氫溴酸樟柳堿和鹽酸普魯卡因復(fù)方制劑。 樟柳堿是茄科植物唐左特山莨菪分離的一種生物堿，有緩解平滑肌痙攣、散瞳、抑制唾液分泌等抗膽堿作用。其主要的藥理作用有：（1）調(diào)整眼部植物神經(jīng)活性；（2）恢復(fù)血管舒縮運動功能；（3）穩(wěn)定眼缺血時血管活性物質(zhì)于正常水平；（4）抗氧化作用；（5）抑制炎癥、抑制纖維增生，促進出血、水腫、滲出、機化吸收；（6）不擴張血管。 宋琛等〔7〕關(guān)于復(fù)方樟柳堿的實驗結(jié)果顯示：此藥已不是單純的樟柳堿的抗膽堿作用，而是通過注射部位的植物神經(jīng)末梢調(diào)整植物神經(jīng)，使眼血管活性物質(zhì)水平和相互比值波動于正常范圍，從而調(diào)整眼血管的運動功能，緩解眼血管痙攣，增加眼的血流量，改善眼的組織供血。 它還可以調(diào)整脈絡(luò)膜植物神經(jīng)功能活動，使脈絡(luò)膜血管活性物質(zhì)穩(wěn)定在正常范圍內(nèi)，從而改善脈絡(luò)膜血管活動功能，提高視功能。顳淺動脈通過腦膜中動脈與眶內(nèi)動脈相連，是頸內(nèi)、外動脈的交通支，而頸內(nèi)動脈則是眼球血供的來源，我們推測，復(fù)方樟柳堿顳部注射可以起到調(diào)節(jié)視神經(jīng)周圍血流，使眼內(nèi)血管活性物質(zhì)穩(wěn)定在正常范圍，以及促進側(cè)支循環(huán)建立等作用，從而有利于視力提高和視野恢復(fù)，改善視覺功能。

本文對112 例糖尿病性缺血性視神經(jīng)病變患者的治療結(jié)果進行了回顧，結(jié)果顯示，對于早期的糖尿病性缺血性視神經(jīng)病變患者，常規(guī)+CA 的臨床療效要好于常規(guī)治療，特別是在視野恢復(fù)方面，接受常規(guī)+CA 治療后患者的MD 值要低于接受常規(guī)治療的患者（P＜0.01）。 所有患者治療6 周后的盤周RNFL平均厚度均有下降，常規(guī)+CA 治療在減緩RNFL 變薄方面未顯示出明顯優(yōu)勢。安全性方面，在治療過程中及治療后的隨訪中均未發(fā)現(xiàn)與CA 有關(guān)的不良反應(yīng)。 因此總的來說，常規(guī)+CA 治療對于早期糖尿病性缺血性視神經(jīng)病變是一種安全有效的方法，關(guān)于該療法對晚期患者的療效還需要做進一步的觀察。

[1] 景桂蓮，岳軍，宋志剛，等. 糖尿病性視神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)分析[J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志，2010，13（22）：57-58.

[2] World Health Organization. Definition，diagnosis and classifications of diabetes mellitus and its complications[M].//Report of a WHO consultation，part 1：diagnosis and classification of diabetes mellitus.Geneva：WHO，1999：3.

[3] 呂永順. 糖尿病性視神經(jīng)病變[M].//張承芬，張惠蓉. 糖尿病的眼部并發(fā)癥及治療. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：145-146.

[4] 鐘曉東，梁婧，何愛群. 復(fù)方樟柳堿注射液治療缺血性視神經(jīng)病變的療效觀察[J]. 國際眼科雜志，2005，5（5）：1068-1069.

[5] Choi SZ，Son MW.Novel botanical drug for the treatment of diabetic neuropathy[J].Arch Pharm Res，2011，34（6）：865-867.

[6] Shpak AA，Gavrilova NA，Poliakova MA.Brain derived neurotrophiactor in diabetic retinopathy and asymptomatic edema of the optic nerve head[J].Vestn Oftalmol，2010，126（3）：7-10.

[7] 宋琛. 缺血性眼病治療新概念[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社，2009：121-129.