尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放療治療局部晚期食管癌的Ⅱ期臨床研究

饒創(chuàng)宙 張琛 楊璐 鄭傳城 邵守橋

尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放療治療局部晚期食管癌的Ⅱ期臨床研究

饒創(chuàng)宙 張琛 楊璐 鄭傳城 邵守橋

食管癌仍是目前世界上主要的惡性腫瘤之一，占全球惡性腫瘤發(fā)病率的第8位，病死率第6位[1]。對(duì)于局部晚期的食管癌，根治性手術(shù)切除的5年生存率大約為20%～25%[2-3]，單純放療的5年生存率為8%～16%。近年來(lái)隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，同步放化療作為局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，使其5年生存率提高到20%～30%左右[4-5]。然而，同步放化療骨髓抑制、放射性食管炎等不良反應(yīng)較重，并且晚期食管癌患者因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)狀況較差，身體虛弱，無(wú)法耐受同步放化療。近年來(lái)分子靶向治療以其高效、低毒、高選擇性的特點(diǎn)在多種腫瘤治療中取得良好進(jìn)展。其中針對(duì)食管癌的靶向藥物就有如針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的西妥昔單抗，尼妥珠單抗和帕尼單抗及小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼、吉非替尼；針對(duì)VEGR的貝伐單抗，Bc1 2蛋白抑制劑AT-101和多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼，范德他尼等。尼妥珠單抗 (泰欣生)是以表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growthfactor receptor，EGFR）為靶點(diǎn)的國(guó)產(chǎn)藥物，是國(guó)內(nèi)第一個(gè)應(yīng)用于治療惡性腫瘤的人源化單克隆抗體。尼妥珠單抗能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，阻斷由EGFR介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)分化、抑制腫瘤血管生成、增強(qiáng)放療療效[6-7]。本研究分析我科應(yīng)用尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療17例局部進(jìn)展期食管癌患者的近期療效及不良反應(yīng)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2012-03—2013-03我科收治的17例患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的Ⅱ～Ⅲ期或只有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅳ期胸段食管癌患者；（2）有客觀可測(cè)量的腫瘤病灶的初治患者；（3）年齡18～70歲；（4）ECOG≤2；（5）預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；（6）無(wú)重要器官的嚴(yán)重疾??；（7）簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期或哺乳期婦女、處于生育期未采用有效避孕措施者；（2）精神系統(tǒng)疾病者；（3）有重要器官的嚴(yán)重疾病或嚴(yán)重感染者；（4）既往有惡性腫瘤治療史；（5）入組前1個(gè)月內(nèi)參加其他新藥臨床試驗(yàn)者?；颊咭话闩R床資料見(jiàn)表1。

表1 17例患者的一般臨床資料

1.2 放射治療 治療前患者取仰臥位，雙手交叉抱肘置前額，真空負(fù)壓成型墊固定體位，行CT模擬定位增強(qiáng)掃描，掃描層厚0.5cm，圖像經(jīng)數(shù)字化傳輸，三維重建進(jìn)入Pinnacle三維適形計(jì)劃系統(tǒng)，進(jìn)行圖像重建，由主治醫(yī)師以上的醫(yī)師勾畫(huà)靶區(qū)。靶區(qū)的定義：結(jié)合食管鋇餐造影、胃鏡檢查以及CT顯示的病變及外侵范圍為腫瘤靶區(qū)（GTV），縱隔及鎖骨上腫大淋巴結(jié)定義為GTVnd，GTV前后左右方向各外放0.5～0.8cm，上下方向外放3.0～5.0cm為臨床靶區(qū)（CTV），CTV再均勻外放0.5cm為計(jì)劃靶區(qū)（PTV），在遇到大血管、椎體、心包、胸壁等具有屏障作用的器官時(shí)，則外擴(kuò)范圍予適當(dāng)修改。同時(shí)勾畫(huà)鄰近組織和器官，如脊髓、氣管、心臟及雙肺。勾畫(huà)完畢后輸入處方劑量，通過(guò)對(duì)比觀察評(píng)價(jià)劑量一體積直方圖（DVH）與平面二維等劑量線圖。選擇最佳治療計(jì)劃，均采用6MV-X線等中心照射，Varian EX 23直線加速器實(shí)施治療。靶區(qū)處方劑量定義：GTV、GTVnx：2.2Gy/ fx，1次/d，5次/周，總劑量DT 60～66Gy左右，中位放療總劑量DT 61.6Gy左右。并要求PTV∶1.8～2.0Gy/fx，1次/ d，5次/周，95%PTV DT≥54Gy。危及器官劑量限定為：脊髓≤40Gy，且脊髓無(wú)超過(guò)45Gy的熱點(diǎn)，雙肺V20＜30%，V30＜20%，全肺平均劑量＜13Gy，心臟V40＜50%[8]。

