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    米格列醇的臨床不良反應(yīng)及合理用藥

    2014-04-04 20:06:08黃顯金黃欣欣
    實(shí)用藥物與臨床 2014年7期
    關(guān)鍵詞:米格腸壁糖苷酶

    裴 麗,羅 艷,黃顯金,黃欣欣,李 翔

    0 引言

    近年來(lái),全球范圍內(nèi)慢性非傳染性疾病普遍呈上升趨勢(shì)。尤其2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)作為21世紀(jì)最具挑戰(zhàn)性的健康問(wèn)題之一,是導(dǎo)致此類慢性疾病發(fā)病率和死亡率上升的主要因素之一[1-2]。

    米格列醇(Miglitol)作為治療T2DM的一種α-葡萄糖苷酶抑制劑,主要在小腸上端吸收。臨床上通過(guò)可逆性抑制小腸內(nèi)α-葡萄糖苷酶,延緩糖分的消化吸收,使餐后血糖水平輕微升高,從而發(fā)揮降血糖作用。糖耐量試驗(yàn)顯示,米格列醇在抑制餐后高血糖及并發(fā)的高胰島素血癥方面,較阿卡波糖和伏格列波糖療效良好[3]。另外,米格列醇亦可有效防止晚期傾倒綜合征繼發(fā)的反應(yīng)性低血糖[4-5]。然而,隨著米格列醇臨床應(yīng)用的日益廣泛,其低血糖和胃腸道不良反應(yīng)一直困擾著廣大患者,此外,也應(yīng)警惕腸壁囊樣積氣癥的發(fā)生。本文希望通過(guò)對(duì)米格列醇的不良反應(yīng)進(jìn)行簡(jiǎn)要的文獻(xiàn)綜述,以期指導(dǎo)臨床合理安全用藥,降低ADR發(fā)生率。

    1 腸壁囊樣積氣癥

    腸壁囊樣積氣癥(Pneumatosis cystoides intestinalis,PCI)是胃腸道的黏膜下或漿膜下出現(xiàn)氣性囊腫,較為罕見(jiàn)。在α-葡萄糖苷酶抑制劑中,Kojima等首例報(bào)道米格列醇可引發(fā)PCI不良反應(yīng)。具體情況為:1例58歲男性T2DM患者(除了糖尿病無(wú)其他病史或是特殊家族病例史),在接受米格列醇(150 mg/d)治療前,腹部放射攝影術(shù)顯示結(jié)腸壁無(wú)氣體集聚或是游離氣體;而在治療將近1年后,發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)輕微的腹痛及直腸出血癥狀,腹部CT結(jié)果顯示,回盲部及升結(jié)腸腸壁增厚,并伴有粘膜下層和漿膜下層氣體集聚,此外也同時(shí)做了結(jié)腸鏡檢測(cè)和組織病理學(xué)檢查,諸多體征排除了腸穿孔的可能。隨后停用米格列醇并采取保守治療(包括禁食和流體補(bǔ)充給藥法),12 d后患者恢復(fù)正常,才確定PCI是由米格列醇引起,另外檢查結(jié)果顯示的囊狀區(qū)較伏格列波糖和阿卡波糖報(bào)道的小,這可能與米格列醇在小腸吸收有關(guān)。此項(xiàng)研究表明,在使用α-葡萄糖苷酶抑制劑的糖尿病患者中,若出現(xiàn)胃腸道癥狀,應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度警覺(jué),必要時(shí)對(duì)胃腸道進(jìn)行全面檢查,以防腸壁囊樣積氣癥不良反應(yīng)的發(fā)生[6]。

    2 低血糖

    米格列醇特殊的作用機(jī)制預(yù)示著,低血糖不良反應(yīng)事件一般不會(huì)發(fā)生,然而由于米格列醇不會(huì)增加胰島素的輸出,尚有潛在致低血糖的可能[7]。

    Nemoto等[8]在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照雙盲對(duì)比研究中,探究米格列醇和胰島素聯(lián)合療法在T2DM中的療效,包括米格列醇組(107例)和安慰劑組(100例)。米格列醇組給予胰島素和米格列醇(50 mg/次,3次/d),安慰劑組給予胰島素和安慰劑(3次/d),安全性結(jié)果顯示,米格列醇組不良反應(yīng)總發(fā)生率為78.5%,不良事件中有癥候和征兆的占74.8%;其中高頻不良反應(yīng)包括腸胃氣脹(20.6%),腹脹(15.0%),腹瀉(14.0%),低血糖癥(39.3%),其中低血糖程度輕微,在未采取攝入葡萄糖、補(bǔ)脈或飲食治療的情況下,癥狀可自行改善。此外,研究發(fā)現(xiàn)米格列醇組的夜間低血糖發(fā)生率較安慰劑組低。Singh等[9]在一項(xiàng)評(píng)價(jià)印度單一T2DM患者中米格列醇有效性、安全性、耐受性的研究中,采取為期12周米格列醇50 mg/次,3次/d治療方案,發(fā)現(xiàn)129例患者中共有19.5%的患者報(bào)道了不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為胃腸脹氣,腹痛,惡心、嘔吐,腹瀉和消化不良。此外,僅有1例患者出現(xiàn)低血糖癥狀。

    另外,柯亭羽等[10]在觀察米格列醇聯(lián)合胰島素治療初發(fā)T2DM的臨床療效時(shí),也有報(bào)道30 例初發(fā) T2DM 患者均停用原用藥物,給予甘精胰島素,初始量10 U,每晚22∶00皮下注射;米格列醇,50 mg/次,3次/d,出現(xiàn)2例輕微低血糖不良反應(yīng)。

    3 胃腸道反應(yīng)

    胃腸道反應(yīng)如腸胃脹氣、腹瀉、胃痛等是α-葡萄糖苷酶抑制劑最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)。在一項(xiàng)交叉研究中,日本學(xué)者Aoki等[11]將22名健康男性隨機(jī)分為2組(各11例),對(duì)比分析米格列醇和阿卡波糖的胃腸道不良反應(yīng)。兩組分別給予米格列醇(75 mg/次,3次/d)和阿卡波糖(100 mg/次,3次/d)治療3 d,實(shí)行停藥及清除體內(nèi)藥物措施4 d,此后分別給予阿卡波糖(100 mg/次,3次/d)和米格列醇(75 mg/次,3次/d)維持3 d。由于米格列醇不抑制α-淀粉酶,因此,相比于多糖,會(huì)增加腸內(nèi)未吸收的二糖類,而眾所周知二糖類會(huì)誘發(fā)滲透性腹瀉或軟化大便,勢(shì)必會(huì)引起腹瀉或軟便不良反應(yīng)。結(jié)果也得到證實(shí),米格列醇可引起軟便、腹鳴、腹脹、排氣、腹痛等不良反應(yīng);在服用米格列醇的第2天,1例由于嚴(yán)重的腹瀉停止使用米格列醇。Hsieh等[12]報(bào)道,患者口服米格列醇后,在小腸吸收較為迅速和完全,因此,米格列醇可強(qiáng)烈抑制飯后的高血糖水平,然而也不可避免伴隨著消化道不良反應(yīng)如腹脹和腹瀉等。

    在一項(xiàng)單盲、隨機(jī)、平行、對(duì)照、前瞻性臨床試驗(yàn)中,Ismail等[13]報(bào)道,30例T2DM患者采用米格列醇(25 mg/次,3次/d)飯前口服治療維持1個(gè)月,隨后采用米格列醇(50 mg/次,3次/d)飯前口服維持3個(gè)月。研究顯示,常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道紊亂占16.66%,臨床表現(xiàn)為惡心(3.33%)、腸胃脹氣(6.66%)、腹瀉(3.33%)、腹痛(3.33%)。Emoto等[14]在為期3個(gè)月的臨床研究中,給予25例糖尿病合并冠狀動(dòng)脈疾病患者米格列醇(150 mg/d)治療,探究其對(duì)血管內(nèi)皮功能影響,期間報(bào)道了1例因腸內(nèi)不良反應(yīng)而退出治療。

    另外,多項(xiàng)研究表明,針對(duì)不同類型的糖尿病患者,米格列醇均能有效改善其血糖控制。因此,Luis等[15]做了一項(xiàng)探究米格列醇在血糖控制不佳的T2DM患者中療效的調(diào)查,以33例磺脲類藥物和胰島素控制血糖效果不佳(HbA1c>7.5%)的T2DM患者為研究對(duì)象,由于漸進(jìn)性劑量給藥,既能有效控制高血糖癥狀,又可減輕不良反應(yīng),所有患者給予米格列醇為期3個(gè)月的遞增劑量治療(第1周50 mg/次,2次/d;隨后1個(gè)月內(nèi)為50 mg/次,3次/d),治療期間發(fā)現(xiàn)15%的患者出現(xiàn)腸胃不適,在給予治療措施2~3個(gè)星期后,癥狀消失。

    此外,在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究中,對(duì)于飲食和磺脲類治療控制不佳的T2DM中國(guó)患者,采用米格列醇控制血糖水平,并評(píng)價(jià)其有效性和耐受性[16]。105例患者隨機(jī)分為米格列醇組(N=52;50~100 mg/次,3次/d)和安慰劑組(N=53)。在為期24周的治療期間,發(fā)現(xiàn)米格列醇組的不良事件,主要包括腹部不適,腹瀉和低血糖。此外,研究結(jié)果表明,米格列醇可顯著改善中國(guó)T2DM患者的代謝控制,除腹部不適外,米格列醇是耐受性好及安全的口服降糖藥。

    4 皮疹

    廖應(yīng)瓊[16]在一項(xiàng)為期12周格列美脲聯(lián)合米格列醇治療2型糖尿病的療效觀察中,報(bào)道觀察組(N=40)應(yīng)用格列美脲片聯(lián)合米格列醇片(50 mg/次,3次/d,三餐開(kāi)始時(shí)服用),并依據(jù)患者空腹血糖值對(duì)劑量進(jìn)行適時(shí)調(diào)整,治療期間不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)(15%)為主,少見(jiàn)皮疹(2.5%)、低血糖反應(yīng)(5%)等。

    5 結(jié)語(yǔ)

    作為國(guó)內(nèi)T2DM首選藥物和T1DM型胰島素治療的輔助藥物,米格列醇的臨床療效已得到普遍認(rèn)同[10]。其常見(jiàn)不良反應(yīng)主要為胃腸道不良反應(yīng),此外,皮疹和低血糖事件也有出現(xiàn)。鑒于米格列醇并不抑制α-淀粉酶,而只是延緩腸內(nèi)單糖的吸收,因此未吸收的寡糖不會(huì)殘留于腸道,使其腸道不良反應(yīng)較輕微,但胃腸道癥狀出現(xiàn)時(shí)要特別警惕腸壁囊樣積氣癥的發(fā)生,以便采取治療措施。另外,低血糖癥狀出現(xiàn)時(shí)應(yīng)及時(shí)含服糖塊,嚴(yán)重者須及時(shí)靜脈補(bǔ)充葡萄糖。

    參考文獻(xiàn):

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