1.3 尼妥珠單抗治療 放療第1天起即同時(shí)尼妥珠單抗（商品名：泰欣生，規(guī)格：50mg/支，百泰生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）治療，每周首日放療前4h給1次200mg的尼妥珠單抗溶于250m 10.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，滴注時(shí)間在1h以上，共計(jì)劃6～8次。使用尼妥珠單抗當(dāng)天使用地塞米松針5mg靜脈推注預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)，并嚴(yán)密監(jiān)視生命體征。

1.4 不良反應(yīng)觀察 根據(jù)患者治療中，治療后隨訪的癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查、輔助檢查，正常組織急性期放療反應(yīng)按美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為0～4級(jí)[9]。尼妥珠單抗毒性按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性表現(xiàn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]觀察評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ級(jí)。

1.5 近期療效評(píng)價(jià)及隨訪 所有患者在治療結(jié)束時(shí)，以及結(jié)束后1、3、6個(gè)月左右隨訪時(shí)分別復(fù)查食管鋇餐、胸部增強(qiáng)CT，并與其治療前的食管鋇餐及胸部增強(qiáng)CT進(jìn)行對(duì)比。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考萬(wàn)均等[11]提出的食管癌放療后近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（CR）：所有可見(jiàn)病灶均完全消失，鋇劑通過(guò)順暢，管腔無(wú)狹窄或稍顯狹窄，療效維持4周以上；部分緩解（PR）：病灶最大雙徑乘積總和縮小50%以上，并在至少4周后復(fù)測(cè)確認(rèn)，鋇劑通過(guò)尚順暢，邊緣欠光滑有小的充盈缺損或小完影；穩(wěn)定病情（SD）：病灶最大雙徑乘積總和增大＜25%或縮小不足25%,無(wú)新病灶出現(xiàn),并在至少4周后復(fù)測(cè)確認(rèn),鋇餐見(jiàn)病變有殘留或病變無(wú)明顯好轉(zhuǎn);病情進(jìn)展（PD）∶病灶最大雙徑乘積總和增大＞25%,或出現(xiàn)新病灶,鋇餐見(jiàn)完影或狹窄加重。以CR+PR計(jì)算有效率（RR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 17例患者都按計(jì)劃完成放療及同步尼妥珠單抗靶向治療，并且按計(jì)劃完成隨訪。隨訪時(shí)間4～16個(gè)月；見(jiàn)表2。

表2 17例局部晚期食管癌聯(lián)合尼妥珠單抗同步放療療效[例（%）]

2.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 常見(jiàn)的急性毒副反應(yīng)有咳嗽、發(fā)熱、吞咽疼痛、乏力、胃納下降、腹瀉等。與放療相關(guān)的不良反應(yīng)為放射性食管炎、放射性肺炎、氣管炎、骨髓抑制、放療野區(qū)皮膚反應(yīng)等，與尼妥珠單抗相關(guān)的有發(fā)熱、皮疹、腹瀉等；見(jiàn)表3。

表3 17例局部晚期食管癌患者的急性毒副反應(yīng)[例（%）]

3 討論

我國(guó)是食管癌高發(fā)的國(guó)家，由于大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)病期較晚，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，因此對(duì)于局部晚期，難以手術(shù)的患者，同步放化療為NCCN指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療[12]。然而，化療藥物由于其缺乏選擇性，全身毒副反應(yīng)重，且大多數(shù)患者因食管癌晚期，進(jìn)食少，體重下降，營(yíng)養(yǎng)狀況較差，免疫力低下，難以耐受同步放化療的不良反應(yīng)，因此亟需尋找高效、低毒的藥物來(lái)配合放療，提高療效。

表皮生長(zhǎng)因子（EGF）是一種促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂的細(xì)胞因子，與其受體（EGFR）結(jié)合后，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移等。EGFR在人類(lèi)的各種惡性腫瘤中都有過(guò)表達(dá)，比如頭頸部腫瘤、肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、宮頸癌、胰腺癌等，而其過(guò)表達(dá)后導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，侵襲性增加，血管生成密度增加，細(xì)胞修復(fù)增加，細(xì)胞凋亡減緩，使腫瘤對(duì)放療的敏感性下降，對(duì)放療產(chǎn)生抵抗，預(yù)后較差[13-14]。

各種研究表明，EGFR在食管癌中的表達(dá)率為40%～80%[15-16]。尼妥珠單抗是一種人源化的EGFR單克隆抗體，具有高選擇性，長(zhǎng)半衰期的特點(diǎn)。它能競(jìng)爭(zhēng)性地與配體與EGFR結(jié)合，使受體失去活性，由此而阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，阻止腫瘤細(xì)胞周期的進(jìn)展，阻止腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。它能阻止新生血管生成，并通過(guò)細(xì)胞周期阻滯，使腫瘤細(xì)胞停滯在G1期這一對(duì)放療較為敏感的細(xì)胞周期，有放療增敏的作用[17]。

研究證明，尼妥珠單抗在EGFR高表達(dá)的頭頸部腫瘤、肺癌、高級(jí)別的膠質(zhì)瘤等腫瘤中，都顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤活性，與放療、化療結(jié)合后能提高治療的有效率，促進(jìn)腫瘤的縮小，提高局部控制率[18-20]。然而，尼妥珠單抗在局部晚期食管癌的治療研究，在國(guó)內(nèi)外均鮮有報(bào)道。

本研究采用尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放療治療局部晚期食管癌，CR2例，PR7例，SD4例，緩解率RR為52.9%，疾病控制率DCR為76.5%，顯示出良好的治療反應(yīng)率，近期療效較好。在毒副反應(yīng)方面，患者耐受性良好，所有患者都完成放療，并且均接受6次以上的尼妥珠單抗治療。無(wú)一例患者出現(xiàn)4級(jí)放射不良反應(yīng)。放射性肺炎、放射性食管炎、放療野區(qū)皮膚反應(yīng)、腹瀉均分別出現(xiàn)1例3級(jí)不良反應(yīng)，血白細(xì)胞下降出現(xiàn)2例3級(jí)不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥、支持治療后均好轉(zhuǎn)，能繼續(xù)放療，并且不能確定與尼妥珠單抗完全相關(guān)。而在治療前擔(dān)心的皮疹，僅出現(xiàn)2例（11.8%）1級(jí)不良反應(yīng)，經(jīng)外用鹵米松軟膏治療后好轉(zhuǎn)。而在另一個(gè)EGFR單克隆抗體西妥昔單抗（C225）的研究中，皮疹是常見(jiàn)的不良反應(yīng)。其3到4級(jí)皮疹發(fā)生率可達(dá)30%左右[21]，這可能與尼妥珠單抗為高度人源化的單克隆抗體，抗原性較小，而C225為人鼠嵌合型單克隆抗體，抗原性較強(qiáng)有關(guān)。在本研究中，我們采用的劑量為每周200mg的尼妥珠單抗，而在已經(jīng)發(fā)表的一些基礎(chǔ)研究中，即使每周予400mg的尼妥珠單抗，患者耐受性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[22]。

鑒于以上的討論結(jié)果，我們認(rèn)為，尼妥珠單抗聯(lián)合三維適形放療治療局部晚期食管癌，近期療效好，不良反應(yīng)輕。由于國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究少，缺乏Ⅲ期大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，因此我們建議，有必要組織進(jìn)行多中心的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步探討該方案的遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)。

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2014-03-11）

（本文編輯：田云鵬）

315020 寧波市第二醫(yī)院腫瘤放療科

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